Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von neuen Alkanolaminderivaten, die /-adrenergi- sche Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäo- chromocytom bei Menschen eignen.
Gemäss der Erfindung werden Alkanolaminderivate der untenstehenden Formel und ihre Säureadditions salze hergestellt:
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in welcher R1 einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit höchstens 12 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit höch stens 8 C-Atomen oder einen durch Phenyl, Halogen- phenyloder Alkoxyphenyl substituierten Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen, R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 C-Atomen und R3 einen Acylrest mit höchstens 10 C-Atomen bedeuten, R4 Wasserstoff und R6 dann einen Acylaminorest der Formel -NR2R3 oder einen Alkoxyrest mit höch stens 5 C-Atomen, einen Aralkoxyrest mit höchstens 10 C-Atomen oder die Hydroxyl- oder Nitrogruppe be deuten oder R4 einen Acylaminorest der Formel -NR2R3 und R dann Wasserstoff bedeuten.
Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll alle möglichen Stereoisomeren derselben und Mischun gen davon umfassen.
R1 kann z. B, das Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl- oder 2-Hy- droxy-1,1-dimethyläthylradikal, das Cyclopropyl-, Cy- clobutyl- oder Cyclopentylradikal oder das 4 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthyl- oder 6 3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dimethylpropylradikal sein. Bevorzugte Bedeutungen von R1 sind das Iso- propyl- und das tert.-Butylradikal.
R2 kann z. B. Wasserstoff oder das Methyl- oder Äthylradikal sein; bevorzugt wird die Bedeutung Was serstoff. R3 kann zweckmässig ein Acylradikal, das von einer Carbon- oder Sulfonsäure stammt, sein. Als Bei spiele für ein solches Radikal kann man ein Alkanoyl-, Hydroxyalkanoyl- oder Halogenalkanoyl mit je höch stens 6 C-Atomen erwähnen, z. B. das Formyl-, Ace- tyl-, Propionyl-, Hexanoyl-, Hydroxyacetyl-, Chlor- acetyl- oder Trifluoracetylradikal; ein Aroylradikal wie z. B. das Benzoyl-, p-Toluoyl-, p-Chlorbenzoyl- oder p-Acetamidobenzoylradikal; ein Aralkanoylradikal wie z. B. das Phenylacetylradikal; ein Aryloxyalkanoylradi- kal wie z.
B. das Phenoxyacetylradikal; ein Cycloal- kancarbonylradikal wie z. B. das Cyclopropancarbonyl- oder Cyclohexancarbonylradikal; ein Alkansulfonylradi- kal mit höchstens 6 C-Atomen, z. B. das Methansulf- onylradikal; ein Arensulfonylradikal wie z. B. das Ben- zolsulfonyl- oder Toluol-p-sulfonylradikal; oder ein Alk- oxycarbonylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, z. B. das Äthoxycarbonylradikal.
Bevorzugte Bedeutungen von R3 sind das Acetyl- und das Propionylradikal. Ein geeignetes Beispiel für R4 ist das Acetamido- radikal.
Geeignete Beispiele von R6 sind unter anderem das Acetamido-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, oder Benzyloxyradikal oder die Hydroxyl- oder Nitrogruppe.
Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der neuen Alkanolaminderivate kann man Salze erwähnen, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydro- chloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxa- late, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen- bis-(2-hydroxy-3-naphthoate, oder Salze, die von acidi- schen synthetischen Harzen, z. B. sulfurierten Polysty rolharzen, stammen.
Als bestimmte Beispiele für die verfahrensgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate kann man folgende erwähnen: 1-(4-Acetamido-2-nitrophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(4-Acetamido-2-methoxyphenoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol; 1-(4-Acetamido-2-benzyloxyphenoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol; 1-(2-Benzyloxy-4-propionamidophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Benzyloxy-4-propionamidophenoxy)- 3-tert.-butylamino-2-propanol;
1-(4-Acetamido-2-hydroxyphenoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol; 1-(2-Hydroxy-4-propionamidophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Äthoxy-4-propionamidophenoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol; 1-(2-Äthoxy-4-propionamidophenoxy)-3- tert.-butylamino-2-propanol; 1-(2-Nitro-4-propionamidophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Nitro-4-propionamidophenoxy)-3-tert.- butylamino-2-propanol;
1-(2-Methoxy-4-propionamidophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Methoxy-4-propionamidophenoxy)-3- tert.-butylamino-2-propanol und 1-(3,4-Diacetamidophenoxy)-3-isopropylamino- 2-propanol und deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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gen, 3 6 6 r, Wirkung in welcher R1, R2, R3, R4 und R6 obige Bedeutung besitzen oder R6 zusätzlich für einen Alkenyloxy- oder Alkinyloxyrest je mit höchstens 5 C-Atomen steht und R7 einen α-Arylalkylrest bedeutet, oder ein Säureaddi tionssalz derselben einer Hydrogenolyse unterwirft.
Darauf kann das Produkt in Form der freien Base gegebenenfalls mit einer Säure umgesetzt werden, um ein Säureadditionssalz zu bilden.
Das Radikal R' kann zweckmässig z. B. das Ben zylradikal sein. Die Hydrogenolyse kann z. B. durch katalytische Hydrierung, beispielsweise durch Hydrie rung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Ka talysators, in einem inerten Verdünnungs- oder Lö sungsmittel, z. B. Äthanol oder wässrigem Äthanol, bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck durch geführt werden. Die Hydrogenolyse kann durch die Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Oxalsäure, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Die verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II kön nen durch Acylierung der entsprechenden. Verdindun- bei welchen R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem von einer Säure der Formel R3-OH, in welcher R obige Bedeutung besitzt, stammenden Acylierungsmit- tel hergestellt werden.
Wenn im Ausgangsprodukt RE für einen Alkenyl- oxy- oder Alkinyloxyrest steht, so bedeutet R6 im er haltenen Endprodukt den entsprechenden Alkoxyrest. Wenn im Ausgangsprodukt R6 für einen α-Aralkoxy- rest steht, so bedeutet R6 im erhaltenen Endprodukt die Hydroxylgruppe.
Wie bereits erwähnt, sind die neuen Alkanolamin- derivate für die Behandlung oder Prophylaxe von Herz krankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige davon selektive 3-adrenergische Blockierungseigenschaf ten. Die Verbindungen mit dieser selektiven zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der 3-Rezeptoren des Herzens gegenüber der Blockierung der 3-Rezeptoren der peripheren Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der Verabreichung ei ner solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, welche die inotrope und chronotrope kardiale Wirkung eines Katecholamins [wie z. B.
Isoprenalin, d, h. 1-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bereits blockiert, ohne jedoch die durch Isoprenalin her vorgerufene Erschlaffung der trachealen Glattmuskeln oder periphere Vasodilatation zu blockieren. Wegen die ser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adren alin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Verbindung die uner wünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt, ohne die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators zu beein trächtigen.
Die Alkanolaminderivate können zu pharmazeuti schen Präparaten durch Mischung mit einem pharma zeutisch einwandfreien Verdünnungsmittel oder Träger verarbeitet werden. Als Beispiele dafür kann man Ta bletten, Kapseln, wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pul ver und Aerosolmischungen erwähnen.
Die Präparate können ausser den Alkanolaminderi- vaten auch eine oder mehrere der folgenden Arzneien enthalten: Beruhigungsmittel, wie z. B. Luminal, Me- probamate und Chlorpromazine; Vasodilatoren, wie z. B. Glyceryltrinitrat, Pentrit und Isosorbiddinitrat; Diuretica, wie z. B. Chlorthiazid; Hypotensiva, wie z. B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; myokardiale Depressionsmittel, wie z. B. Chinidin; und Mittel für die Behandlung von Parkinsonismus, wie z.
B. Benz- hexol. Präparate, die ein Alkanolaminderivat mit selek tiven ss-adrenergischen Blockierungseigenschaften der oben beschriebenen Art enthalten, können ausserdem einen sympathomimetischen Bronchodilator, wie z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, enthalten.
Vermutlich werden die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 400 mg pro Tag in 4- bis 6stündlichen Dosen oder mit einer intra venösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen für orale Verabreichung sind Tabletten oder Kapseln mit 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Verabreichung sind sterile wässrige Lösungen von nichttoxischen Säure additionssalzen, wobei die Lösungen 0,05 bis 1 Gew./ Vol.%, insbesondere 0,1 Gew./Vol.% Wirkstoff enthal ten.
Die Erfindung ist im folgenden an Hand von Aus führungsbeispielen näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 0,2 Teilen Acetylchlorid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf 15 C gehaltenen ge rührten Lösung von 0,9 Teilen 1-(4-Acetamido-3-aminophenoxy)-3-(N-benzyl- N-isopropylamino)-2-propanol in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann gefiltert. Der feste Rück stand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, und 0,3 Teile eines 5 %igen Palladium -auf-Holzkohle-Katalysators wird hinzugegeben, worauf die Mischung unter Atmo sphärendruck bei Umgebungstemperatur mit Wasser stoff geschüttelt wird, bis kein Wasserstoff mehr auf genommen wird. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 2 Teilen Me thanol gelöst, und die Lösung wird auf eine 40 cm x 20 cm x 2 mm Chromatographieplatte aus Kieselgel HF 254 aufgebracht. Die Platte wird mit ei nem Gemisch aus 99 Teilen Methanol und 1 Teil einer wässrigen Ammoniumhydroxydlösung (spez. Gewicht 0,88) entwickelt. Das Band mit einem RF-Wert von 0,28 wird gesammelt, getrocknet und 2mal mit je 50 Teilen Methanol extrahiert. Die Mischung wird ge filtert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylmethylketon umkristallisiert. Somit erhält man 1-(3,4-Diacetamidophenoxy)-3-isopropyl- amino-2-propanol, Smp. 130 C mit Erweichung bei 120 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Acetamido-3-aminophenoxy)-3-(N-benzyl- N-isopropylamino)-2-propanol kann wie folgt dargestellt werden: Es werden 15,6 Teile Epichlorhydrin zu einer auf 15 C gehaltenen Lösung von 5 Teilen 4-Acetamido- 3-nitrophenol und 1,12 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird 16 Stun- den bei Umgebungstemperatur gerührt und dann ge filtert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewa schen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-Acetamido-3-nitrophenoxy)-2,3-epoxypropan, Smp. 117 bis 1l8 C.
Eine Mischung aus 1,5 Teilen dieser Verbindung und 0,9 Teilen N-benzyl-N-isopropylamin wird 3 Stun den auf 100 C erhitzt. Eine Lösung von 2 Teilen des somit erhaltenen 1-(4-Acetamido-3-nitrophenoxy)-3-N-benzyl- N-isopropylamino-2-propanols in 50 Teilen Äthanol wird tropfenweise zu einer un ter Rückfluss erhitzten, kräftig gerührten Mischung aus 6 Teilen Eisenpulver, 25 Teilen Äthanol und 0,1 Teil konzentrierter Salzsäure zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und unter Rückfluss erhitzt, worauf 0,1 Teil konzentrierter Salzsäure hinzugegeben wird und die Mischung noch 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt wird. Dann werden 4 Teile einer wässri gen 10n-Natriumhydroxydlösung hinzugegeben, und die noch heisse Mischung wird gefiltert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 50 Teilen einer wässrigen 1n-Salzsäurelösung gelöst und mit Kohle behandelt. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird in 25 Teile einer wässrigen 5n-Natriumhydroxydlösung einge gossen. Die Mischung wird mit 50 Teilen Äthylacetat extrahiert, und der Äthylacetatextrakt wird an wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und un ter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
So mit erhält man 1-(4-Acetamido-3-aminophenoxy)-3-(N-benzyl- N-isopropylamino)-2-propanol. <I>Beispiel 2</I> Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hydriert man andere 1-(4-Acylaminophenoxy)-3-(N-benzylamino)- 2-propanole in Äthanol über einem 5%igen Palladiumkatalysator auf Holzkohle, bei Atmosphärendruck und Raumtem peratur, bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme.
Man isoliert die entstandene Verbindung nach übli chen Methoden und erhält die in der folgenden Ta belle aufgeführten Verbindungen:
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R1 <SEP> R3 <SEP> R6 <SEP> Smp. <SEP> ( <SEP> C) <SEP> Umkristallisiert <SEP> aus
<tb> Isopropyl <SEP> Acetyl <SEP> Nitro <SEP> 132-134 <SEP> Äthylmethylketon
<tb> Isopropyl <SEP> Acetyl <SEP> Methoxy <SEP> 128-130
<tb>
<tb> Isopropyl <SEP> Propionyl <SEP> Äthoxy <SEP> 144-146 <SEP> Essigester/Hexan
<tb> t-Butyl <SEP> Propionyl <SEP> Äthoxy <SEP> 148-150 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> Propionyl <SEP> Nitro <SEP> 134-135,
5 <SEP> Essigester/Hexan
<tb> t-Butyl <SEP> Propionyl <SEP> Nitro <SEP> 112-114 <SEP> Essigester/Hexan
<tb> Isopropyl <SEP> Propionyl <SEP> Methoxy <SEP> 129-130 <SEP> Essigester
<tb> t <SEP> Butyl <SEP> Propionyl <SEP> Methoxy <SEP> 149-150 <SEP> Essigester
Process for the production of alkanolamine derivatives The invention relates to a process for the production of new alkanolamine derivatives which have / adrenergic blocking effect and are therefore suitable for the treatment or prophylaxis of heart diseases, eg. B. angina pectoris and cardiac arrhythmias, and for the treatment of high blood pressure and pheochromocytoma in humans.
According to the invention, alkanolamine derivatives of the formula below and their acid addition salts are prepared:
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in which R1 is an alkyl or hydroxyalkyl radical with a maximum of 12 carbon atoms, a cycloalkyl radical with a maximum of 8 carbon atoms or an alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms substituted by phenyl, halophenyl or alkoxyphenyl, R is hydrogen or an alkyl radical with a maximum of 4 C atoms and R3 is an acyl radical with a maximum of 10 carbon atoms, R4 is hydrogen and R6 is then an acylamino radical of the formula -NR2R3 or an alkoxy radical with a maximum of 5 carbon atoms, an aralkoxy radical with a maximum of 10 carbon atoms or the hydroxyl or A nitro group or R4 is an acylamino radical of the formula -NR2R3 and R is then hydrogen.
The above definition of the alkanolamine derivatives is intended to encompass all possible stereoisomers thereof and mixtures thereof.
R1 can e.g. B, the ethyl, n-propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methyloctyl or 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl radical, the cyclopropyl, cyclo- butyl - Or cyclopentyl radical or the 4 1-methyl-3-phenylpropyl, 2- (4-methoxyphenyl) -1-methylethyl or 6 3- (4-chlorophenyl) -1,1-dimethylpropyl radical. Preferred meanings of R1 are isopropyl and tert-butyl radicals.
R2 can e.g. B. hydrogen or the methyl or ethyl radical; the meaning hydrogen is preferred. R3 can conveniently be an acyl radical derived from a carboxylic or sulfonic acid. As in games for such a radical one can mention an alkanoyl, hydroxyalkanoyl or haloalkanoyl with the highest 6 carbon atoms, z. B. the formyl, acetyl, propionyl, hexanoyl, hydroxyacetyl, chloroacetyl or trifluoroacetyl radical; an aroyl radical such as e.g. B. the benzoyl, p-toluoyl, p-chlorobenzoyl or p-acetamidobenzoyl radical; an aralkanoyl radical such as e.g. B. the phenylacetyl radical; an aryloxyalkanoyl radical such as.
B. the phenoxyacetyl radical; a cycloalkanecarbonyl radical such as B. the cyclopropanecarbonyl or cyclohexanecarbonyl radical; an alkanesulfonyl radical with a maximum of 6 carbon atoms, z. B. the methanesulfonyl radical; an arenesulfonyl radical such as e.g. B. the benzene sulfonyl or toluene-p-sulfonyl radical; or an alkoxycarbonyl radical with a maximum of 6 carbon atoms, e.g. B. the ethoxycarbonyl radical.
Preferred meanings of R3 are the acetyl and propionyl radicals. A suitable example of R4 is the acetamido radical.
Suitable examples of R6 include the acetamido, methoxy, ethoxy, isopropoxy or benzyloxy radical or the hydroxyl or nitro group.
As examples of suitable acid addition salts of the new alkanolamine derivatives, there can be mentioned salts derived from inorganic acids, e.g. B. hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates, or salts derived from organic acids, eg. B. oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates, citrates, benzoates, β-naphthoates, adipates or 1,1-methylene bis (2-hydroxy-3-naphthoates, or salts derived from acidic synthetic Resins such as sulfurized polystyrene resins.
The following can be mentioned as specific examples of the alkanolamine derivatives obtainable according to the process: 1- (4-acetamido-2-nitrophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol; 1- (4-acetamido-2-methoxyphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol; 1- (4-acetamido-2-benzyloxyphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol; 1- (2-benzyloxy-4-propionamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol; 1- (2-benzyloxy-4-propionamidophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol;
1- (4-acetamido-2-hydroxyphenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol; 1- (2-hydroxy-4-propionamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol; 1- (2-ethoxy-4-propionamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol; 1- (2-ethoxy-4-propionamidophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol; 1- (2-nitro-4-propionamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol; 1- (2-nitro-4-propionamidophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol;
1- (2-methoxy-4-propionamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol; 1- (2-methoxy-4-propionamidophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol and 1- (3,4-diacetamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol and their acid addition salts.
The inventive method consists in that one compound of the formula
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gen, 3 6 6 r, action in which R1, R2, R3, R4 and R6 have the above meaning or R6 additionally stands for an alkenyloxy or alkynyloxy radical each with at most 5 carbon atoms and R7 stands for an α-arylalkyl radical, or a The acid addition salt is subjected to hydrogenolysis.
The product in the form of the free base can then optionally be reacted with an acid in order to form an acid addition salt.
The radical R 'can conveniently z. B. the Ben zylradikal. The hydrogenolysis can e.g. B. by catalytic hydrogenation, for example by Hydrie tion in the presence of a palladium-on-charcoal Ka catalyst, in an inert diluent or solvent Lö, z. B. ethanol or aqueous ethanol, at room temperature and under atmospheric pressure. The hydrogenolysis can be achieved by the presence of an acidic catalyst, e.g. B. oxalic acid, accelerated or brought to a conclusion.
The starting materials of the formula II used can NEN by acylation of the corresponding. Compounds in which R3 is hydrogen can be prepared with an acylating agent derived from an acid of the formula R3-OH, in which R has the above meaning.
If RE in the starting product stands for an alkenyl oxy or alkynyloxy radical, R6 in the end product obtained is the corresponding alkoxy radical. If R6 in the starting product is an α-aralkoxy radical, R6 in the end product obtained is the hydroxyl group.
As already mentioned, the new alkanolamine derivatives are suitable for the treatment or prophylaxis of heart diseases. In addition, some of them have selective 3-adrenergic blocking properties. The compounds with this selective show a greater specificity in blocking the 3-receptors of the heart compared to the blocking of the 3-receptors of the peripheral blood vessels and the bronchial muscles. Thus, when administering such a compound, a dose can be selected which will reduce the inotropic and chronotropic cardiac effects of a catecholamine [e.g. B.
Isoprenaline, i.e. 1- (3,4-Dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol], but without blocking the relaxation of the tracheal smooth muscles or the peripheral vasodilation caused by isoprenaline. Because of this selective action, one of these compounds can advantageously be used simultaneously with a sympathomimetic bronchodilator, e.g. B. isoprenaline, orciprenaline, adrenaline or ephedrine, can be used in the treatment of asthma and other diseases that obstruct the airways because the compound substantially inhibits the undesirable irritant effect of the bronchodilator on the heart without affecting the beneficial therapeutic effect of the bronchodilator pregnant.
The alkanolamine derivatives can be processed into pharmaceutical preparations by mixing them with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Examples of these can be tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous or oily solutions or suspensions, dispersible powders and aerosol mixtures.
In addition to the alkanolamine derivatives, the preparations can also contain one or more of the following drugs: Sedatives, such as B. Luminal, Probamate and Chlorpromazine; Vasodilators, such as B. glyceryl trinitrate, pentritol and isosorbide dinitrate; Diuretics such as B. chlorothiazide; Hypotensive drugs such as B. reserpine, bethanidine and guanethidine; myocardial depressants, such as B. quinidine; and agents for the treatment of parkinsonism, such as.
B. benzhexol. Preparations containing an alkanolamine derivative with selective ss-adrenergic blocking properties of the type described above can also contain a sympathomimetic bronchodilator, such as. B. isoprenaline, orciprenaline, adrenaline or ephedrine contain.
It is believed that the preferred compounds will be administered at an oral dose of 20 to 400 mg per day in 4 to 6 hourly doses or at an intravenous dose of 1 to 20 mg per day. The preferred forms for oral administration are tablets or capsules containing 10 or 40 mg of active ingredient. The preferred forms for intravenous administration are sterile aqueous solutions of non-toxic acid addition salts, the solutions containing 0.05 to 1% w / v, in particular 0.1% w / v active ingredient.
The invention is explained in more detail below on the basis of exemplary embodiments, the parts being based on weight.
<I> Example 1 </I> A solution of 0.2 part of acetyl chloride in 25 parts of ether is added to a stirred solution of 0.9 parts of 1- (4-acetamido-3-aminophenoxy) -3- kept at 15 C (N-benzyl-N-isopropylamino) -2-propanol in 50 parts of ether was added. The mixture is stirred for 2 hours and then filtered. The solid residue is dissolved in 50 parts of ethanol, and 0.3 part of a 5% palladium-on-charcoal catalyst is added, whereupon the mixture is shaken with hydrogen under atmospheric pressure at ambient temperature until no more hydrogen is taken up becomes. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is dissolved in 2 parts of methanol and the solution is applied to a 40 cm × 20 cm × 2 mm chromatography plate made of silica gel HF 254. The plate is developed with a mixture of 99 parts of methanol and 1 part of an aqueous ammonium hydroxide solution (specific weight 0.88). The tape with an RF value of 0.28 is collected, dried and extracted twice with 50 parts of methanol each time. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl methyl ketone. This gives 1- (3,4-diacetamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, melting point 130 ° C. with softening at 120 ° C.
The 1- (4-acetamido-3-aminophenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropylamino) -2-propanol used as starting material can be represented as follows: 15.6 parts of epichlorohydrin are added to a temperature of 15 ° C Solution of 5 parts of 4-acetamido-3-nitrophenol and 1.12 parts of sodium hydroxide in 50 parts of water were added. The mixture is stirred for 16 hours at ambient temperature and then filtered. The solid residue is washed with water, dried and recrystallized from isopropanol. This gives 1- (4-acetamido-3-nitrophenoxy) -2,3-epoxypropane, m.p. 117 to 18C.
A mixture of 1.5 parts of this compound and 0.9 parts of N-benzyl-N-isopropylamine is heated to 100 ° C. for 3 hours. A solution of 2 parts of the 1- (4-acetamido-3-nitrophenoxy) -3-N-benzyl-N-isopropylamino-2-propanol thus obtained in 50 parts of ethanol is added dropwise to a refluxed, vigorously stirred mixture 6 parts of iron powder, 25 parts of ethanol and 0.1 part of concentrated hydrochloric acid were added. The mixture is stirred and refluxed for 1 hour, whereupon 0.1 part of concentrated hydrochloric acid is added and the mixture is stirred and refluxed for a further 2 hours. Then 4 parts of an aqueous 10N sodium hydroxide solution are added and the mixture, which is still hot, is filtered.
The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue is dissolved in 50 parts of an aqueous 1N hydrochloric acid solution and treated with charcoal. The mixture is filtered and the filtrate is poured into 25 parts of an aqueous 5N sodium hydroxide solution. The mixture is extracted with 50 parts of ethyl acetate, and the ethyl acetate extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.
This gives 1- (4-acetamido-3-aminophenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropylamino) -2-propanol. <I> Example 2 </I> According to the method described in Example 1, other 1- (4-acylaminophenoxy) -3- (N-benzylamino) -2-propanols are hydrogenated in ethanol over a 5% palladium catalyst on charcoal Atmospheric pressure and room temperature, until the hydrogen uptake stops.
The compound formed is isolated by customary methods and the compounds listed in the following table are obtained:
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R1 <SEP> R3 <SEP> R6 <SEP> Smp. <SEP> (<SEP> C) <SEP> Recrystallizes <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> Acetyl <SEP> Nitro <SEP> 132-134 <SEP> ethyl methyl ketone
<tb> Isopropyl <SEP> Acetyl <SEP> Methoxy <SEP> 128-130
<tb>
<tb> isopropyl <SEP> propionyl <SEP> ethoxy <SEP> 144-146 <SEP> ethyl acetate / hexane
<tb> t-butyl <SEP> propionyl <SEP> ethoxy <SEP> 148-150 <SEP> ethyl acetate
<tb> Isopropyl <SEP> Propionyl <SEP> Nitro <SEP> 134-135,
5 <SEP> ethyl acetate / hexane
<tb> t-Butyl <SEP> Propionyl <SEP> Nitro <SEP> 112-114 <SEP> ethyl acetate / hexane
<tb> Isopropyl <SEP> Propionyl <SEP> Methoxy <SEP> 129-130 <SEP> ethyl acetate
<tb> t <SEP> butyl <SEP> propionyl <SEP> methoxy <SEP> 149-150 <SEP> ethyl acetate