Verfahren zur Herstellung. von 18-Methylensteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, einer Klasse von Steroidverbindungen von denen mehrere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und die auch besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener anderer pharmakologisch interessanter Steroidverbindungen, insbesondere der 18-oxygenierten Steroide, z.B. solcher der Pregnanreihe, wie Aldosteron, geeignet sind.
Die nach dem Verfahren des vorliegenden Patentes herstellbaren 1 8-Methylensteroide können einer beliebigen Steroidklasse angehören, z.B. der Androstan- oder Pregnanreihe, und können im Steroidkern wie in den Seitenketten weitere Doppelbindungen aufweisen. Sie können ausser der 18-Methylengruppe in den Ringen oder in den Seitenketten weitere Substituenten aufweisen, insbesondere freie oder geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen, Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome.
Unter dem Begriff 18-Methylensteroide sind auch Derivate mit erweiterten oder verengerten Cyclohexanrin- gen zu verstehen, wie z.B. A-nor-, B-nor- oder A-nor -B-homo-steroide, sowie 1 9-Nor- 1 8-methylen-steroide.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von 1 8-Methylensteroiden ist dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxide von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden auf höhere Temperatur erhitzt.
In erhaltenen Verbindungen können geschützte funktionelle Gruppen in an sich bekannter Weise in freie Gruppen übergeführt werden.
Funktionelle Gruppen können andererseits in an sich bekannter Weise funktionell abgewandelt werden.
Verfahrensgemäss verwendet man in erster Linie N Oxide von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden mit folgender Partialformel des Substituenten am 1 3-Kohlen- stoffatom
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worin R1, R2 zwei gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylreste, bedeuten, und erhitzt dieselben in Abwesenheit oder in Gegenwart eines bei der Zersetzungstemperatur inerten Lösungs- oder Suspensionsmittels auf höhere Temperatur, vorzugsweise zwischen 1500 und 2500. Als inerte Lösungs- oder Suspensionsmittel verwendet man z.B.
Tetralin, Decalin oder Collidin. Vorzugsweise wird der Ausgangsstoff der trockenen Pyrolyse ohne Lösungsoder Suspensionsmittel, insbesondere im Vakuum, z.B.
im Hochvakuum, unterworfen, wobei das Reaktionsprodukt sublimieren kann.
In den Ausgangsstoffen vorhandene empfindliche funktionelle Gruppen können, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise vor der Reaktion geschützt werden. Insbesondere können freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und Oxogruppen ketalisiert werden.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise aus 18-Aminomethylsteroiden durch Alkylierung und Überführung ins N-Oxyd, z.l3. mittels Wasserstoffperoxyds oder mit organischen Persäuren hergestellt werden.
Die oben genannten 1 8-Aminomethyl-steroide sind z.T. bekannt. Sie können z.B. aus den entsprechenden 1 8-Cyanosteroiden durch Reduktion mit einem komplexen Leichtmetallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden.
In den gekennzeichneten Ausgangsstoffen bzw. Verfahrensprodukten ist eine geschützte Oxogruppe vor allem eine ketalisierte Oxogruppe, insbesondere eine mit einem niederaliphatischen zweiwertigen Alkohol ketalisierte Oxogruppe.
Geschützte Hydroxygruppen sind z.B. veresterte od.
verätherte Hydroxygruppen.
Veresterte Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure; Propionsäure, der Buttersäuren. Valeriansäuren, wie n Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Triflnoressig säure, der Capronsäuren, wie p-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.
der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentanund -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.Butyl-fu ran - 2 - carbonsäure, 5-Brom-furan -2- carbonsäure, 5 -Brom-furan-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso -Propyl-alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie x-Tetrahydropyranol oder -furanol.
In erhaltenen Verfahrensprodukten können veresterte Hydroxygruppen durch alkalische Verseifung oder aber reduktiv, z.B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, in Freiheit gesetzt werden, während verätherte Hydroxygruppen und ketalisierte Oxogruppen vorzugsweise durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden freien funktionellen Gruppen aufgespalten werden können. Andererseits können freie Hydroxygruppen z.B. durch Behandlung mit reaktiven funktionellen Derivaten von Carbonsäuren, insbesondere der oben besonders erwähnten, verestert werden. Die Veresterung kann nach bekannten Methoden, z.B. in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. Zur Verätherung von Hydroxylgruppen verwendet man z.B. Alkylhalogenide oder -sulfate.
Tetrahydropyranyläther können aus Dihydropyran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
Die 18-Methylensteroide können unter anderem als Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-oxygenierten Steroiden, insbesondere solchen der Pregnanreihe, z.B.
von Aldosteron oder 18-Hydroxycorticosteron, und ihren Derivaten verwendet werden. Zur Überführung der 18 Methylensteroide in die 1 8-oxygenierten Steroide wird die 18,1 8a-Doppelbindung in an sich bekannter Weise gespalten, z.B. durch Ozonisation oder durch Chromsäureoxydation in Eisessig oder durch Dihydroxylierung mittels Osmiumtetroxyd und Aufspaltung der erhaltenen Glykole mittels Bleitetraacylat oder Perjodsäure. Auf diese Weise gelangt man, je nach den verwendeten Oxydationsmittel, zu Steroid- 18-säuren oder zu 18-Oxo-steroidverbindungen, die sich durch bekannte Reaktionen in die gewünschten pharmakologisch aktiven Verbindungen, z.B. im Falle von Verbindungen der Pregnanreihe, in die oben genannten, verwandeln lassen.
Unter den Verfahrensprodukten sind insbesondere 1 8-Methylensteroiden der Pregnanreihe und in erster Linie solche der Formel
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worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und in welchen in 1,2- und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können, sowie ihre 3- oder 20-Monoketale und/oder 3,20-Diketale von niederaliphatischen Alkoholen.
Die veresterte Hydroxygruppe R leitet sich insbesondere von den oben erwähnten Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen ab und vor allem von niederaliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure oder Capronsäure.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben ist das 1 8-Methylenproge- steron der Formel
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das beispielsweise am Kaninchen bei subkutaner bzw.
peroraler Gabe in Dosen von 0,01 bis 0,03 mg/kg subkutan und ca. 1 mg/kg peroral eine ausgesprochene gestagene Wirkung aufweist.
Die pharmakologisch wirksamen Verfahrensprodukte der vorliegende Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in der Human- oder Ve terinärmedizin verwendet werden.
Sie enthalten die aktiven Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Chol esterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.
als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
5,5 g A5-3-Hydroxy- 1 8-dimethylaminomethyl-20,20- -äthylendioxy-pregnen werden in 110ml Methanol gelöst, mit 5,5 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Äther verdünnt, der abgeschiedene kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Äther nachgewaschen. (2,64 g). Das Produkt ist das N Oxid vom A5 - 3, - Hydroxy - 18- dimethylaminomethyl -20,20-äthylendioxy-pregnen vom F. 2050 (unter Zersetzung). Aus dem obigen Filtrat werden nach Einengen im Vakuum weitere 1,76 g derselben Verbindung erhalten.
2,0g des so erhaltenen Aminoxids werden in einer Sublimationsapparatur bei ca. 0,1 mm Hg während 20 Minuten auf 2050C erwärmt. Das Sublimat (1,42 g) und der Rückstand werden vereinigt, in Chloroform gelöst, nacheinander mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 1,721 g kristallines Ä5-3p-Hydro- xy- 1 8-methylen -20,20- äthylendioxy - pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 213 bis 2160 schmilzt. [fiD20 = +40 (c = 0,471).
Die als Ausgangsstoff verwendete Dimethylamino Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt: Eine auf 0 abgekühlte Suspension von 2,0g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 4,00 g A5-3A-Acetoxy-18-cyano-20,20-äthylendioxy- -pregnen (hergestellt durch Ketalisierung von 18-Cyano -pregnenolonacetat) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird anschliessend auf ca. - 50 abgekühlt, vorsichtig mit 10 ml gesättigter Natriumsulfat-Lösung versetzt und nach Zugabe von 50g Natriumsulfat von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Den Rückstand wäscht man mit Tetrahydrofuran nach und dampft die vereinigten Filtrate im Wasserstrahlvakuum ein.
Man erhält 3,64 g A5-3A-Hydroxy- 18 -aminomethyl-20,20-äthylendioxy-pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 173 - 1760 schmilzt. 1,50g dieser Verbindung werden mit 50 ml Äthylformiat im Bombenrohr 6 Stunden erwärmt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum fallen 1,6 rohe kristalline N-Formyl Verbindungen (nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol F. 199 - 2010) aus. Durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion unter den oben angegebenen Bedingungen erhält man aus 900 mg dieses Amids 890 mg der entsprechenden 1 8-Methylaminomethyl-Verbindung, die aus Methylenchlorid-Methanol-Essigester und Spuren Pyridin in farblosen Nadeln kristallisiert und ohne Reinigung unter den obigen Bedingungen nochmals formyliert und reduziert wird.
Man erhält so nach Umkristallisieren des anfallenden Rohproduktes das reine A5-3p-Hydroxy- 18-dimethylaminomethyl-20,20-äthylendi- oxy-pregnen vom F. 186 - 1880. [r20 = 90 (c = 0,722).
Beispiel 2
348 mg A5-3p-Hydroxy-18-methylen-20,20-äthylendi- oxy-pregnen werden in 2,0ml Pyiridin gelöst und nach Zugabe von 2,0 ml Acetanhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 372 mg eines kristallinen Rohproduktes, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 271 mg reines A5 -3p - Acetoxy- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy-pregnen v.
Doppelschmelzpunkt 140- 1420 - 151 - 1520 liefert.
95 mg A5-3,3-Acetoxy-18-methylen-20,20-äthylendi- oxy-pregnen werden in 2 ml 66%iger Essigsäure gelöst, 15 Minuten auf 1000 erwärmt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organischen Auszüge mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das anfallende amorphe Produkt löst man in Äther, filtriert durch die 10fach Gewichtsmenge Aluminiumoxid (Aktivität II-neutral).
Durch Einengen des Filtrates und Kristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Methanol-Wasser werden 65 mg reines A5-3A-Acetoxy-18-methylen-20-oxo-pregnen vom F. 111 - 1130 erhalten. Gy1,20 = +540 (0,411).
Beispiel 3
Führt man das 04-3-Oxo-18-dimethylaminomethyl- -20,20-äthylendioxy-pregnen in das N-Oxid über und erhitzt dieses nach den Angaben des Beispiels 1, so erhält man das At-3-Oxo-18-methylen-20,20-äthylendioxy- -pregnen.
690 mg A4 -3- Oxo- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy- -pregnen werden in 14 mol 66gciger Essigsäure bis zur vollständigen Lösung (15 Minuten) auf ca. 900 erwärmt.
Die Lösung wird abgekühlt, mit Eis versetzt, die ausgefallene kristalline Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid-Äther-(1 : 4)-Gemisch aufgelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 520 mg reines 18-Methylen -progesteron vom F. 194 - 1960. GOC]D9O +2330 (c = 0,500); UV.-Spektrum: A,,,.,,: 241 mp (s = 16 850).
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxyde von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden auf höhere Temperatur erhitzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-ste
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Method of manufacture. of 18-methylene steroids
The present invention relates to a process for the preparation of 18-methylene steroids, a class of steroid compounds, several of which have valuable pharmacological properties and which are also particularly useful as intermediates for the preparation of various other pharmacologically interesting steroid compounds, especially the 18-oxygenated steroids, e.g. those of the pregnancy series, such as aldosterone, are suitable.
The 18-methylene steroids which can be prepared by the process of the present patent can belong to any class of steroid, e.g. the androstane or pregnane series, and can have further double bonds in the steroid nucleus as in the side chains. In addition to the 18-methylene group, they can have further substituents in the rings or in the side chains, in particular free or protected hydroxyl or oxo groups, hydrocarbon radicals or halogen atoms.
The term 18-methylene steroids also includes derivatives with expanded or narrowed cyclohexane rings, such as e.g. A-nor-, B-nor- or A-nor -B-homo-steroids, as well as 1 9-nor- 1 8-methylene-steroids.
The process of the present invention for the preparation of 18-methylene steroids is characterized in that N-oxides of tertiary 18-aminomethyl steroids are heated to a higher temperature.
In the compounds obtained, protected functional groups can be converted into free groups in a manner known per se.
On the other hand, functional groups can be functionally modified in a manner known per se.
According to the process, N oxides of tertiary 18-aminomethyl steroids with the following partial formula of the substituent on the 13-carbon atom are primarily used
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where R1, R2 are two identical or different hydrocarbon radicals, preferably lower alkyl radicals, and they are heated to a higher temperature, preferably between 1500 and 2500, in the absence or in the presence of a solvent or suspending agent which is inert at the decomposition temperature. The inert solvent or suspending agent is used e.g.
Tetralin, decalin or collidine. The starting material of the dry pyrolysis is preferably used without solvents or suspending agents, in particular in a vacuum, e.g.
in a high vacuum, the reaction product can sublime.
Sensitive functional groups present in the starting materials can, if desired, be protected from the reaction in a manner known per se. In particular, free hydroxyl groups can be esterified or etherified and oxo groups can be ketalized.
The starting materials can be prepared in a manner known per se from 18-aminomethyl steroids by alkylation and conversion into the N-oxide, z.l3. by means of hydrogen peroxide or with organic peracids.
The above-mentioned 18-aminomethyl steroids are partly known. You can e.g. from the corresponding 18 cyanosteroids by reduction with a complex light metal hydride such as lithium aluminum hydride.
In the marked starting materials or process products, a protected oxo group is above all a ketalized oxo group, in particular an oxo group ketalized with a lower aliphatic dihydric alcohol.
Protected hydroxyl groups are e.g. esterified od.
etherified hydroxyl groups.
Esterified hydroxyl groups are above all those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1-18 carbon atoms, e.g. of formic acid, acetic acid; Propionic acid, the butyric acids. Valeric acids, such as n valeric acid, or trimethyl acetic acid, triflnoracetic acid, caproic acids such as p-trimethyl propionic acid or diethyl acetic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. of undecylenic acid, of lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g.
oleic acid, or a cyclopropane, -butane, -pentane and -hexane carboxylic acid, e.g. Cyclopropylmethanecarboxylic acid, cyclobutylmethanecarboxylic acid, cyclopentylethanecarboxylic acid, cyclohexylethanecarboxylic acid, benzoic acid, phenoxyalkanoic acids such as phenoxyacetic acid, dicarboxylic acids such as succinic acid, phthalic acid, quinolic acid, 5-bromo-2-carboxylic acid, 5-tert-furan-2-carboxylic acid, 5-carboxylic acid -furan -2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids, such as Phosphoric or sulfuric acids.
An etherified hydroxy group is particularly one which is derived from alcohols having 1-8 carbon atoms, e.g. of lower aliphatic alkanols, such as ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol, iso-propyl alcohol, the butyl or amyl alcohols or of araliphatic alcohols, in particular of monocyclic aryl-lower aliphatic alcohols, such as benzyl alcohol, or of heterocyclic alcohols such as x-tetrahydropyranol.
In the process products obtained, esterified hydroxyl groups can be removed by alkaline saponification or else reductively, e.g. with a complex light metal hydride, while etherified hydroxyl groups and ketalized oxo groups can be split into the corresponding free functional groups, preferably by acid hydrolysis, in a manner known per se. On the other hand, free hydroxyl groups can e.g. esterified by treatment with reactive functional derivatives of carboxylic acids, especially those particularly mentioned above. The esterification can be carried out by known methods, e.g. in the presence of a tertiary base, such as pyridine, at room temperature or at elevated temperature. For the etherification of hydroxyl groups one uses e.g. Alkyl halides or sulfates.
Tetrahydropyranyl ethers can be prepared from dihydropyran in the presence of phosphorus oxychloride.
The 18-methylene steroids can be used, inter alia, as intermediates for the production of 18-oxygenated steroids, in particular those of the pregnane series, e.g.
of aldosterone or 18-hydroxycorticosterone, and their derivatives. To convert the 18 methylene steroids into the 18-oxygenated steroids, the 18.1 8a double bond is cleaved in a manner known per se, e.g. by ozonization or by chromic acid oxidation in glacial acetic acid or by dihydroxylation using osmium tetroxide and splitting of the glycols obtained using lead tetraacylate or periodic acid. In this way, depending on the oxidizing agent used, steroid-18-acids or 18-oxo-steroid compounds are obtained, which are converted into the desired pharmacologically active compounds, e.g. in the case of connections of the Pregnan series, can be transformed into those mentioned above.
The products of the process include, in particular, 18-methylene steroids of the pregnane series and primarily those of the formula
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where R denotes hydrogen or an esterified hydroxyl group and in which further double bonds can be present in the 1,2- and / or 6,7-position, as well as their 3- or 20-monoketals and / or 3,20-diketals of lower aliphatic alcohols.
The esterified hydroxy group R is derived in particular from the above-mentioned carboxylic acids with 1-18 carbon atoms and above all from lower aliphatic carboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid, trimethyl acetic acid, valeric acid or caproic acid.
The new compounds of the above formula (I) have valuable pharmacological properties. In addition to a gestagenic effect, they also have an ovulation-inhibiting effect, as shown in animal experiments e.g. pointing to the rat. The new compounds can therefore be used as gestagens and contraceptives. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy is the 18-methylene progesterone of the formula
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for example in rabbits in subcutaneous resp.
oral administration in doses of 0.01 to 0.03 mg / kg subcutaneously and about 1 mg / kg orally has a pronounced gestagenic effect.
The pharmacologically active process products of the present invention can be used for the production of pharmaceutical preparations in human or veterinary medicine.
They contain the active substances together with a pharmaceutical carrier material. The carrier used is organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administration are suitable. Substances that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g.
as tablets, dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams. If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.
The compounds of the present patent can also be used as feed additives.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
5.5 g of A5-3-hydroxy-18-dimethylaminomethyl-20.20-ethylenedioxy-pregnen are dissolved in 110 ml of methanol, treated with 5.5 ml of 30% hydrogen peroxide solution and stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 400 ml of ether, the deposited crystalline precipitate is filtered off and washed with ether. (2.64 g). The product is the N oxide of A5 - 3, - hydroxy - 18- dimethylaminomethyl -20,20-ethylenedioxy-pregnen from F. 2050 (with decomposition). A further 1.76 g of the same compound are obtained from the above filtrate after concentration in vacuo.
2.0 g of the amine oxide thus obtained are heated in a sublimation apparatus at approx. 0.1 mm Hg to 2050 ° C. for 20 minutes. The sublimate (1.42 g) and the residue are combined, dissolved in chloroform, washed successively with ice-cold dilute hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate solution and again with water, dried and evaporated in a water-jet vacuum. 1.721 g of crystalline Ä5-3p-hydroxy-18-methylene -20,20- äthylendioxy - pregnen are obtained, which melts at 213-2160 after being redissolved from methylene chloride-methanol-ether. [fiD20 = +40 (c = 0.471).
The dimethylamino compound used as starting material is e.g. prepared as follows: A suspension, cooled to 0, of 2.0 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of tetrahydrofuran is pregnen with a solution of 4.00 g of A5-3A-acetoxy-18-cyano-20,20-ethylenedioxy (produced by ketalization of 18-cyano-pregnenolone acetate) in 200 ml of tetrahydrofuran and refluxed for 4 hours. The mixture is then cooled to about -50, carefully mixed with 10 ml of saturated sodium sulfate solution and, after addition of 50 g of sodium sulfate, the insoluble components are filtered off. The residue is washed with tetrahydrofuran and the combined filtrates are evaporated in a water-jet vacuum.
3.64 g of A5-3A-hydroxy-18-aminomethyl-20,20-ethylenedioxy-pregnen are obtained, which melts at 173-1760 after being dissolved in methylene chloride-methanol-ether. 1.50 g of this compound are heated with 50 ml of ethyl formate in a sealed tube for 6 hours. By evaporating the solvent in vacuo, 1.6 crude crystalline N-formyl compounds are precipitated (after dissolving from methylene chloride-methanol F. 199-2010). Lithium aluminum hydride reduction under the conditions given above gives 890 mg of the corresponding 18-methylaminomethyl compound from 900 mg of this amide, which crystallizes from methylene chloride-methanol-ethyl acetate and traces of pyridine in colorless needles and re-formylates under the above conditions without purification and is reduced.
After recrystallization of the resulting crude product, pure A5-3p-hydroxy-18-dimethylaminomethyl-20,20-ethylenedioxy-pregnen with a melting point of 186-1880 is obtained. [R20 = 90 (c = 0.722).
Example 2
348 mg of A5-3p-hydroxy-18-methylene-20,20-ethylenedioxy-pregnen are dissolved in 2.0 ml of pyiridine and, after addition of 2.0 ml of acetic anhydride, left to stand for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured onto ice, extracted with ether and worked up as usual. 372 mg of a crystalline crude product are obtained which, after recrystallization from methylene chloride-ether-petroleum ether, 271 mg of pure A5 -3p-acetoxy-1 8-methylene-20,20-ethylenedioxy-pregnen v.
Provides double melting point 140-1420-151-1520.
95 mg of A5-3,3-acetoxy-18-methylene-20,20-ethylenedioxy-pregnen are dissolved in 2 ml of 66% acetic acid, heated to 1000 for 15 minutes and left to stand at room temperature for 2 hours. Then it is diluted with water, extracted three times with ether, the organic extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution and neutral with water, dried and evaporated in a water-jet vacuum. The amorphous product obtained is dissolved in ether, filtered through 10 times the amount by weight of aluminum oxide (activity II-neutral).
By concentrating the filtrate and crystallizing the residue obtained from methanol-water, 65 mg of pure A5-3A-acetoxy-18-methylene-20-oxo-pregnen of F. 111-1130 are obtained. Gy1.20 = +540 (0.411).
Example 3
If the 04-3-oxo-18-dimethylaminomethyl--20,20-ethylenedioxy-pregnen is converted into the N-oxide and this is heated according to the instructions in Example 1, the at-3-oxo-18-methylene is obtained -20,20-ethylenedioxy- -pregnen.
690 mg A4 -3-oxo-18-methylene-20,20-ethylenedioxy-pregnene are heated to about 900 in 14 mol of 66 g acetic acid until completely dissolved (15 minutes).
The solution is cooled, ice is added, the precipitated crystalline compound is filtered off, washed with water, dissolved in a methylene chloride-ether (1: 4) mixture, washed neutral with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried and evaporated in a water-jet vacuum. The crude product obtained, after redissolving once from methylene chloride-ether-petroleum ether, yields 520 mg of pure 18-methylene-progesterone from F. 194-1960. GOC] D90 +2330 (c = 0.500); UV spectrum: A ,,,. ,,: 241 mp (s = 16,850).
PATENT CLAIM I
Process for the production of 18-methylene steroids, characterized in that N-oxides of tertiary 18-aminomethyl steroids are heated to a higher temperature.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that in obtained 18-methylene-ste
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