Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy oder Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Errregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1, R und Ra die o-, m- oder p-Stellung einnehmen. R1 kann als Halogenatom das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten, R2 kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten; R1, R2 oder R3 können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe und Rl als niedere Alkylthiogruppe z. B. Methylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio, sek. Butylthio-, tert Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthiosowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe bedeuten.
Verbindung der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R1, R2 und Ra die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzen mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von basischen Stoffen vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie z. B. niedere Alkanole und Wasser. Geeignete basische Stoffe sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ferner auch Erdalkalimetallhydroxide, wie z. B. Calcium- oder Bariumhydroxid, oder Carbonate, die den genannten Alkalihydroxiden entsprechen. Vorzusgweise wird das Hydroxylamin im Überschuss als mineralsaures Salz, z. B. als Hydrochlorid eingesetzt und die Base durch überschüssiges Alkali in Freiheit gesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können durch Reaktion im Benzolkem entsprechend der Definition für R1, R2 und R3 substituierter 4-Phenylimidazole mit Butylnitrit zur entsprechenden Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man ein im Benzolkern gemäss der Bedeutung von R1, R2 und R3 substituiertes Phenacylchlorid oder -bromid unter Einwirkung von gasförmigem Ammoniak mit einem niederen Alkanoylamid reagieren lässt. Man erhält so ein im Benzolkern gemäss der Definition für R1, R2 und R3 substituiertes 2-Alkyl -4-phenyl-imidazol, welches mit Butylnitrit zum entsprechenden 2-Alkyl-4-Phenyl-5-nitroso-imidazol der allgemeinen Formel III
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in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, und R,' einen niederen Alkylrest bedeutet.
Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 bis 6000 mg.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuer Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Man suspendiert 0,5 g 4-(p-Chlorphenyl)-5-nitrosoimidazol in 4 ml Äthanol und versetzt mit einer Lösung von 0,3g IIydroxylamin-hydrochlorid in 2 mol Wasser.
Das Gemisch wird auf dem Wasserbad auf 75 bis 80 erwärmt, wobei das Nitrosoderivat sich löst und die Lösung eine braun-violette Farbe annimmt. Diese Lösung versetzt man mit 0,3 ml konz. wässeriger Salzsäure und kocht 1 Stunde am Rückfluss. Die Lösung entfärbt sich teilweise. Nach Erkalten wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibenden Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-furazan vom Smp. l381400.
In analoger Weise zu diesem Beispiel wird ausgehend von 4-(p-Chlorphenyl)-5-nitrosoimidazol das 3-Amino-4 -(p-chlorphenyl)-furazan, Smp. 137 bis 1390 und von 4-(x,z,ix Trifluor-o-tolyl)-5-nitroimidazol das 3-Amino-4 -(z.,x,x-trifluor-o-tolyl)-furazan, Smp. 68 bis 700 hergestellt.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Phenyl-5-nitroso-imidazole wird nachstehend für das 4-(p-Chlorphenyl)-5-nitroso-imidazol beschrieben. Die übrigen Ausgangsverbindungen können analog dargestellt werden.
Zu einer Lösung von 1,35 g Natriummetall in 30 ml abs. Alkohol gibt man nacheinander 6,68 g Butylnitril und 10,5 g 4(od.5)-(p-chlorphenyl)imidazol [J.O, Norrio, R.L. Mac. Kee, JACS 77, (1955)1056] zu. Die rotbraune Lösung lässt man 5 Tage bei Raumtemperatur stehen, wobei sie allmählich gallertig wird. Dann wird sie in eine Lösung von 10 ml 2n Natronlauge in 450 ml Wasser gegossen. Das braunschwarze Gemisch wird mit Äther gewaschen und die organischen Phasen noch mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden unter Rühren mit einem kräftigen Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Der grüne Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Reinigung in 20 ml Äthanol 2-3 Minuten aufgekocht. Nach dem Erkalten filtriert man das 4-(p-Chlorphenyl)-5-nitroso-imidazol als grüne Kristalle vom Smp. 2050 (Zersetzung).
Die ätherische Phase gibt nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Wasser Ausgangsmaterial zurück.
Process for the production of new furazan derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new furazan derivatives.
Compounds of general formula I,
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in which R1 is a halogen atom, the nitro or trifluoromethyl group, a lower alkoxy or alkylthio group, R2 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group and R3 is hydrogen or a lower alkoxy group, have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties. They have a central damping, anticonvulsant and muscle relaxant effect.
The new compounds of general formula I can be used to calm weak states of excitement and to relieve muscle stiffness, e.g. B. in rheumatic diseases, fibrositis, bursitis, myositis, spondylitis, discopathies and torticollis can be used.
In the compounds of the general formula I, R1, R and Ra can take the o-, m- or p-position. As a halogen atom, R1 can denote the chlorine, fluorine or bromine atom, R2 as a lower alkyl group can, for example, be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl -, isopentyl or 2,2-dimethyl-propyl group; R1, R2 or R3 can be, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy and 2,2-dimethyl as the lower alkoxy group -propoxy group and Rl as a lower alkylthio group z. B. methylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec. Butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio and the 2,2-dimethylpropylthio group.
Compounds of general formula I are prepared according to the invention by adding a compound of general formula II
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in which R1, R2 and Ra have the meaning given under formula I and R4 denotes hydrogen or a lower alkyl radical, converted into a compound of general formula I by reaction with hydroxylamine hydrochloride.
The reaction is preferably carried out in a solvent and in the presence of basic substances. Particularly suitable solvents are hydroxyl-containing solvents, such as. B. lower alkanols and water. Suitable basic substances are, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide, and also alkaline earth metal hydroxides, such as. B. calcium or barium hydroxide, or carbonates, which correspond to the alkali hydroxides mentioned. The hydroxylamine is preferably used in excess as a mineral acid salt, e.g. B. used as the hydrochloride and the base is set free by excess alkali.
The starting compounds of the general formula II can be converted by reaction in the benzene nucleus according to the definition for R1, R2 and R3 of substituted 4-phenylimidazoles with butyl nitrite to give the corresponding nitroso compound of the general formula II.
The starting materials of the general formula II can be prepared by allowing a phenacyl chloride or bromide substituted in the benzene nucleus according to the meaning of R1, R2 and R3 to react with a lower alkanoylamide under the action of gaseous ammonia. This gives a 2-alkyl-4-phenyl-imidazole substituted in the benzene nucleus according to the definition for R1, R2 and R3, which with butyl nitrite gives the corresponding 2-alkyl-4-phenyl-5-nitroso-imidazole of the general formula III
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in which R1, R2 and R3 have the meaning given under formula I, and R 'denotes a lower alkyl radical.
The new active ingredients of the general formula I can be administered orally, rectally or parenterally.
The daily doses range between 50 and 6000 mg.
The following example explains in more detail the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is in no way intended to restrict the scope of the invention. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
0.5 g of 4- (p-chlorophenyl) -5-nitrosoimidazole is suspended in 4 ml of ethanol, and a solution of 0.3 g of hydroxylamine hydrochloride in 2 mol of water is added.
The mixture is heated to 75 to 80 on the water bath, the nitroso derivative dissolving and the solution taking on a brown-purple color. This solution is mixed with 0.3 ml of conc. aqueous hydrochloric acid and reflux for 1 hour. The solution is partially discolored. After cooling, the alcohol is evaporated and the residue is extracted with water and ether.
The organic phase is washed with water, dried with sodium sulfate, decolorized with activated charcoal, filtered and evaporated. The remaining crystals are recrystallized from isopropanol. This gives 3-amino-4- (p-chlorophenyl) furazan with a melting point of 1381400.
In a manner analogous to this example, starting from 4- (p-chlorophenyl) -5-nitrosoimidazole, 3-amino-4 - (p-chlorophenyl) -furazan, melting point 137 to 1390 and from 4- (x, z, ix Trifluoro-o-tolyl) -5-nitroimidazole 3-Amino-4 - (z., X, x-trifluoro-o-tolyl) -furazan, m.p. 68 to 700 prepared.
The preparation of the 4-phenyl-5-nitroso-imidazoles used as starting materials is described below for 4- (p-chlorophenyl) -5-nitroso-imidazole. The other output connections can be represented in the same way.
To a solution of 1.35 g of sodium metal in 30 ml of abs. 6.68 g of butyl nitrile and 10.5 g of 4 (or 5) - (p-chlorophenyl) imidazole [J.O, Norrio, R.L. Mac. Kee, JACS 77, (1955) 1056]. The red-brown solution is left to stand for 5 days at room temperature, during which it gradually becomes gelatinous. Then it is poured into a solution of 10 ml of 2N sodium hydroxide solution in 450 ml of water. The brown-black mixture is washed with ether and the organic phases are washed with water. The combined aqueous solutions are neutralized with a vigorous stream of carbon dioxide while stirring. The green precipitate is filtered off, washed with water and boiled for 2-3 minutes in 20 ml of ethanol. After cooling, the 4- (p-chlorophenyl) -5-nitroso-imidazole is filtered off as green crystals with a melting point of 2050 (decomposition).
The ethereal phase returns the starting material after drying, evaporation and recrystallization from water.