CH517071A

CH517071A - Verfahren zur Herstellung neuer Säureadditionssalze von 4,4-Diphenyl-cyclohexylaminen

Info

Publication number: CH517071A
Application number: CH1381165A
Authority: CH
Inventors: Richard Dr Unger; Siegmund Dr Sommer; Ernst Dr Schorscher; Hans-Joachim Dr Enenkel
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1964-12-15
Filing date: 1965-10-07
Publication date: 1971-12-31
Also published as: SE345255B; FR5325M; US3376312A; GB1051280A; AT277984B; BR6575680D0; NL6515046A; DE1468377A1; IL24683A; BE673640A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Säureadditionssalze von 4,4-Diphenyl-cyclohexylaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer physiologisch verträglicher Säureadditionssalze von 4,4-Diphenyl-cyclohexylaminen der allgemeinen Formel
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 worin die punktierte Linie in 2,3-Stellung anzeigt, dass die Basen dort eine Doppelbindung enthalten oder gesättigt sein können, worin ferner die in 4-Stellung befindlichen Phenylreste durch eine Methylendioxygruppe oder ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Methoxy, Athoxy, Hydroxy oder Chlor substituiert sein können und worin   Rt    H, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen und R2 und   R3    H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Aralkyl,

   dessen aromatischer Teil analog den in 4-Stellung befindlichen Phenylgruppen substituiert sein kann, bedeuten und worin die Reste R2 und   R8    auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Methyl   oder 1Pthylgruppe    substituierten Pyrrolidin- oder Piperidinring bilden können. Diese Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere treten spasmolytische, cholinolytische und coronardurchflusssteigernde Wirkungen auf. Ausserdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksteigernde Effekte beobachtet.

  Beispielsweise zeigten    1-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan    und    1-(N-Methylisopropylamino)-4,4-diphenytcyclo-    hexan in Form ihrer Hydrochloride (am isolierten Rattendarm) etwa die 9 bis   10fach    spasmolytische Wirksamkeit des Eupaverins, während sie etwa die gleiche cholinolytische Wirkungsstärke und -dauer hatten wie Atropin-Sulfat (am isolierten Meerschweinchendarm). Diese Kombination einer starken und lang anhaltenden cholinolytischen Wirkung mit einer starken spasmolytischen Wirkungskomponente, die bei den meisten bekannten Cholinolytica nur schwach ausgeprägt oder nicht vorhanden ist, wird als besonderer Vorteil einiger der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen angesehen.

  Weiterhin werden die Stoffe im Gegensatz zu bekannten Cholinolytica mit quartärem Stickstoff und zu Eupaverin gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Base der Formel I mit einer Säure behandelt. Hierfür kommen anorganische Säuren oder aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren in Frage. Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt:

  Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Citronensäure,   Glu-    consäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoe  säure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure,   ithanmono-    und -disulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- oder -disulfonsäuren. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Maleate, Fumarate und Tartrate sowie die besonders gut löslichen Methan- und Äthansulfonate.



   Zur Herstellung der Salze löst man zweckmässig die Base in Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther oder einem andern geeigneten Lösungsmittel und neutralisiert bis zur kongosauren Reaktion mit einer Lösung der Säure. Zur Herstellung der Hydrochloride kann man auch überschüssigen Chlorwasserstoff in eine Lösung der Base einleiten.



   Die Basen der Formel I können beispielsweise durch Reduktion entsprechender Oxime (a),   Schiffscher    Basen   (bt,    b2), Enamine   (cit,      c2),    Nitrocyclohexane (d) oder Acylaminocyclohexane (e) oder durch Umsetzung entsprechender   Cyclohexylhalogenide    (f) mit primären oder sekundären Aminen   (gl,    g2) hergestellt werden.
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  R = R2 oder R3   (R2.    und   RQ    haben die angegebene Bedeutung)   = = R abzüglich einer C-Einheit    Hal = Cl, Br oder J.



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen   Arzneiinittelträgern    in der Human- oder Vete   rinärmedizin    eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

  Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.



   Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 2 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in   O    C angegeben.



   Beispiel 1
Man löst 1 g 4,4-Diphenyl-cyclohexylamin in 10 ml absolutem Äthanol und versetzt mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 2600.



   Analog erhält man folgende 4,4-Diphenyl-cyclohexan-hydrochloride: 1-Methylamino-, F. 266 bis   2680;      1-Sithylamino-,    F. 237 bis   2380;    1-Propylamino-, F.   2100;      1-Isopropylamino-,    F.   2300;    1-n-Butylamino-, F. 1100   (Hentihydrat);      1-Isobutylamino-,    F. 208 bis   2090;      1-sek.-Butylamino-,    F.   1700;      1-n-Hexylaniino-,    F.   1200;    1-n-Octylamino-, F. 128 bis   1300;    1-Cyclohexylamino-, F. 264 bis   2650;      l-Dimethylamino-,    F.   2480;

  ;     1-(N-Methyl-isopropylamino)-, F. 214 bis   2150;      1 -(N-Methyl-sek.-butylamino)-,    F. 188 bis   1900;    l-(N-Methyl-cyclohexylamino)-, F. 234 bis   2350;    l-(N-Isopropyl-benzylamino)-, F.   1550;    1-(2'-Phenylbutylamino)-, F.   1710;    1   [2'-(3",4"-Methylendioxyphenyl)-propylamino] -,   
F.   2140;    1-Pyrrolidino-, F.   2440;    l-Pyrrolidino-2-allyl-, F. 234 bis 2350;

   l-Isopropylamino-2-allyl-, F.   2380;      l-Amino-2-methyl-( a-Isomeres ),    F. 255 bis   2560;      1-Amino-2-methyl-( oF-Isomeres ),    F. 214 bis   2150;    1-Amino-2-propyl-, F. 264 bis   2650;    l-Amino-2-isopropyl-, F.   3000;    1-Amino-2-n-butyl-, F. 217 bis   2180;    1-Isopropylamino-2-methyl-, F. 198 bis   2000;      1-Dimethylarnino-2-n-butyl-,    F.   2300;    sowie die Hydrochloride von:

   4,4-Bis-(p-tolyl)-cyclohexylamin, F.   2400;      4,4-Bis-(p-isopropylphenyl)-cyclohexylamin,    F.   2400;      l-Dimethylamino-4,4-bis-(p-tolyl)-cyclohexan,    F.   2320;      1-Isopropylamino-4,4-bis-(p-tolyl)-cyclohexan,    F.   2610;    1   -(N-Methyl-isopropylamino)-4,4-bis-(p-tolyl)-cyclo-    hexan, F.   2450;      l-Isopropylamino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2),    F. 258 bis   2590;    1   -(N-Methyl-isopropylamino)-4,4-diphenyl-cyclohexen-     (2), F. 244 bis   2450;      l-Allylamino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2),    F.   2130;

  ;    1-[2'-(3",4"-Dichlorphenyl)-äthylamino] -4,4-diphenyl cyclohexen-(2), F.   2000;      1-Isopropylamino-4,4-bis-(p-chlorphenyl)cyclohexen     (2), F.   1950;   
Beispiel 2
Eine Lösung von 200 mg 1   -[2'-(p-Tolyl)-äthylamino]-4,4-diphenyl-cyclohexan    in 2 ml Methanol wird mit einer methanolischen Lösung von Methansulfonsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Man engt ein, fällt mit   Äther    und kristallisiert aus   Methanol/Äther    um. Das erhaltene Methansulfonat der Base schmilzt bei 2820.



   Analog wird das 1 -[2'-(3   "-Hydroxy-4"-methoxyphenyl)-äthylamino]    
4,4-diphenylcyclohexan-äthansulfonat (F. 2550) hergestellt.



   Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man aus jeweils einem äquivalent des angegebenen 4,4-Diphenylcyclohexylamins bzw. -cyclohexenylamins und der entsprechenden Säure nachstehend aufgeführte Salze: 1   -Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan    hydrobromid, F. 228 bis   2300;     -hydrogensulfat, F. 183 bis   1840;     -nitrat   F. 2080;     -p-toluolsulfonat, F. 228 bis   2300;     -äthansulfonat, F. 224 bis   2270;     -methansulfonat, F. 232 bis   2340;     -hydrogentartrat, F. 228 bis   2300;     -hydrogenmalonat, F.   1780;     -hydrogenmaleat, F. 228 bis   2300;     -hydrogenfumarat, F.   2540; 

  ;    1 -Amino-4,4-diphenylcyclohexan-hydrobromid,
F. 148 bis   1490;    -hydrogensulfat, F. 175 bis   1760;      1 -(N-Isopropyl-methylamino)-4,4-diphenylcyclohexan-    nitrat, F. 180 bis   1810;    1 -Dimethylamino-4,4-diphenylcyclohexan-hydrogen fumarat, F. 157 bis   1600;    1 -Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexen-(2) hydrobromid, F. 256 bis   2580;     -hydrogensulfat, F. 214 bis 2150.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Säureadditionssalze von 4,4-Diphenylcyclohexylamin der allgemeinen Formel EMI3.1 worin die punktierte Linie in 2,3-Stellung anzeigt, dass die Basen dort eine Doppelbindung enthalten oder gesättigt sein können, worin ferner die in 4-Stellung befindlichen Phenylreste durch eine Methylendioxygruppe oder ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 C Atomen, Methoxy, Äthoxy, Hydroxy oder Chlor substituiert sein können und worin R1 H, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen und R2 und R3 H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Aralkyl, dessen aliphatischer Teil 1 bis 4 C-Atome enthält und dessen aromatischer Teil analog den in 4-Stellung befindlichen Phenylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,

und worin die Reste R2 und R3 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Athylgruppe substituierten Pyrrolidinoder Piperidinring bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Base der Formel I eine physiologisch unbedenkliche anorganische Säure oder eine physiologisch unbedenkliche aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäure einwirken lässt.