Verfahren zur Herstellung von monound bis-quaternären Ammoniumverbindungen von Conessinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer als Muskelentspannungsmittel wirksamer mono- und bis-quaternären Ammoniumderivate.
Zur Bewirkung der Muskelentspannung, zum Beispiel während chirurgischer Operationen ist bereits eine Anzahl von Produkten bekannt, die zu vier verschiedenen Gruppen gehören.
Die Gruppe I umfasst Substanzen mit depolarisierenden Eigenschaften, wie zum Beispiel Succinylcholin, Cholinesterase-Inhibotoren sind keine Antagonisten für sie. Die Wirkung von Succinylcholin wird durch Cholinesterase-Inhibierung sogar verlängert. Die Aufhebung der Wirkung findet normalerweise im Plasma statt unter der Wirkung von Pseudocholinesterase.
Produkte der Gruppe II sind mitwirkende Antagonisten von Acetylcholin. Hierzu gehören unter anderen D-Tubocurarin und Gallamin. Ihrer Wirksamkeit wird wiederum durch Cholinesterase-Inhibitoren entgegengewirkt.
Die Gruppe III umfasst nichtmitwirkend aktive Verbindungen, wie Dioxahexadecaniumbromid. Hier wiederum sind Cholinesterase- Inhibitoren nicht antagonistisch wirksam.
Produkte der Gruppe IV inhibieren die Synthese von Acetylcholin, z.B. Hemicholinia. Cholinesterase Inhibitoren besitzen einen antaganistischen Einfluss. Stoffe der Gruppe IV können jedoch leicht von denen der Gruppe II unterschieden werden, unter anderem durch die Verschiedenheit der Geschwindigkeit, mit der die Blockierung einsetzt.
Endlich gibt es Stoffe, die gemischte Eigenschaften besitzen, wie zum Beispiel Decamethoniumsalze, die Eigenschaften der Stoffe der Gruppe I und III besitzen.
Ein peripher wirkendes Muskelentspannungsmittel muss unter anderen folgenden Bedingungen genügen. Die Blockierung soll rasch und vollständig sein; wenn die Wirkung nicht rasch und spontan verschwindet, so soll es einen Antagonisten geben, und zwar in diesem Falle einen Cholinesterase-Inhibitor; wenn möglich, soll ein weiter Bereich zwischen der Dosis bestehen, die gerade die Atmungsmuskeln paralysiert und der kleinsten Dose, die erforderlich ist, um die anderen gestreiften Muskeln vollständig zu paralysieren; endlich soll ein solcher Stoff keine schädlichen Nebenwirkungen haben; so sollen Muskelschmerzen und ein unerwünschter Blutdruckabfall fehlen.
Keine der bisher bekannten Muskelentspannungsmit tel entsprechen allen diesen Forderungen vollständig.
Es wurde nun gefunden, dass als Muskelentspannungsmittel mono-und bis-quaternäre Ammonium-Verbindungen der allgemeinen Formeln:
EMI2.1
oder von in der 5(6)-Stellung oder in den 4(5)- und 6(7) -Stellungen eine Doppelbindung enthaltenden Derivaten davon, in welchen Formeln R1, R2 und R5 eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R3 und R4 zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine -z- oder ss-Hydroxylgruppe oder die Oxogruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder araliphatische Gruppe, R, eine aliphatische oder araliphatische Gruppe und X'-) das Äquivalent eines Anions bedeuten, ausserordentlich geeignet sind.
Die oben definierten Verbindungen gehören alle dem Typ der Gruppe II der Muskelentspannungsmittel an.
Sie sind also mitwirkende Antagonisten von Acetylcholin und ihrer Wirksamkeit kann durch Cholinesterase-Inhibitoren entgegengewirkt werden. Die Inhibition der motorischen Nervenendplatte setzt sehr rasch ein; die Geschwindigkeit ihres spontanen Verschwindens variiert je nach den Substituenten. Das ist von besonderer Bedeutung, da dann der Überwacher seine Wahl für jeden individuellen Fall aus einer Serie von Stoffen mit einem sehr kurzen bis zu einem verlängerten Wirkungsbereich treffen kann. Auch kann der Überwacher wenn nötig rasch die Wirkung eliminieren durch Verabreichung eines Antagonisten. Endlich ist der Bereich zwischen der Dosis, die die Atmungsmuskeln paralysiert, und der, die die anderen Muskeln paralysiert, sehr breit, während eine Einwirkung auf den Blutdruck völlig oder im wesentlichen fehlt.
Von besonderer Bedeutung ist 11 -Hydroxy-3fi-dime- thylamino-A5-conenin-bis-äthjodid, das keine Einwir kung auf den Blutdruck ausübt und eine sehr rasch einsetzende Wirkung aufweist, während die Geschwindigkeit, mit der die Inhibierung nachlässt oder verschwindet, verhältnismässig gering ist, und 3p-Dimethylamino- -5-conenin-mono-äthjodid, das eine geringe Erhöhung des Blutdruckes von kurzer Dauer bewirkt, während der Blockierungseffekt sehr rasch einsetzt und sehr rasch schwindet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der oben definierten Verbindungen, mit der Ausnahme der bis-metho-Verbindungen des Conessins. Diese Verbindungen sind ausgeschlossen, da in Heilbronn, Dictionary of Organic Compounds, Bd. 2, Seite 730 die bis -metho-Jodide und die bis-Metho-sulfate des Conessins aufgeführt sind, jedoch ohne Erwähnung irgend einer pharmakalogischen Wirksamkeit. Die bis-Metho-verbindungen des Conessins zeigen einen geringeren Bereich zwischen der Dosis, die die Atmungsmuskeln paralysiert, und der Dosis, die die anderen Muskeln paralysiert, als die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte der obgenannten Formeln erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
EMI3.1
oder von in 5(6)-Stellung oder in 4(5)- und 6(7)-Stellung eine Doppelbindung aufweisenden Derivaten davon, mit einem Ester von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit starken Säuren, etwa aliphatische und araliphatische Ester von Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, wobei als besondere Beispiele Jodide und Bromide erwähnt sein mögen.
Die Reaktion der Quaternisierung wird in üblicher Weise durchgeführt zum Beispiel durch Erhitzen des Ausgangsmaterials, wie zum Beispiel Conessin oder eines Conessinderivats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, Alkohole, Gemische von Alkoholen und Wasser, Benzol oder Aceton, zusammen mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
Beim Sieden in Acetonitril mit einer hinreichenden Menge eines der genannten Quaternisierungsmittel werden zunächst die bis-quaternären Ammoniumverbindungen erhalten, während in den anderen Lösungsmitteln Gemische von mono- und bis-quaternären Verbindungen entstehen.
Die mono-quaternären Verbindungen werden vorzugsweise erhalten durch Sieden in wasserfreiem oder 90%igem Äthylalkohol. In den meisten Fällen werden auf diese Weise Verbindungen mit einer quaternisierten 3-Dialkylaminogruppe erhalten. Eine Quaternisierung des Stickstoffs im Pyrrolidinring allein ist jedoch ausgeschlossen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können sowohl für die Humanmedizin als auch für die Veterinärmedizin verwendet werden.
Beispiel I 3,3-Dimethylamino-lloc-hydroxy-As-conenin-bis-äthjoblid
1,5 g 3,3-Dimethylamino-llo:-hydroxy-A6-conenin und 15 ml Äthyljodid (frisch destilliert) werden in 40 ml Acetonitril während 12 Stunden zum Rückflussieden erhitzt.
Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das kristallisierte Produkt abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck bei 450C getrocknet.
Ausbeute 2,2 g; Schmelzpunkt 292,5 bis 293,50C.
Nach der Umkristallisierung aus Methylalkohol beträgt der Schmelzpunkt 292-2930C.
Analyse:
Berechnet: C 49,12 H 7,31 J 37,13
Gefunden: C 49,34 H 7,13 J 37,02
49,21 7,10 37,12 I.R. (KBr): keine Absorptionsbanden für N-CH3 oder N+H.
Das entsprechende bis-Methojodid wird in analoger Weise hergestellt. Es schmilzt bei 296-2970C.
Beispiel 11 Conessin-bis-äth jod id
5 g Conessin und 40 ml Äthyljodid (frisch destilliert) werden in 100 ml Acetonitril unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach 61/2 Stunden wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Produkt isoliert und in der im Beispiel I beschriebenen Weise gereinigt.
Ausbeute 5,4 g; Schmelzpunkt 288,5-2890C.
Analyse für C2SH60N2J:
Berechnet: C 50,30 N 4,19 H 7,49 J 38,02
Gefunden: C 50,25 H 7,41 N 4,20 J 38,20
50,05 7,48 4,24 38,12 I.R. (KBr): keine Absorptionsbanden für N-CH3 oder N+H.
Beispiel 111 Co?essin-monoätlejodid -hydrochlorid
5 g Conessin und 12 ml Äthyljodid (frisch destilliert) werden in 120 ml wasserfreiem Äthylalkohol unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach drei Stunden Sieden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 30 ml von 50%igem Methylalkohol gelöst mit 2 ml 11 n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylisobutylketon ausgeschüttelt. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das restliche Rohprodukt (5,9 g) wird in Methylalkohol gelöst; die Lösung wird filtriert. Zu dem Filtrat wird 1,2 ml Jodwasserstoffsäure (45%) zugegeben, wonach das Gemisch unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml konzentriert wird. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Methylalkohol gewaschen. Das Produkt wird dann einmal umkristallisiert aus Methylalkohol.
Ausbeute: 5,3 g; Schmelzpunkt 294,5-295,50C.
Analyse für C20H45M2J.HJ:
Berechnet: C 48,75 H 7,19 N 4,38 J 39,69
Gefunden: C 48,64 H 7,21 N 4,16 J 39,46
48,74 7,23 4,11 39,57
Für die I.R. und N.M.R.-Analysen werden 1 g des Hydrojodids in Connesin-mono-äthjodid (Schmelzpunkt 272-273 0Q umgewandelt.
Analyse für C2XHo5N2J:
Berechnet: C 60,94 H 8,79 N 5,48 J 24,80
Gefunden: C 60,85 H 8,73 N 5,40 J 24,88
60,83 8,75 5,48 24,81 LR. (KBr):
2755 cm-l (N-CH3) N.M.R. (CDCI): 8 =2.22 p.p.m. (3H von > N-CH3)
Beispiel IV Conessin-bis-allylbromid
10 g Conessin und 20 ml Allylbromid werden in 100 ml Acetonitril während 45 Minuten unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 0 C abgekühlt, wonach das kristallisierte Produkt abgesaugt und mit kaltem Acetonitril gewaschen wird.
Das Rohprodukt wird mehrere Male aus Methylalkohol-Aceton umkristallisiert. Ausbeute 8,3 g; Schmelzpunkt 270-2730C.
Analyse für C30H50N2Br2:
Berechnet: C 60,20 H 8,36 N 4,68 Br 26,76
Gefunden: C 59,90 H 8,41 N 4,61 Br 26,59
59,96 8,44 4,66 26,52 1. R. (KBr):
3080 cm-1 (CH2 von > C=CH2)
3014 cm-l (CH von > C=CH-)
1665 cm-l (C=C)
1649 cm-' (C=C) keine Absorption für N-CH3 N.M.R. (D,O): 8 = 2,92 p.p.m. (3H; N+-CH3)
3,0 [6H; N+(CH3)2] 3,9 - 4,0 (4H; multiplet; N+-CH2)
5,5 - 5,7 (3H; > C=CH-)
5,8 (4H; > C = CH2)
Beispiel V Conessin-mona-llylbromid hydrobromid
10 g Conessin und 4 ml Allylbromid werden in 150 ml 96% Äthanol 4 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml konzentriert.
Zu dieser Menge werden 50 ml Wasser und 2,5 ml einer 11 n Natriumhydroxydlösung zugegeben; das Gemisch wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in einer kleinen Menge Methylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung wird Bromwasserstoffsäure (37%) zugegeben, bis der pH-Wert 3 beträgt. Es wird dann Aceton zugegeben, wonach das Produkt kristallisiert.
Das Produkt wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wird mehrere Male aus Me thylalkohol - Aceton umkristallisiert. Ausbeute 4,15 g; Schmelzpunkt 263 -2660C.
Analyse für C21H43N3Br.HBr:
Berechnet: C 57,71 H 8,24 N 5,02 Br 28,67
Gefunden: C27,45 H8,31 N4,80 Br28,72
57,84 8,22 4,94 28,30
Für die I.R. und N.M.R. Analyse werden 300mg des HBr-Salzes in Conessin-mono-allylbromid umgewandelt.
I.R. (KBr):
3070 cm-1 (CH2 von > C=CH2)
3020 cm-1 (CH von > C=CH-)
2878 cm¯1 (N-CH3) 1665 cm-1 (C=C)
1640 cm-1 (C=C) N.M.R. (D.O): = = 2,19 p.p.m. (3H; > N-CH3)
3,2 p.p.m. [611; N+(CH3)21
5,67 p.p.m. (1H; > C=CH) 5,82p.p.m. (1H; > C=CH-)
6,2 p.p.m. (2H; > C=CH2)
Beispiel VI
Conessin-bis-benzylbromid
10 g Conessin und 25 ml Benzylbromid werden wäh- rend 31/2 Stunden unter Rückflusskühlung in 100 ml Acetonitril zum Sieden erhitzt, wonach das Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft wird.
Der Rückstand wird in verdünnter Schwefelsäure (1 n) gelöst und die Lösung mit Heptan ausgeschüttelt, um den Überschuss von Benzylbromid zu entfernen. Die Lösung wird danach basisch gemacht und mit Methylisobutylketon extrahiert, wobei nichtumgesetztes Conessin und etwa gebildetes Conessinbromid extrahiert wird. Die wässrige Schicht wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand (bestsehend aus Na2SOi und Conessin -bis-benzylbromid) mit wasserfreiem Äthylalkohol gerührt. Die so erhaltene Suspension wird durch eine kurze Aluminiumoxyd-Säule filtriert. Die Säule wird mit wasserfreiem Äthylalkohol ausgewaschen, bis kein Conessin -bis-benzylbromid in dem Filtrat zugegen ist. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mehrere Male aus Methylalkohol-Methylisobutylketon umkristallisiert.
Ausbeute 8,4 g; Schmelzpunkt 235-2370C.
Analyse für C38Hs4N2Br2
Berechnet: C 65,33 H 7,74 N 4,01 Br 22,92
Gefunden: C 65,36 H 7,69 N 3,93 Br 22,71
65,15 7,79 4,02 22,85 I.R. (KBr): keine Absorption für N-CH3
1700 cm-1, 1620cm-1, 1580 cm-1, 1450 cm-1 (Phe nyl-Absorption), 745 cm-1 und 705 cm-1 (mono-.
substituiertes Benzol) N.M.R. (DO):
8 = 2,99 p.p.m. [9H; N+(CH3)2 und N+-CII3]
7.54 p.p.m.
7,60 p.p.m.
(10H; zwei Phenylgruppen)
Beispiel V11 Conessin -monohenzylbromid-hydrobronrid
10 g Conessin und 6 ml Benzylbromid werden in 150 ml 96%igem Äthylalkohol unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach 61/2 Stunden wird die Reaktion abgebrochen und das Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird in 1 n Schwefelsäure gelöst und die Lösung zur Entfernung des überschusses an Benzylbromid mit Heptan ausgeschüttelt. Die saure Lösung wird danach basisch gemacht und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der organische Extrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Methylalkohol gelöst. Es wird Bromwasserstoffsäure (37%) zugegeben, bis der pH-Wert 3 ist, und dann Äther, bis die Lösung trübe wird. Das Produkt lässt man dann bei 0 C kristallisieren. Das kristallisierte Produkt wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute 8,6 g. Nach einer weiteren Umkristallisierung aus Methanol-Äther beträgt der Schmelzpunkt 2582600C.
Analyse für C5lH4TN2Br.HBr:
Berechnet: C61,18 H7,89 N4,61 Br26,32
Gefunden: C 60,84 H 8,04 N 4,66 Br 25,95
60,92 8,05 4,57 26,14 I.R. (KBr): 3060 cm-1, 3030cm-1 und 3015cm-1 (C-H des
Phenyl)
2620 cm-1, 2549 cm-1 und 2520 -1 (N+H)
1583 cm-1 und 1450 cm-1 (C=C des Phenyl)
745 cm-1 und 703 cm-1 (monosubstituiertes Benzol) N.M.R. (D20): 3 = 2,86 p.p.m. (3H; N+-CH3)
3,02 p.p.m. [6H; N+(CHs)2] 5,60p.p.m. (1H; > C=CH-)
7,58 p.p.m. (5H;
Phenyl)
Beispiel V111
Conessin-monocydohexylnzethobromid
5 g Conessin und 80 ml Cyclohexylmethylbromid werden in 60 ml Acetonitril und 20 ml wasserfreiem Äthylalkohol mit Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach 48 Stunden wird die Reaktion abgebrochen und das Gemisch mehrere Stunden bei 0 C gehalten.
Die so gebildete Ausfällung wird dann abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Ausfällung besteht im wesentlichen aus Conessinhydrobromid.
Zu dem Filtrat wird Wasser zugegeben und nach Ansäuern auf pH 3 wird das Gemisch mehrere Male mit Heptan extrahiert.
Die wässrige Schicht wird dann mit Natriumhydroxydlösung auf pH 10 gebracht und mit Methylisobutylketon ausgeschüttelt. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Hilfe einer Aluminiumoxyd-Säule gereinigt.
Die Ausbeute an Conessin-monocyclohexyl-methobromid beträgt 1,3 g, Schmelzpunkt 265-2670C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther schmilzt die Verbindung bei 270,5-2730C.
Analyse für C3lH53N2Br:
Berechnet: C 69,79 H 9,94 N 5,25 Br 15,00
Gefunden: C 69 69 H 9,63 N 5,12 Br 15,48
69,75 9,62 5,07 15,35 I.R. (KBr):
2775 cm-l (N-CH5) N.M.R. (C2D6SO): 3 = 2,10 p.p.m. (3H; > N-CHs)
3,04 p.p.m. [6H; -N+(CII5)21
Beispiel IX
3ss-Dimethylamino-7ss-hydroxy-#5-connenin-bis- -methjodid
400 mg 3P-Dimethylamino-7B-hydroxy-b5-conenin und 2 ml Methyljodid (frisch destilliert) werden in 20 ml Methylalkohol unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach 2 Stunden wird die Reaktion abgebrochen und das Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak basisch gemacht und mit Methylisobutylketon ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mehrere Male aus Methylalkohol-Methylisobutylketon umkristallisiert.
Ausbeute an 3ss-Dimethylamino-7ss-hydroxy-#5-cone- nin-bis-methjodid 320 mg. Schmelzpunkt 294-2960C.
Analyse für C26H46NeOJ2:
Berechnet: C 47,56 H 7,01 N 4,26 J 38,71
Gefunden: C47,40 H7,10 N4,15 J38,53
47,33 7,14 4,20 38,44 I.R. (KBr): keine Absorption für N-CH3 oder N'+'H
Die entsprechende 7,o-Hydroxy-Verbindung wird in analoger Weise hergestellt (Schmelzpunkt etwa 2300C).
Beispiel X 3p-Dimethylamino-A; 6-conudienin-bis-methjodid
400 mg 3p-Dimethylamino-A6-conadienin (J. Chem.
Soc. 1957, 4979) werden in der in Beispiel IX beschrie benen Weise mit 2 ml Methyljodid umgesetzt. Erhalten werden 474 mg 3ss-Dimethylamino-#4,6-conadienin-bis- -methjodid mit einem Schmelzpunkt von 214,5 - 2l50C.
Analyse für C26H44N2J2:
Berechnet: C 48,90 H 6,90 N 4,39 J 39,81
Gefunden: C 48,63 H 7,02 N 4,28 J 38,91
48,71 7,09 4,23 39,03 I.R. (XBr): keine Absorption für N-CH3 oder N'+'H
Process for the production of mono- and bis-quaternary ammonium compounds of conessins
The invention relates to a process for the preparation of new mono- and bis-quaternary ammonium derivatives effective as muscle relaxants.
A number of products which belong to four different groups are already known for effecting muscle relaxation, for example during surgical operations.
Group I includes substances with depolarizing properties, such as succinylcholine, cholinesterase inhibitors are not antagonists for them. The effect of succinylcholine is even prolonged by inhibiting cholinesterase. The cancellation of the effect usually takes place in the plasma under the action of pseudocholinesterase.
Group II products are co-antagonists of acetylcholine. These include D-tubocurarine and gallamine. Their effectiveness is in turn counteracted by cholinesterase inhibitors.
Group III includes non-cooperatively active compounds such as dioxahexadecanium bromide. Here again, cholinesterase inhibitors are not antagonistic.
Group IV products inhibit the synthesis of acetylcholine, e.g. Hemicholinia. Cholinesterase inhibitors have an antaganistic influence. However, substances in Group IV can easily be distinguished from those in Group II, among other things by the difference in the speed with which the blockage begins.
Finally there are substances that have mixed properties, such as decamethonium salts, which have properties of the substances of groups I and III.
A peripheral muscle relaxant must be sufficient under the following other conditions. The blockage should be quick and complete; if the effect does not disappear quickly and spontaneously, there should be an antagonist, in this case a cholinesterase inhibitor; if possible, there should be a wide range between the dose that just paralyzes the respiratory muscles and the smallest dose required to completely paralyze the other striated muscles; finally, such a substance should not have any harmful side effects; muscle pain and an undesirable drop in blood pressure should be absent.
None of the previously known muscle relaxants fully meet all of these requirements.
It has now been found that mono- and bis-quaternary ammonium compounds of the general formulas are used as muscle relaxants:
EMI2.1
or of derivatives thereof containing a double bond in the 5 (6) position or in the 4 (5) and 6 (7) positions, in which formulas R1, R2 and R5 are an alkyl group having not more than 5 carbon atoms, R3 and R4 two hydrogen atoms, one hydrogen atom and a -z- or ss-hydroxyl group or the oxo group, R5 a hydrogen atom or an aliphatic or araliphatic group, R, an aliphatic or araliphatic group and X'-) are the equivalent of an anion, are extremely suitable .
The compounds defined above are all of the Group II muscle relaxant type.
So they are contributing antagonists of acetylcholine and their effectiveness can be counteracted by cholinesterase inhibitors. The inhibition of the motor nerve endplate sets in very quickly; the rate of their spontaneous disappearance varies depending on the substituents. This is of particular importance because the supervisor can then make his choice for each individual case from a series of substances with a very short to an extended range of action. The supervisor can also quickly eliminate the effect by administering an antagonist if necessary. Finally, the range between the dose which paralyzes the respiratory muscles and that which paralyzes the other muscles is very wide, while an effect on blood pressure is wholly or substantially absent.
Of particular importance is 11-hydroxy-3fi-dimethylamino-A5-conenin-bis-ethyodide, which has no effect on blood pressure and has a very rapid onset of action, while the rate at which the inhibition subsides or disappears, is relatively low, and 3p-dimethylamino--5-conenine-mono-ethyodide, which causes a slight increase in blood pressure for a short time, while the blocking effect sets in very quickly and disappears very quickly.
The invention relates to a process for the preparation of the compounds defined above, with the exception of the bis-metho compounds of conessin. These compounds are excluded, since in Heilbronn, Dictionary of Organic Compounds, Vol. 2, page 730, the bis-metho-iodides and the bis-metho-sulfates of conessin are listed, but without mentioning any pharmacological activity. The bis-metho compounds of the conessin show a smaller range between the dose that paralyzes the respiratory muscles and the dose that paralyzes the other muscles than the compounds obtainable according to the invention.
The products of the above-mentioned formulas are prepared by reacting compounds of the formula
EMI3.1
or of derivatives thereof having a double bond in the 5 (6) -position or in the 4 (5) - and 6 (7) -position, with an ester of aliphatic or araliphatic alcohols with strong acids, for example aliphatic and araliphatic esters of sulfuric acid and hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, iodides and bromides being mentioned as particular examples.
The quaternization reaction is carried out in the usual way, for example by heating the starting material, such as conessin or a conessin derivative, in a suitable solvent, such as acetonitrile, alcohols, mixtures of alcohols and water, benzene or acetone, together with an alkyl or aralkyl halide.
When boiling in acetonitrile with a sufficient amount of one of the quaternizing agents mentioned, the bis-quaternary ammonium compounds are obtained first, while mixtures of mono- and bis-quaternary compounds are formed in the other solvents.
The mono-quaternary compounds are preferably obtained by boiling in anhydrous or 90% ethyl alcohol. In most cases, compounds with a quaternized 3-dialkylamino group are obtained in this way. However, quaternization of the nitrogen in the pyrrolidine ring alone is excluded.
The compounds obtainable according to the invention can be used both for human medicine and for veterinary medicine.
Example I 3,3-Dimethylamino-loc-hydroxy-As-conenine-bis-ethjoblide
1.5 g of 3,3-dimethylamino-llo: -hydroxy-A6-conenine and 15 ml of ethyl iodide (freshly distilled) are refluxed in 40 ml of acetonitrile for 12 hours.
The mixture is then cooled to room temperature, and the crystallized product is filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under reduced pressure at 450C.
Yield 2.2g; Melting point 292.5 to 293.50C.
After recrystallization from methyl alcohol, the melting point is 292-2930C.
Analysis:
Calculated: C 49.12 H 7.31 J 37.13
Found: C 49.34 H 7.13 J 37.02
49.21 7.10 37.12 I.R. (KBr): no absorption bands for N-CH3 or N + H.
The corresponding bis-methoiodide is prepared in an analogous manner. It melts at 296-2970C.
Example 11 Conessin-bis-äth jod id
5 g of Conessin and 40 ml of ethyl iodide (freshly distilled) are heated to the boil in 100 ml of acetonitrile under reflux cooling.
After 61/2 hours, the mixture is cooled to room temperature, the product is isolated and purified in the manner described in Example I.
Yield 5.4 g; Melting point 288.5-2890C.
Analysis for C2SH60N2J:
Calculated: C 50.30 N 4.19 H 7.49 J 38.02
Found: C 50.25 H 7.41 N 4.20 J 38.20
50.05 7.48 4.24 38.12 I.R. (KBr): no absorption bands for N-CH3 or N + H.
Example 111 Coessin monoethylene iodide hydrochloride
5 g of Conessin and 12 ml of ethyl iodide (freshly distilled) are heated to the boil in 120 ml of anhydrous ethyl alcohol under reflux cooling.
After three hours of boiling, the reaction mixture is cooled to room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 30 ml of 50% strength methyl alcohol and made basic with 2 ml of 11N sodium hydroxide solution and extracted with methyl isobutyl ketone. The extract is evaporated under reduced pressure. The remaining crude product (5.9 g) is dissolved in methyl alcohol; the solution is filtered. To the filtrate is added 1.2 ml of hydriodic acid (45%) and the mixture is concentrated to about 10 ml under reduced pressure. The crystallized product is filtered off and washed with cold methyl alcohol. The product is then recrystallized once from methyl alcohol.
Yield: 5.3 g; Melting point 294.5-295.50C.
Analysis for C20H45M2J.HJ:
Calculated: C 48.75 H 7.19 N 4.38 J 39.69
Found: C 48.64 H 7.21 N 4.16 J 39.46
48.74 7.23 4.11 39.57
For the I.R. and N.M.R. analyzes, 1 g of the hydroiodide is converted into connesin mono-ethiodide (melting point 272-273 0Q.
Analysis for C2XHo5N2J:
Calculated: C 60.94 H 8.79 N 5.48 J 24.80
Found: C 60.85 H 8.73 N 5.40 J 24.88
60.83 8.75 5.48 24.81 LR. (KBr):
2755 cm-l (N-CH3) N.M.R. (CDCI): 8 = 2.22 p.p.m. (3H of> N-CH3)
Example IV Conicino-bis-allyl bromide
10 g of Conessin and 20 ml of allyl bromide are heated to the boil in 100 ml of acetonitrile for 45 minutes under reflux cooling. The mixture is then cooled to 0 C, after which the crystallized product is filtered off with suction and washed with cold acetonitrile.
The crude product is recrystallized several times from methyl alcohol-acetone. Yield 8.3 g; Melting point 270-2730C.
Analysis for C30H50N2Br2:
Calculated: C 60.20 H 8.36 N 4.68 Br 26.76
Found: C 59.90 H 8.41 N 4.61 Br 26.59
59.96 8.44 4.66 26.52 1st row (KBr):
3080 cm-1 (CH2 from> C = CH2)
3014 cm-l (CH from> C = CH-)
1665cm-l (C = C)
1649 cm- '(C = C) no absorption for N-CH3 N.M.R. (D, O): 8 = 2.92 p.p.m. (3H; N + -CH3)
3.0 [6H; N + (CH3) 2] 3.9-4.0 (4H; multiplet; N + -CH2)
5.5-5.7 (3H;> C = CH-)
5.8 (4H;> C = CH2)
Example V Conessin mona-llyl bromide hydrobromide
10 g of Conessin and 4 ml of allyl bromide are refluxed in 150 ml of 96% ethanol for 4 hours. The mixture is then concentrated to about 50 ml under reduced pressure.
To this amount 50 ml of water and 2.5 ml of an 11 N sodium hydroxide solution are added; the mixture is extracted with methyl isobutyl ketone. The extract thus obtained is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in a small amount of methyl alcohol. To this solution is added hydrobromic acid (37%) until the pH is 3. Acetone is then added and the product crystallizes.
The product is filtered off and washed with acetone. The crude product is recrystallized several times from methyl alcohol - acetone. Yield 4.15g; Melting point 263-2660C.
Analysis for C21H43N3Br.HBr:
Calculated: C 57.71 H 8.24 N 5.02 Br 28.67
Found: C27.45 H8.31 N4.80 Br28.72
57.84 8.22 4.94 28.30
For the I.R. and N.M.R. Analysis, 300 mg of the HBr salt are converted into Conessin mono-allyl bromide.
I.R. (KBr):
3070 cm-1 (CH2 from> C = CH2)
3020 cm-1 (CH from> C = CH-)
2878 cm¯1 (N-CH3) 1665 cm-1 (C = C)
1640 cm-1 (C = C) N.M.R. (D.O): = = 2.19 p.p.m. (3H;> N-CH3)
3.2 p.p.m. [611; N + (CH3) 21
5.67 p.p.m. (1H;> C = CH) 5.82 p.p.m. (1H;> C = CH-)
6.2 p.p.m. (2H;> C = CH2)
Example VI
Conessin-bis-benzyl bromide
10 g of Conessin and 25 ml of benzyl bromide are refluxed for 31/2 hours in 100 ml of acetonitrile, after which the mixture is evaporated off under reduced pressure.
The residue is dissolved in dilute sulfuric acid (1N) and the solution is extracted by shaking with heptane in order to remove the excess of benzyl bromide. The solution is then made basic and extracted with methyl isobutyl ketone, with unreacted conicin and any conicin bromide formed being extracted. The aqueous layer is evaporated off under reduced pressure and the residue (consisting of Na2SOi and Conessin bis-benzyl bromide) is stirred with anhydrous ethyl alcohol. The suspension thus obtained is filtered through a short aluminum oxide column. The column is washed with anhydrous ethyl alcohol until no Conessin -bis-benzyl bromide is present in the filtrate. The filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized several times from methyl alcohol-methyl isobutyl ketone.
Yield 8.4 g; Melting point 235-2370C.
Analysis for C38Hs4N2Br2
Calculated: C 65.33 H 7.74 N 4.01 Br 22.92
Found: C 65.36 H 7.69 N 3.93 Br 22.71
65.15 7.79 4.02 22.85 I.R. (KBr): no absorption for N-CH3
1700 cm-1, 1620 cm-1, 1580 cm-1, 1450 cm-1 (phenyl absorption), 745 cm-1 and 705 cm-1 (mono-.
substituted benzene) N.M.R. (DO):
8 = 2.99 p.p.m. [9H; N + (CH3) 2 and N + -CII3]
7.54 p.p.m.
7.60 p.p.m.
(10H; two phenyl groups)
Example V11 Conessin monohenzyl bromide hydrobronride
10 g of Conessin and 6 ml of benzyl bromide are heated to the boil in 150 ml of 96% ethyl alcohol under reflux cooling.
After 6 1/2 hours the reaction is terminated and the mixture is evaporated off under reduced pressure.
The residue is dissolved in 1N sulfuric acid and the solution is shaken out with heptane to remove the excess of benzyl bromide. The acidic solution is then made basic and extracted with methyl isobutyl ketone. The organic extract is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in methyl alcohol. Add hydrobromic acid (37%) until pH 3 and then ether until the solution becomes cloudy. The product is then allowed to crystallize at 0.degree. The crystallized product is filtered off with suction and washed with ether.
Yield 8.6g. After a further recrystallization from methanol-ether, the melting point is 2582600C.
Analysis for C5lH4TN2Br.HBr:
Calculated: C61.18 H7.89 N4.61 Br26.32
Found: C 60.84 H 8.04 N 4.66 Br 25.95
60.92 8.05 4.57 26.14 I.R. (KBr): 3060cm-1, 3030cm-1 and 3015cm-1 (C-H des
Phenyl)
2620 cm-1, 2549 cm-1 and 2520 -1 (N + H)
1583 cm-1 and 1450 cm-1 (C = C of the phenyl)
745 cm-1 and 703 cm-1 (monosubstituted benzene) N.M.R. (D20): 3 = 2.86 p.p.m. (3H; N + -CH3)
3.02 p.p.m. [6H; N + (CHs) 2] 5.60 p.p.m. (1H;> C = CH-)
7.58 p.p.m. (5H;
Phenyl)
Example V111
Conicino monocydohexylnzethobromide
5 g of Conessin and 80 ml of cyclohexylmethyl bromide are heated to the boil with reflux cooling in 60 ml of acetonitrile and 20 ml of anhydrous ethyl alcohol.
The reaction is terminated after 48 hours and the mixture is kept at 0 ° C. for several hours.
The precipitate thus formed is then filtered off and washed with acetonitrile. The precipitate consists essentially of conic hydrobromide.
Water is added to the filtrate and, after acidification to pH 3, the mixture is extracted several times with heptane.
The aqueous layer is then brought to pH 10 with sodium hydroxide solution and extracted with methyl isobutyl ketone. The extract is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified using an aluminum oxide column.
The yield of Conessin monocyclohexyl methobromide is 1.3 g, melting point 265-2670C. After repeated recrystallization from methanol-ether, the compound melts at 270.5-2730C.
Analysis for C3lH53N2Br:
Calculated: C 69.79 H 9.94 N 5.25 Br 15.00
Found: C 69 69 H 9.63 N 5.12 Br 15.48
69.75 9.62 5.07 15.35 I.R. (KBr):
2775cm-l (N-CH5) N.M.R. (C2D6SO): 3 = 2.10 p.p.m. (3H;> N-CHs)
3.04 p.p.m. [6H; -N + (CII5) 21
Example IX
3ss-dimethylamino-7ss-hydroxy- # 5-connenine-bis-methiodide
400 mg of 3P-dimethylamino-7B-hydroxy-b5-conenine and 2 ml of methyl iodide (freshly distilled) are refluxed in 20 ml of methyl alcohol.
After 2 hours the reaction is terminated and the mixture is evaporated under reduced pressure.
The residue is dissolved in water, made basic with ammonia and extracted with methyl isobutyl ketone. The aqueous layer is then evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized several times from methyl alcohol-methyl isobutyl ketone.
Yield of 3ss-dimethylamino-7ss-hydroxy- # 5-conenine-bis-methiodide 320 mg. Melting point 294-2960C.
Analysis for C26H46NeOJ2:
Calculated: C 47.56 H 7.01 N 4.26 J 38.71
Found: C47.40 H7.10 N4.15 J38.53
47.33 7.14 4.20 38.44 I.R. (KBr): no absorption for N-CH3 or N '+' H
The corresponding 7, o-hydroxy compound is prepared in an analogous manner (melting point about 2300 ° C.).
Example X 3p-Dimethylamino-A; 6-conudienin-bis-methiodide
400 mg 3p-dimethylamino-A6-conadienine (J. Chem.
Soc. 1957, 4979) are reacted in the manner described in Example IX with 2 ml of methyl iodide. 474 mg of 3ss-dimethylamino- # 4,6-conadienine-bis-methiodide with a melting point of 214.5-215 ° C. are obtained.
Analysis for C26H44N2J2:
Calculated: C 48.90 H 6.90 N 4.39 J 39.81
Found: C 48.63 H 7.02 N 4.28 J 38.91
48.71 7.09 4.23 39.03 I.R. (XBr): no absorption for N-CH3 or N '+' H