Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen Das schweizerische Patent Nr. 479 559 betrifft unter anderem Phenylacetyiguanidine der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R1 Chlor oder Methyl bedeuten, oder Säure-Additionssalze davon.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus. Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie, verwendet werden.
Die antihypertensive Wirkung äussert sich pharmakologisch in einer Verminderung der Nickhautkontraktion der Katze bei prä- und postganglionärer Reizung des Halssympatikus der Katze. Als Mass für diese Wirkung wird diejenige Dosis an Wirksubstanz (ED50) ermittelt, bei welcher eine 50 % ige Reduktion der Nickhautkontraktion auftritt [Caviezel R. et al., Archiv Internat. de Pharmacodynamie et de Therapie 141, 331 (1963)]. In der nachfolgenden Tabelle werden die für die erfindungsgemäss hergestellten 2, 6-disubstituierten Phenylacetylguanidine ermittelten Werte mit denjenigen des als bestwirksam bekannten Antihypertensivums Guanethidin verglichen, wobei die Überlegenheit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zum Ausdruck kommt.
Verminderung des HalssympathicusReiz-Effektes
ED50 EDso mg/kg i. v.
(Katze) 2, 6-Dichlorphenyl-acetylguanidin 0,3 2,6-Dimethylphenyl-acetylguanidin 1,0 Guanethidin 2,0
Um einen günstigen therapeutischen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allge- meinen Formel I in einer täglichen Menge von 1-10 mg zu verabreichen. Eine günstige Einzeldosis soll 1-2 mg an Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.
Zu diesen Verbindungen gelangt man, indem man entweder a) eine Säure der Formel:
EMI2.1
worin R1 die genannte Bedeutung besitzt, bzw. ein reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat mit Guanidin umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel:
EMI2.2
worin R1 die genannte Bedeutung besitzt, und R2 eine reaktive, mit einem Wasserstoff von Ammoniak abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt, aus erhaltenen Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I die Basen gegebenenfalls freisetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säure-Additionssalze überführt.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel:
EMI2.3
worin R1 die genannte Bedeutung hat, mit einer wässerigen Säure behandelt.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demnach das obengenannte Verfahren, welches vorzugsweise wie folgt durchgeführt wird:
Die Verbindung der Formel IV wird in einer wässerigen Säure, insbesondere Mineralsäure, wie Salzsäure, suspendiert und das Reaktionsgemisch während 1/3 bis zu mehreren Stunden erwärmt oder auf Rückfluss erhitzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel I erhält man z. B., indem man 2,6-Dichloroder 2, 6-Dimethylphenylacetonitril der Formen:
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worin R1 die genannte Bedeutung hat, zur Verbindung der Formel:
EMI2.5
worin R1 die genannte Bedeutung hat, formyliert, und die erhaltene Formylverbindung mit Guanidin umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Mafon- säure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. und als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., als geeignet erwiesen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturangaben nicht korrigiert.
Beispiel 1
Eine Suspension von 1,0 g a-(Guanidinomethylen) 2,6-Mchlorphenylacetonitril' in 50 ml 0,5 N Salzsäure wird während 1112 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt, und das abgeschiedene kristalline Produkt abgetrennt. Nach einmaligem Kristallisieren aus MethanoljEssigester und zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropyl- äther erhält man 2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin-Hy- drochlorid in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 214-215 C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 61,5 g 2,6-Dichlorphenyl-acetc nitril und 0,5 Mol Natriumalkoholat in 700 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren und Eiskühlung tropfweise mit 50 g Ameisensäureäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 4 Std.
bei Zimmertemperatur gerührt und dann während 12 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das nach Eindampfen im Vakuum erhaltene Öl wird in 200 ml Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ather extrahiert. Die Atherextrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Ö1 erhält, welches sich verfestigt. Durch Kristallisation aus. Essigester/ Petroläther erhält man a-Formyl-2,6-dichlorphenyl-ace- tonitril in Form von schwach gelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 120-1220 C.
10,7 g dieses Produktes und 5,25 g Guanidin Hydrochlorid werden zu einer Lösung von 0,06 Mol Natriumalkoholat in 100 ml gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 8 Stunden auf Rückfluss erhitzt, eingedampft und der erhaltene Rückstand in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 300 ml Äther gelöst. Die ätherphase wird getrocknet und eingedampft und der erhaltene schwach gelbliche Rückstand aus Benzol kristallisiert. Man erhält a-(Guanidinome thylen)-2,6-dichlorphenyl-acetonitriAi in Form eines beigen Pulvers vom Schmelzpunkt 190-1930 C.
Beispiel 2
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man
2, 6-Dimethylphenyl-acetylguanidin-Hydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 229 bis 2310 C (Zersetzung).
Process for the production of acylguanidines Swiss patent no. 479 559 relates, among other things, to phenylacetyiguanidines of the general formula:
EMI1.1
wherein R1 is chlorine or methyl, or acid addition salts thereof.
These compounds are distinguished by extremely favorable pharmacodynamic properties, but in particular by an antihypertensive effect. They can therefore be used for the treatment of hypertension in general and in particular for the treatment of essential and renal hypertension.
The antihypertensive effect manifests itself pharmacologically in a reduction in the cat's nictitating membrane contraction in the case of pre- and postganglionic irritation of the cat's throat sympathetic system. The dose of active substance (ED50) at which a 50% reduction in nictitating membrane contraction occurs [Caviezel R. et al., Archiv Internat. de Pharmacodynamie et deherapie 141, 331 (1963)]. In the table below, the values determined for the 2,6-disubstituted phenylacetylguanidines prepared according to the invention are compared with those of the antihypertensive agent guanethidine, which is known to be the most effective, the superiority of the compounds prepared according to the invention being expressed.
Reduction of the throat sympathetic stimulus effect
ED50 EDso mg / kg i.p. v.
(Cat) 2,6-dichlorophenyl-acetylguanidine 0.3 2,6-dimethylphenyl-acetylguanidine 1.0 guanethidine 2.0
In order to achieve beneficial therapeutic success, it is advisable to administer the compounds of the general formula I in a daily amount of 1-10 mg. A favorable single dose should contain 1-2 mg of compounds of general formula I.
The compounds of general formula I prepared according to the invention and their salts can be used as medicaments alone or in appropriate medicament forms for oral administration, for example in the form of tablets, coated tablets or for parenteral administration, for example in the form of injection solutions.
These compounds can be obtained by either a) an acid of the formula:
EMI2.1
wherein R1 has the meaning mentioned, or a reactive, functional acid derivative reacts with guanidine, or b) a compound of the formula:
EMI2.2
where R1 has the meaning mentioned, and R2 denotes a reactive group which can be split off from ammonia with a hydrogen, reacts with ammonia, optionally liberates the bases from obtained salts of compounds of general formula I and the compounds of general formula I obtained in this way optionally subsequently in their acid addition salts converted.
It has now been found that the compounds of the general formula I are also obtained when a compound of the formula:
EMI2.3
wherein R1 has the meaning mentioned, treated with an aqueous acid.
The present invention therefore relates to the above-mentioned method, which is preferably carried out as follows:
The compound of the formula IV is suspended in an aqueous acid, in particular mineral acid such as hydrochloric acid, and the reaction mixture is heated or refluxed for 1/3 to several hours.
The compounds of general formula I obtained according to the invention are then isolated in a manner known per se, for example by extraction, precipitation, salt formation, etc., and then purified in a manner known per se, for example by recrystallization.
The compounds of formula I used as starting materials are obtained, for. B. by adding 2,6-dichloro or 2,6-dimethylphenylacetonitrile of the forms:
EMI2.4
wherein R1 has the meaning mentioned, to the compound of the formula:
EMI2.5
where R1 has the meaning mentioned, formylated, and the formyl compound obtained is reacted with guanidine.
The compounds of the general formula I prepared according to the invention are solid, optionally crystalline basic compounds which are solid at room temperature and can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable organic or inorganic acids. For this purpose, toluenesulfonic acid, acetic acid, mafonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, etc., have proven suitable as organic acids and hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., as inorganic acids.
In the following examples, which explain the implementation of the process but are not intended to restrict the invention in any way, the temperature data are not corrected.
example 1
A suspension of 1.0 g of a- (guanidinomethylene) 2,6-Mchlorphenylacetonitril 'in 50 ml of 0.5 N hydrochloric acid is heated to reflux for 1112 hours. The reaction mixture is then cooled and the precipitated crystalline product is separated off. After crystallizing once from methanol / ethyl acetate and recrystallizing twice from methanol / diisopropyl ether, 2,6-dichlorophenyl-acetylguanidine hydrochloride is obtained in the form of white platelets with a melting point of 214-215 C.
The raw material used in this example is obtained as follows:
50 g of ethyl formate are added dropwise to a solution of 61.5 g of 2,6-dichlorophenyl acetyl nitrile and 0.5 mol of sodium alcoholate in 700 ml of absolute ethanol, while stirring and cooling with ice. The reaction mixture is then for 4 hours.
stirred at room temperature and then heated to reflux for 12 hours. The oil obtained after evaporation in vacuo is taken up in 200 ml of water and extracted with ether. The aqueous phase is acidified to pH 2 with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extracts are dried and evaporated to give a yellow oil which solidifies. Through crystallization. Ethyl acetate / petroleum ether gives a-formyl-2,6-dichlorophenyl-acetonitrile in the form of pale yellowish needles with a melting point of 120-1220 C.
10.7 g of this product and 5.25 g of guanidine hydrochloride are added to a solution of 0.06 mol of sodium alcoholate in 100 ml. The reaction mixture is then heated to reflux for 8 hours, evaporated and the residue obtained is dissolved in a mixture of 100 ml of water and 300 ml of ether. The ether phase is dried and evaporated and the pale yellowish residue obtained is crystallized from benzene. A- (Guanidinome thylen) -2,6-dichlorophenyl-acetonitriAi is obtained in the form of a beige powder with a melting point of 190-1930 C.
Example 2
A procedure similar to that in Example 1 gives
2,6-Dimethylphenyl-acetylguanidine hydrochloride in the form of white needles with a melting point of 229 to 2310 C (decomposition).