Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenylchinazolin-2(1H)-thionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3 ,4-Dihydro-4-phenylchinazolin-2( 1H)-thionen der Formel I,
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worin - falls n für 1 steht - R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkylthio mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Trifluormethyl oder Di-(C1.,)-alkylamino bedeutet, bzw.
- falls n für 2 steht - die Substituenten R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R1 für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propargyl steht, R2 Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II
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darstellt, in der Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet und Y1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminobenzohydrole der Formel III,
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worin R, R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen, mit Isothiocyansäure umsetzt.
Das Verfahren wird vorzugsweise in einem sauren wässrigen Medium bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 50 bis 1500C, vorzugsweise 70 bis 1 100C, durchgeführt.
Man kann dabei auch von entsprechenden Salzen der Isothiocyansäure ausgehen und in saurem Medium arbeiten, indem man Verbindungen der Formel
M-N=C=S verwendet. Das Kation M stellt vorzugsweise ein Alkali, z.B. Natrium, oder ein Erdalkali, z.B. Calcium, dar. Das Ammoniumsalz wird jedoch besonders bevorzugt. Für die in situ-Herstellung der gewünschten Isothiocyansäure aus den genannten Salzen verwendet man vorzugsweise eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure oder insbesondere Salzsäure. Je nach den Gegebenheiten kann man noch ein weiteres organisches Lösungsmittel verwenden, um eine optimale Löslichkeit der Verbindungen der Formel III in einem wässrigen Reaktionsmedium zu erreichen. Dafür geeignete Lösungsmittel sind bekannt, und es seien beispielsweise Methanol, Äthanol oder Dioxan genannt.
Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich zwischen 10 Minuten und 5 Stunden, insbesondere zwischen 15 und 60 Minuten.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel III sind bekannt oder in bekannter Weise herstellbar. Nach einem bevorzugten Herstellungsverfahren wird ein entsprechendes 2-Aminobenzophenon mit Natriumborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel reduziert.
Das Verfahren ist in der Literatur beschrieben von G.N.
Walker, J. Org. Chem. 27, 1929 (1962).
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Im besonderen besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenan induzierte Ödeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R für eine Dialkylaminogruppe steht, lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze herstellen und isolieren. Solche Säureadditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate. Maleate, Formiate. Acetate, Sulfonate oder Malonate. Die Säureadditionssalze können aus den entsprechenden freien Basen in bekannter Weise gewonnen werden und umgekehrt.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 20 und 1000 mg, gegeben in mehreren (2-4) täglichen Dosen von etwa 5-500 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pXlarmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R für eine Dialkylaminogruppe steht, können in Form physiologisch verträglicher, nicht toxischer Säureadditionssalze verwendet werden, die in ihrer Wirksamkeit den freien Basen ähnlich sind.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw.
für Sirupe: Rohrzucker-. Invertzucker-, Glucoselösun gen u.a.
für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u.dgl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Bevorzugt werden dabei Verbindungen der Formel I verwendet, bei denen Rl eine Äthyl- oder Isopropylgruppe ist.
Beispiel I
34-Dihydrn- 1 -isopropyl-4-pheiiylchinazolin-2(1H)-thion a) 24soprnpyleniinobenzohydrnl
Zu einer Lösung von 24 g 2-Isopropylaminobenzophenon in 200 ml 95%igem Äthanol werden während 30 Minuten bei 600C insgesamt 8 g Natriumborhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei einer Temperatur von 600C gerührt, worauf man bis zum Aufhören der Gasentwicklung Eisessig zutropft. Anschliessend dampft man im Vakuum auf ungefähr 80 ml ein, versetzt das Konzentrat mit 300 ml Wasser und 20 ml 2 N Natriumhydroxid und extrahiert das erhaltene Gemisch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die Extrakte werden vereinigt. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das 2 -Isopropylaminobenzohydrol als rohes schwach-gelbes öl erhalten wird.
b) 3,4-Dihydro-l-isopropyl-4-phenylchinazolin-2flH)- -thion
Das rohe 2-Isopropylaminobenzohydrol wird mit 100 ml Wasser, 10 ml Dioxan und 7,7 ml konz. Salzsäure vereinigt und anschliessend mit 7 g Ammoniumisothiocyanat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei einer Temperatur von 1000C gerührt, wobei man das 3,4-Dihydro- 1 -isopropyl -4- phenylchinazolin- 2(1H)- -thion in Form weisser Kristalle vom Smp. 1850C erhält.
Beispiel 2
3-4-Diliydro- 1-7) zethyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion
Zu einer Lösung von 15,6 g 2-Methylaminobenzohydrol in 80 ml 1 N Salzsäure werden 6,1 g Ammoniumi.so- thiocyanat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschliessend mit 100 ml Wasser verdünnt und filtriert, wobei das 3,4-Dihydro-l -methyl-4-phenylchinazolin-2( lH)-thion in fester, kristalliner Form ausfällt. Die Verbindung schmilzt bei 188 1900C.
Beispiel 3
6-Chlor-3,4-dEhydro-l-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)- -thion
Zu einer Lösung von 36 g 5-Chlor-2-methylaminobenzohydrol in 20 ml Dioxan und 160 ml 1 N Salzsäure werden 12,4 g Ammoniumisothiocyanat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten bei 1000C gerührt, danach durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid alkalisch gestellt und filtriert, wobei man das 6-Chlor-3,4-dihydro -1 -methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion in Form von Kristallen vom Smp. 1680-1700C erhält.
Beispiel 4
3,4-Dihydro-l -isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin- -2(1H)-thion a) 4-Methyl-2-isopropylaminobenzohydrol
Zu einer Lösung von 7,5 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon in 50 ml 90%igem Äthanol werden bei Raumtemperatur während ungefähr 10 Minuten insgesamt 2,5 g Natriumborhydrid in mehreren Portionen gegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf 85-900C erhitzt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Zersetzung rückständigen Natriumborhydrids tropfenweise mit Eisessig versetzt und durch Zugabe von 2 N Salzsäure angesäuert. Zur Zersetzung des während der Reaktion entstandenen Borkomplexes wird das Gemisch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach mit 2 N Natriumhydroxid alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält man das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzohydrol als rohes hellgelbes öl.
b) 3,4-Dihydro-l-isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin- -2(1H)4hion
Zu einer Lösung von 7,5 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzohydrol in 5 ml Dioxan und 33 ml 1 N Salzsäure werden 2.5 g Ammoniumthiocyanat gegeben. Das erhal tene Gemisch wird 30 Minuten auf eine Temperatur von 80-900C erhitzt, wobei sich ein dickflüssiges braunes öl bildet. Das Reaktionsgemisch wird danach durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid schwach alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der hierbei erhaltene feste Rückstand wird aus Diäthyläther/Petroläther (1:1) umkristallisiert, wobei das 3,4-Dihydro-1-isopropyl-7-methyl-4- -phenylchinazolin-2( 1H)-thion in Form von Kristallen vom Smp. 125-1270C erhalten wird.
Beispiel 5
3,4-Dihydro-1 -isoprnpyl-7-niethoxy-4-phenyichinazolln- -2(1H)-thion a) 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzohydrol
Analog dem in Beispiel 4a) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung äquivalenter Mengen, gelangt man durch Umsetzung von 3 g 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzophenon mit Natriumborhydrid zum 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzohydrol, welches als rohes öl anfällt.
b) 3,4-Dhydro-l-isopropyl-7-methoxy-4-phenylchinazo- lin-2(1H)-thion
Analog dem in Beispiel 4b) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung äquivalenter Mengen, gelangt man durch Umsetzung von 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzohydrol mit Ammoniumthiocyanat während 30 Minuten bei 1000C und Umkristallisation aus Diäthyl äther zum 3,4-Dihydro-l-isopropyl-7-methoxy-4-phen chinazolin-2(1H)-thion in Form weisser Kristalle. Die Verbindung schmilzt bei 138-1400C.