Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- Phenoxy -2 - hydroxy - 3- tert. - butyl- aminopropanen der Formel I
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in der R eine Nitrilgruppe (-Cm N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise in 2-Stellung) bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmblütern.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt:
Einführung des tertiären Butylrestes in primäre Amine der Formel II
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durch Umsetzung mit elektrophilen tert.-Butylverbindungen wie tert.-Butylhalogeniden, in der für derartige Reaktionen üblichen Weise.
Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Epoxyden oder Halogenhydrinen der Formeln
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bzw.
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in denen Hal ein Halogen bedeutet, ausgeht und diese Substanzen mit Ammoniak umsetzt. Die Epoxyde gemäss der vorstehenden Formel können dadurch erhalten werden, dass man Verbindungen der Formel
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in der Kt Wasserstoff oder ein Kation, beispielsweise ein Alkalimetallion, bedeutet, mit Epichlorhydrin um setzt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoff atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindun gen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche
Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluyl weinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispiels weise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure,
Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der Formel I bzw. deren phy siologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.
Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.
Als besonders wirksam hat sich das 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel
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herausgestellt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüglich der isoproterenolantagonistischen Wirkung [Isoproterenol 1 (3',4'-Dihydroxyphenyl)
1 -hydroxy-2-isopropylaminoäthan] im Tierexperiment an Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte 1 -( 1'-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropan.
Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.
Eine bevorzugte Verbindung stellt auch das 1 (2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan dar.
Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I werden 1-300 mg (0,016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25 bis 1,66 mg/kg) für die orale Anwendung und 0,1-25 mg (0,002-0,4 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen vorgeschlagen.
Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise herzoder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel I 1 -(3'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropanoxalat
9,6 g (0,05 Mol) 1 -(3'-Nitrilophenoxy)-3-amino- propanol-(2) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 4,2 g (0,05 Mol) pulverisiertes Natriumbicarbonat eingetragen. Sodann werden 6,9 g (0,05 Mol) tert.-Butylbromid zugegeben und 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wird der anorganische Anteil abfiltriert, das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter Erwärmen in Essigester gelöst. Die unlöslichen anorganischen Anteile werden abgesaugt und das Filtrat mit Petroläther versetzt. Die Base fällt dabei in fester Form aus. Sie wird isoliert und aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.
Fp.: 108 bis 1100 C.
Das Kristallisat wird nach Lösung in Ather mit einer ätherischen Oxalsäurelösung versetzt, wobei das Oxalat amorph ausfällt. Es wird isoliert, in wenig Äthanol gelöst und langsam Äther zugegeben. Das Oxalat kristallisiert farblos aus und schmilzt nach Absaugen und Trocknen bei 154 bis 1570 C unter Zersetzung. Ausbeute: 2,7 g.
Analog werden erhalten:
1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -tert.-butyl aminopropan HCI,
Fp.: 163 bis 1650 C 1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-
3 -tert.-butylaminopropanoxalat,
Fp.: 132 bis 1340 C
1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl aminopropan HCl,
Fp.: 187 bis 1890 C.
Beispiel 2 (-) - 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.-butylaminopropan HC1 (Darstellung durch Racematentrennung)
24,8 g (0,1 Mol) 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-p-toluylweinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200 C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.
Es werden 18,2 g (-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3 -tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat vom Fp. 135 bis 1370 C (Zersetzung erhalten).
[a]D = -90,50 (in Methanol).
6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HC1 zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp. 161 bis 1640 C gewonnen.
[a]20 = + 14,70 (in Methanol).
Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HCl aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.
Process for the preparation of new racemic or optically active 1-nitrilophenoxy or 1-alkynyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanes and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new 1-phenoxy -2-hydroxy-3-tert. - butyl aminopropanes of the formula I.
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in which R denotes a nitrile group (-Cm N) or an alkynyloxy group with 3 to 6 carbon atoms (preferably in the 2-position), as well as their physiologically tolerable salts, with therapeutically valuable properties in warm-blooded animals.
According to the invention, the new compounds are prepared in the following manner:
Introduction of the tertiary butyl radical in primary amines of the formula II
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by reaction with electrophilic tert-butyl compounds such as tert-butyl halides, in the manner customary for such reactions.
Some of the starting compounds are already known and some can be obtained by customary processes, in which case epoxides or halohydrins of the formulas are usually used
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or.
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in which Hal means a halogen, goes out and converts these substances with ammonia. The epoxides according to the formula above can be obtained by using compounds of the formula
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in which Kt is hydrogen or a cation, for example an alkali metal ion, means with epichlorohydrin.
The compounds of the formula I have an asymmetric carbon atom on the -CHOH group and therefore occur in the form of racemates as well as optically active antipodes. The optically active compounds can be obtained either by starting from optically active starting compounds or by customizing the racemates obtained
Way, for example by means of dibenzoyl or toluyl tartaric acid or 3-bromocamphor-8-sulfonic acid, splits into their optical antipodes.
The compounds of the formula I obtained can, if desired, be converted into their physiologically tolerated acid addition salts in the customary manner.
Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid,
Methanesulfonic acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid,
Lactic acid, tartaric acid and 8-chlorotheophylline.
The compounds of the formula I or their physiologically acceptable acid addition salts have valuable therapeutic, in particular ss-adrenolytic properties and can therefore be used, for example, for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmias, in particular tachycardias, in humans. The antihypertensive properties of the compounds are also of therapeutic interest.
Substances in which the radical R is in the 2-position are particularly valuable therapeutically.
1- (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane of the formula has proven to be particularly effective
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exposed. This compound has proven itself both in terms of its own bradycardic effect and in terms of the isoproterenol antagonistic effect [Isoproterenol 1 (3 ', 4'-dihydroxyphenyl)
1-hydroxy-2-isopropylaminoethane] has been shown in animal experiments on guinea pigs to be significantly more effective and also less toxic than the well-known 1- (1'-naphthoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane.
In addition, the bradycardic effect occurs even at very low doses and cannot be increased beyond a certain limit value with higher doses, which indicates a lack of the undesired cardiodepressive component of the bradycardic intrinsic effect. The compound also shows a strong antiarrhythmic effect in strophantine-G intoxications and good oral absorption.
A preferred compound is also 1 (2'-propargyloxyphenoxy) -2-hydroxy-
3-tert-butylaminopropane.
The single dose of the compounds of the formula I obtainable according to the invention is 1-300 mg (0.016 to 5 mg / kg), preferably 15-100 mg (0.25 to 1.66 mg / kg) for oral use and 0.1-25 mg (0.002-0.4 mg / kg) are suggested for parenteral use in humans.
The pharmaceutical processing of the compounds of the formula I into the customary use forms such as solutions, emulsions, tablets, coated tablets or depot forms can be carried out in a known manner using the pharmaceutical auxiliaries customary for this purpose. The compounds obtainable according to the invention can also be used in combination with other pharmacodynamically active substances such as, for example, cardiac or circulatory sympathomimetics or coronary dilators.
The following examples illustrate the invention without restricting it:
Example I 1 - (3'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-
3-tert-butylaminopropane oxalate
9.6 g (0.05 mol) of 1- (3'-nitrilophenoxy) -3-aminopropanol- (2) are dissolved in 40 ml of dimethylformamide, 100 ml of tetrahydrofuran are added and 4.2 g (0.05 mol) powdered sodium bicarbonate entered. 6.9 g (0.05 mol) of tert-butyl bromide are then added and the mixture is refluxed for 24 hours. After the mixture has cooled, the inorganic fraction is filtered off, the solvent mixture is distilled off in vacuo and the residue is dissolved in ethyl acetate with heating. The insoluble inorganic components are filtered off with suction and petroleum ether is added to the filtrate. The base precipitates in solid form. It is isolated and recrystallized from ethyl acetate with the addition of petroleum ether.
Fp .: 108 to 1100 C.
After dissolving in ether, the crystals are mixed with an ethereal oxalic acid solution, the oxalate precipitating amorphous. It is isolated, dissolved in a little ethanol and ether slowly added. The oxalate crystallizes colorless and, after filtering off with suction and drying, melts at 154 to 1570 ° C. with decomposition. Yield: 2.7 g.
Analogously the following are obtained:
1 - (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butyl aminopropane HCI,
Mp .: 163 to 1650 C 1 - (2'-propargyloxyphenoxy) -2-hydroxy-
3-tert-butylaminopropane oxalate,
M.p .: 132 to 1340 C.
1 - (4'-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butyl aminopropane HCl,
Fp .: 187 to 1890 C.
Example 2 (-) - 1 - (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-
3-tert-butylaminopropane HC1 (representation by racemate separation)
24.8 g (0.1 mol) of 1- (2'-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane (racemic) are dissolved in 100 ml of absolute methanol and mixed with a solution of 38.6 g (0 , 1 mol) (-) - di-p-toluyltartaric acid combined in 150 ml of absolute methanol. After standing for several hours at room temperature, the solution is filtered and left to stand at 200 ° C. for three days. The di-p-toluyl tartrate, which slowly crystallizes out, is then filtered off with suction and recrystallized again in the same way.
18.2 g of (-) - 1- (2'-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane-di-p-toluyl tartrate of melting point 135 ° to 1370 ° C. (decomposition) are obtained.
[a] D = -90.50 (in methanol).
6 g of this tartrate are shaken in 100 ml of ether and 50 ml of NaOH. The organic phase is separated off and dried over MgSO4. After filtration, ethereal HCl is added, whereupon crystallization occurs. 2.4 g of hydrochloride with a melting point of 161 to 1640 ° C. are obtained.
[a] 20 = + 14.70 (in methanol).
The dextrorotatory antipode can be obtained from the mother liquor (methanolic) of the abovementioned di-p-toluyl tartrate after evaporation of the methanol in vacuo and the base can be obtained by treatment with NaOH. It can be precipitated as hydrochloride from ethereal solution with the help of ethereal HCl.