CH489520A
CH489520A - Process for the preparation of a derivative of rifamycin SV

Info

Publication number: CH489520A
Application number: CH895967A
Authority: CH
Inventors: Maggi Nicola; Sensi Piero
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1965-07-27
Publication date: 1970-04-30
Also published as: CH489521A
Description

       

  Procédé de préparation d'un dérivé de la     rifarnycine        SV     
EMI0001.0003     
  
    Lit <SEP> présente <SEP> invention <SEP> a <SEP> pour <SEP> objet <SEP> Lin <SEP> procédé <SEP> de
<tb>  préparation <SEP> d'un <SEP> dérivé <SEP> de <SEP> la <SEP> rifamycine <SEP> <B>SV,</B> <SEP> ce <SEP> dérivé
<tb>  présentant <SEP> des <SEP> propriétés <SEP> antibiotiques. <SEP> On <SEP> a <SEP> décrit <SEP> dans
<tb>  le <SEP> brevet <SEP> <B>MI <SEP> 395431</B> <SEP> la <SEP> préparation <SEP> de <SEP> l'antibiotique <SEP> rifa  iil,,,,Clne <SEP> par <SEP> fermentation <SEP> d'une <SEP> souche <SEP> de <SEP> Str.

   <SEP> mediterra  nei <SEP> <B>ATCC <SEP> 13685.</B> <SEP> Comme <SEP> il <SEP> est <SEP> dit <SEP> dans <SEP> ce <SEP> brevet, <SEP> lit
<tb>  rifamycine <SEP> est <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> substances <SEP> antibiotiques.
<tb>  L'une <SEP> <B>de</B> <SEP> ces <SEP> substances, <SEP> la <SEP> rifamycine <SEP> B <SEP> présentant <SEP> la
<tb>  forniu!e <SEP> brute <SEP> C,,,,,H,,,NO,,, <SEP> est <SEP> un <SEP> diacide <SEP> <B>(pH <SEP> 1 <SEP> 1/-,</B>
<tb>  <B>2.8 <SEP> pH</B> <SEP> 2 <SEP> <B>1</B> <SEP> <I>'2</I> <SEP> <B># <SEP> 6,7)</B> <SEP> et <SEP> I*un <SEP> des <SEP> groupes <SEP> acides <SEP> un
<tb>  Lroupe <SEP> carbox,#-lique.

   <SEP> L'une <SEP> des <SEP> propriétés <SEP> propres <SEP> <B>à</B> <SEP> cet
<tb>  antiblotique <SEP> e,#t <SEP> d'augmenter <SEP> d'activité <SEP> quand <SEP> il <SEP> est <SEP> dis  .,ous <SEP> dans <SEP> <B>l*eau.</B> <SEP> c'est-à-dire <SEP> <B>de</B> <SEP> se <SEP> transformer <SEP> en <SEP> une
<tb>  ,tutre <SEP> substance <SEP> présentant <SEP> une <SEP> activité <SEP> antibactérienne     
EMI0001.0004     
  
    plus <SEP> forte.

   <SEP> Le <SEP> produit <SEP> le <SEP> plus <SEP> actif, <SEP> appelé <SEP> rifamwIne <SEP> <B>S,</B>
<tb>  présente <SEP> la <SEP> formule <SEP> brute <SEP> <B>C,-H,.-,NO,2</B> <SEP> et <SEP> par <SEP> réduction
<tb>  douce <SEP> pour <SEP> être <SEP> converti <SEP> en <SEP> Lin <SEP> autre <SEP> antibiotique <SEP> nOLl  veau <SEP> de <SEP> la <SEP> classe <SEP> rifamveine, <SEP> <B>lit</B> <SEP> rifailivcInc <SEP> <B>S",'</B>
<tb>  <B>(C-.3;

  Hi-NO,2).</B> <SEP> Le <SEP> procédé <SEP> <B>d#</B> <SEP> préparation <SEP> de <SEP> la <SEP> rifani#  cine <SEP> <B>SV</B> <SEP> comprend <SEP> l'oxydation <SEP> <B>de</B> <SEP> la <SEP> rifarnycine <SEP> B <SEP> <B>Cil</B>
<tb>  rifamycine <SEP> <B>0,</B> <SEP> l'hydrolyse <SEP> de <SEP> la <SEP> rifainycine <SEP> <B>0</B> <SEP> en <SEP> rifa  nivcine <SEP> <B>S</B> <SEP> avec <SEP> libération <SEP> d'acide <SEP> <B>gINICOI <SEP> ] <SEP> 'que,</B> <SEP> et <SEP> réiLICtiOl
<tb>  di <SEP> la <SEP> rifaiiiveine <SEP> <B>S</B> <SEP> en <SEP> rifamycinc <SEP> <B>S,,.</B> <SEP> La <SEP> rlfmn:

  #cinc <SEP> <B>S</B>
<tb>  et <SEP> la <SEP> rifamycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> ne <SEP> présentent <SEP> ni <SEP> l'une <SEP> ni <SEP> l'autre <SEP> <B>d,#</B>
<tb>  <U>groupe</U> <SEP> carboxyle <SEP> qui <SEP> apparaît <SEP> libre <SEP> sow# <SEP> forin,, <SEP> d'acide
<tb>  glycoll,,uc <SEP> pendant <SEP> le <SEP> stade <SEP> d*acti,,ation.
<tb>  



  La <SEP> structure <SEP> de <SEP> <B>lit</B> <SEP> rifani,.cine <SEP> a <SEP> éte <SEP> dans,
<tb>  Experientla <SEP> 20 <SEP> <B>336</B> <SEP> (1964).            Uin,ention    concerne la préparation de nouveaux dérivés de la     rifamycine        SV.   <B>de</B> formule<B>-</B>  
EMI0001.0008     
  
EMI0001.0009     
  
    dans <SEP> laquelle <SEP> R <SEP> est <SEP> un <SEP> radical <SEP> ii-aino. <SEP> iniffio <SEP> a(b,,tltué,
<tb>  hydrazono <SEP> ou <SEP> hydrazono <SEP> SLIbS(itUé.

   <SEP> Le <SEP> prccédé <SEP> selon
<tb>  l'invention <SEP> est <SEP> caractérisé <SEP> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> met <SEP> en <SEP> contact
<tb>  de <SEP> lit <SEP> 3-formyl-rifarnycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> avec <SEP> une <SEP> amine <SEP> alipliki  tique, <SEP> aromatique <SEP> ou <SEP> liétérocyclique <SEP> primaire. <SEP> <B>de</B> <SEP> I'ii\-  droxvIamine, <SEP> une <SEP> hydroxylamine <SEP> 0-substituée, <SEP> <B>de</B> <SEP> ]'h#  drazine <SEP> ou <SEP> une <SEP> hydrazine <SEP> substituée. <SEP> de <SEP> manière <SEP> connile
<tb>  en <SEP> soi.
<tb>  



  La <SEP> 3-formyl-rifamyc#ne <SEP> <B>SV</B> <SEP> de <SEP> départ <SEP> peut <SEP> être <SEP> pré  parée <SEP> comme <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> le <SEP> brevet <SEP> suisse <SEP> <B>N#I <SEP> 458353.</B>
<tb>  Ces <SEP> nouveaux <SEP> dérivés <SEP> <B>de</B> <SEP> la <SEP> rifamycine <SEP> <B>S\*</B> <SEP> montrent
<tb>  une <SEP> forte <SEP> activité <SEP> antibactérienne <SEP> in <SEP> vitro, <SEP> comme <SEP> <B>il</B> <SEP> res  sort <SEP> du <SEP> tableau <SEP> suivant <SEP> dans <SEP> lequel <SEP> sont <SEP> données <SEP> <B>les</B>
<tb>  concentrations <SEP> inhibitrices <SEP> minimum,,; <SEP> en <SEP> #,i/ml <SEP> contre <SEP> dif  férents <SEP> organismes, <SEP> pathogènes. <SEP> Le <SEP> s#mbolc <SEP> R <SEP> est <SEP> <I>le</I>
<tb>  même <SEP> que <SEP> dans <SEP> la <SEP> formule <SEP> générale <SEP> ci-dessus,.

         
EMI0002.0001     
    
EMI0003.0001     
    
EMI0004.0001     
    
EMI0005.0001     
      Ces nouveaux composés ont une toxicité très limitée.  Les expériences in vivo confirment les excellentes pro  priétés antibiotiques. Après administration d'environ  <B>800</B> doses     léthales        Lp-,,,    de<B>S.</B>     aureus,    la dose active     FD,5,j     correspondante pour     l'oxime    de la     3-formyl-rifamycine          SV    a été de<B>5,66</B> par voie orale et de 2,

  46 par voie     sous-          cutanée.    Les dérivés de la     phénylhydrazine    et de l'ani  line donnent des valeurs correspondantes<B>: 3,03</B> et 2,0  pour le premier, 1,74 et<B>1,15</B> pour le dernier, respec  tivement.

      Pour donner une idée de l'activité antituberculeuse  que montrent pratiquement tous les composés envisagés  ici, le tableau suivant donne l'activité in vivo de trois  dérivés chez la souris infectée avec le     Mycobacteriuni          tuberculosis        H,7R,.    Dans une première expérience, les  souris ont été traitées par voie orale une fois par jour  pendant<B>30</B> jours, en commençant 2 heures après l'infec  tion, les souris étant maintenues sous contrôle pendant  <B>136</B> jours.  



  Les résultats furent les suivants  
EMI0006.0014     
  
    Produit <SEP> de <SEP> condensation <SEP> Taux
<tb>  de <SEP> la <SEP> formyl-rifarnycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> survie <SEP> moyen
<tb>  avec <SEP> <B><I>nigIkg</I></B> <SEP> de <SEP> souris <SEP> <B>de</B> <SEP> survivantes <SEP> (jours)
<tb>  4-aminomorpholine <SEP> <B><I>5</I> <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 110</B>
<tb>  2 <SEP> <B>10 <SEP> 0 <SEP> <I>30</I></B>
<tb>  Diméthylhydrazine <SEP> <B><I>5</I> <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 136</B>
<tb>  <B>2 <SEP> 10</B> <SEP> 2 <SEP> <B>100</B>
<tb>  Contrôles <SEP> <B>10 <SEP> 0 <SEP> 12,5</B>       Dans une seconde série d'expériences contrôlées pendant<B>68</B> jours.

   la thérapeutique a été conduite pendant 43 jours  en commençant<B>à</B> partir du troisième jour après l'infection<B>-</B> les résultats ont été les suivants<B>:</B>  
EMI0006.0015     
  
    Produit <SEP> de <SEP> condensation <SEP> Taux
<tb>  de <SEP> la <SEP> formyl-rifarnycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> survie <SEP> moyen
<tb>  avec <SEP> nig/kg <SEP> <B>de</B> <SEP> souris <SEP> de <SEP> survivantes <SEP> fjours)

  
<tb>  <B>1</B> <SEP> -#tiiiino-4-niétlivlpipérazine <SEP> <B>10 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 68</B>
<tb>  <B><I>5</I> <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 68</B>
<tb>  Diniéthylhydrazine <SEP> <B>5 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 68</B>
<tb>  <B>10</B> <SEP> 2 <SEP> <B>30</B>
<tb>  ('ontrôles <SEP> <B>10 <SEP> 0 <SEP> 11</B>            Lcs        concentrations        sanLTuines        utiles        sont        atteintes        par        l'administration   <B>à</B>     l'homme        aux        do.#,

  e>        ap        propriées,        con        iiiie        le     montre le tableau suivant  
EMI0006.0032     
  
    Niveau,x <SEP> sanguin.#, <SEP> nio,#en.,,
<tb>  Produit <SEP> dc <SEP> çondewation <SEP> après <SEP> administration
<tb>  de <SEP> la <SEP> forni,#.1-rifanivcine <SEP> <B>S\></B> <SEP> Nombre <SEP> <B>/</B>ni <SEP> <B>1)</B>
<tb>  <B>avec</B> <SEP> de <SEP> sujets <SEP> Do <SEP> se <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> <B>8</B> <SEP> h
<tb>  Di <SEP> ni <SEP> <B>é</B> <SEP> t <SEP> h <SEP> v <SEP> <B>1</B> <SEP> h <SEP> <B>yd</B> <SEP> ra <SEP> zi <SEP> n <SEP> <B>e</B> <SEP> 12 <SEP> <B><I>150</I> <SEP> 1,56 <SEP> <U>l'Il</U></B>
<tb>  <B>.1_ <SEP> <I>1,

  55</I></B>
<tb>  <B>1</B> <SEP> -#tiiiino-4-iliéthylpipérazine <SEP> <B>9 <SEP> 150</B> <SEP> 3.04 <SEP> <B>1,31)</B> <SEP> (U6
<tb>  4-aminoniorpholine <SEP> <B>8 <SEP> 150</B> <SEP> 0.04 <SEP> 0.14 <SEP> <B>().()Q</B>
<tb>  <B>1</B> <SEP> -aiiiino-3-hydroxypipéridine <SEP> 4 <SEP> <B>150 <SEP> 0,05 <SEP> 0.21 <SEP> 1##</B> <SEP> 0,05       <B>Il</B> est donné ci-après quelques exemples de mise en       #uvre    du procédé.  



  <I>Exemple<B>1</B></I><B> ..</B>  



  <I>Dit i</I>     iéthylli        ydrazopie     <I>de la</I>     3-forin   <B>'</B>     #,1-rifainycine        SV          0,720g    de     N,N-diméthylhydrazine        (0,012    mole) dis  sous dans<B>15</B>     nil    de     tétrahydrofuranne    sont ajoutés<B>à</B> une       ,,olittion   <B>de</B>     7.3   <B>(0,01</B> mole) de     formyl-rifarnycine    dis-    sous dans<B>75</B> mi de     tétrahydrofuranne,    et on refroidit  dans de la glace.

   Après l'addition, on laisse la solution  reposer<B>à</B> la température ambiante pendant 45 minutes,  puis on     la    concentre<B>à 10</B> in] environ.<I>Le concentré est</I>  repris avec 150 ml environ     d*acétate    d'éthyle, on ajoute  un volume égal<B>de</B>     ligroïne,    on concentre le mélange<B>à</B>     un     petit volume, on sépare le précipité produit par filtration,  on le lave avec de la     ligroïne,    on     sèclie    et<I>on le</I> fait  recristalliser dans le     tétrahvdrofuranne.    Rendement 4 L,    
EMI0007.0001     
  
    <B>(51</B> <SEP> 11/o) <SEP> de <SEP> cristaux <SEP> orange <SEP> jaune,

   <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>  <B>170-175-, <SEP> C</B> <SEP> (décomposition). <SEP> Analyse: <SEP> calculé <SEP> pour
<tb>  <B>C4,11-1.,,,jN:#012: <SEP> C <SEP> 62,57,</B> <SEP> H <SEP> <B>6,96. <SEP> N</B> <SEP> 5,47; <SEP> trouvé: <SEP> <B>C <SEP> 62,80,</B>
<tb>  H <SEP> <B>7.23, <SEP> N</B> <SEP> 5,34. <SEP> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> et <SEP> visible <SEP> <B>à <SEP> pH <SEP> 7,38.</B>
<tb>  <B>à <SEP> 335</B> <SEP> ma <SEP> <B>(El</B> <SEP> 304) <SEP> et <SEP> 475 <SEP> mit <SEP> <B>(E <SEP> lI</B> <SEP> Cyn
<tb>  <B>#- <SEP> = <SEP> 186).</B>
<tb>  <I>Exemple <SEP> 2:

  </I>
<tb>  <I>Seniicarbazopie <SEP> de <SEP> la <SEP> 3-fortilyl-rifat#iycine <SEP> <B>SV</B></I>
<tb>  On <SEP> suspend <SEP> <B>7,3g <SEP> (0,01</B> <SEP> niole) <SEP> de <SEP> formyl-rifamycine
<tb>  dans <SEP> <B>700</B> <SEP> mi <SEP> d'un <SEP> mélange <SEP> <B>de</B> <SEP> tétrahydrofuranne <SEP> et <SEP> d'eau
<tb>  <B>1:

  1.</B> <SEP> En <SEP> refroidissant <SEP> <B>à <SEP> 0-5,,C,</B> <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> <B>1,20g <SEP> (0,011</B>
<tb>  mole) <SEP> de <SEP> chlorhydrate <SEP> de <SEP> semicarbazide <SEP> dissous <SEP> dans
<tb>  10iiil <SEP> d'eau, <SEP> puis <SEP> une <SEP> solution <SEP> de <SEP> <B>1,8g</B> <SEP> d'acétate <SEP> de
<tb>  sodium <SEP> dans <SEP> 10ml <SEP> d'eau. <SEP> La <SEP> réaction <SEP> s'effectue <SEP> <B>à</B> <SEP> <I>41C</I>
<tb>  pendant <SEP> <B>l5h.</B> <SEP> La <SEP> solution <SEP> est <SEP> alors <SEP> concentrée <SEP> <B>à <SEP> '/3</B>
<tb>  environ <SEP> du <SEP> volume <SEP> initial <SEP> et <SEP> extraite <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acétate
<tb>  d'éthvle. <SEP> On <SEP> concentre <SEP> l'extrait <SEP> organique <SEP> <B>à</B> <SEP> un <SEP> faible
<tb>  volume <SEP> <B>:

  </B> <SEP> les <SEP> cristaux <SEP> orange <SEP> jaune <SEP> précipités <SEP> sont <SEP> lavés
<tb>  avec <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle <SEP> et <SEP> séchés <SEP> <B>à</B> <SEP> 4C#,C <SEP> dans <SEP> le
<tb>  vide. <SEP> Rendement <SEP> <B>3,8g</B> <SEP> i48%) <SEP> d'un <SEP> produit <SEP> fondant <SEP> <B>à</B>
<tb>  <B>175-27(#, <SEP> C</B> <SEP> (décomposition). <SEP> Analysc <SEP> <B>:</B> <SEP> calculé <SEP> pour
<tb>  <B>C:;!,H.-,,#N401,: <SEP> C <SEP> 59,84,</B> <SEP> H <SEP> 6,44, <SEP> <B>N <SEP> 7,16;</B> <SEP> trouvé:

   <SEP> <B>C <SEP> 60,06.</B>
<tb>  FI <SEP> <B>6,70, <SEP> N <SEP> 7,30.</B> <SEP> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> et <SEP> visible <SEP> <B>(pH <SEP> 7,38):</B>
<tb>  <B>à <SEP> 332</B> <SEP> rntt <SEP> <B>(E',",-- <SEP> =</B> <SEP> 34221-1) <SEP> et <SEP> 475 <SEP> nitt <SEP> (E#%#= <SEP> <B>195,1).</B>
<tb>  <I>Fxemple <SEP> <B>3</B></I>
<tb>  <B><I>3-phén <SEP> SV</I></B>
<tb>  <B>A</B> <SEP> une <SEP> solution <SEP> de <SEP> <B>7,3 <SEP> g <SEP> (0,01</B> <SEP> mole) <SEP> de <SEP> forniyi-rifamy  cine <SEP> <B>SV</B> <SEP> dans <SEP> 50ml <SEP> de <SEP> tétrahydrofuranne, <SEP> refroidie <SEP> <B>à</B>
<tb>  environ <SEP> <B>5-,Ç.</B> <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> par <SEP> portions <SEP> une <SEP> solution <SEP> de
<tb>  <B>1</B> <SEP> ml <SEP> <B>(0,011</B> <SEP> mole) <SEP> d'aniline <SEP> fraîchement <SEP> distillée,

   <SEP> dis  soute <SEP> dans <SEP> 10ml <SEP> de <SEP> tétrahydrofuranne. <SEP> <B>A</B> <SEP> la <SEP> fin <SEP> de
<tb>  l'addition, <SEP> la <SEP> solution <SEP> est <SEP> brassée <SEP> <B>à</B> <SEP> la <SEP> température
<tb>  ambiante <SEP> pendant <SEP> <B>3</B> <SEP> h, <SEP> puis <SEP> concentrée <SEP> <B>à</B> <SEP> un <SEP> petit <SEP> volume
<tb>  et <SEP> <B>le</B> <SEP> concentrat <SEP> est <SEP> repris <SEP> avec <SEP> <B>60-70</B> <SEP> ml <SEP> de <SEP> méthanol.
<tb>  Après <SEP> quelques <SEP> minutes, <SEP> une <SEP> cristallisation <SEP> se <SEP> produit.
<tb>  Le <SEP> précipité <SEP> cristallin <SEP> de <SEP> COUIeUr <SEP> <U>rouge</U> <SEP> foncé <SEP> est <SEP> recueilli,
<tb>  <B>1</B>
<tb>  lavé <SEP> avec <SEP> du <SEP> méthanol <SEP> et <SEP> séché <SEP> <B>;

  </B> <SEP> rendement <SEP> <B>6,6 <SEP> g, <SEP> 82</B>
<tb>  <B>Le</B> <SEP> produit, <SEP> cristallisé <SEP> <B>à</B> <SEP> nouveau <SEP> dan,, <SEP> du <SEP> méthanol, <SEP> pré  <I>,ente <SEP> les</I> <SEP> caractéristiques <SEP> sLi*l\#intc,, <SEP> <B>#</B> <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 240  -4  <B>5-C</B> <SEP> (décomposition). <SEP> >pecire <SEP> ultra\iolet <SEP> et <SEP> visible
<tb>  <B><I>(CFICP:</I></B> <SEP> a <SEP> '58m-# <SEP> <B>(El</B> <SEP> et <SEP> 500niii.
<tb>  <B>(Il <SEP> 151 <SEP> #9).</B>     
EMI0007.0002     
  
    kxcinple <SEP> <I>4:

  </I>
<tb>  <I>0xime <SEP> <B>de <SEP> /il</B></I><B> <SEP> Sv</B>
<tb>  Un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> <B>7,3 <SEP> e <SEP> de</B> <SEP> 3-formvl-rifarnycine <SEP> <B>SV,</B>
<tb>  20o <SEP> iiil <SEP> <B>de</B> <SEP> tétrahydrofura#ne, <SEP> <B>227</B> <SEP> ml <SEP> de-pyridine <SEP> et <SEP> <B>0,75 <SEP> g</B>
<tb>  de <SEP> chlorhydrate <SEP> d*ll\-drox>,Iaiiiine <SEP> est <SEP> brassé <SEP> pendant
<tb>  heures <SEP> <B>à</B> <SEP> lit <SEP> tenipérature <SEP> ambiante. <SEP> puis <SEP> versé <SEP> dans
<tb>  2 <SEP> litres <SEP> environ <SEP> (Peau <SEP> çlacée. <SEP> rendu <SEP> acide <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acide
<tb>  clilorhydrklue <SEP> et <SEP> extrait <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle.

         L'extrait organique est concentré<B>à</B> environ     50mi    et  refroidi; il se sépare des cristaux oranges qui sont  recueillis et séchés. Rendement<B>5,7 g (76</B> %)<B>;</B> point<B>de</B>  fusion     190-1931>   <B>C,</B> spectre ultraviolet et visible<B>:</B>     maxi-          #',   <B>= 273,9)</B> et<B>à</B> 468     niu   <B>(El'</B> 179.4).

    muni<B>à 323</B>     m#t   <B>(El,</B>  <I>Exemple<B>5:</B></I>       Hydrazone   <I>de la</I>     3-formyl-rifainycine        SV     <B>A</B> une solution de<B>0,6</B> ml d'hydrate     d'hydrazine    dans       50rnl    de     tétrahydrofuranne,    on ajoute lentement<B>à 5-</B>  <B>100 C</B> une solution de<B>7,3 g</B> de     3-formyl-rifarnycine        SV     dans     100ml    de     tétrahydrofuranne.    On concentre le mé  lange<B>à</B> 20 ml environ,

   on le dilue avec un mélange de       200ml    d'acétate d'éthyle et     200nil    de     ligroïne    et on<B>le</B>  concentre<B>à</B> Lin petit volume. Au refroidissement,<B>il</B> se  sépare des cristaux rouge pourpre     #lui    sont recueillis et  séchés. Rendement<B>5 g (67,5 0/0),</B> point de fusion supé  rieur<B>à 165-, C</B> avec décomposition<B>;</B> spectre ultraviolet  et visible: maximums<B>à 325</B> mit<B>(El,:,-,., =</B> 247,4) et 473     nin     <B>(El,</B>     1521).     



  Quand les mêmes composés de départ de cet exemple  réagissent ensemble<B>à</B> des températures plus élevées,  par     exeiliplc    au point d'ébullition du     tétrahydrofurkinne.     il se produit une     cyclisation    avec formation d'une     rifa-          mycine-[4.3-c]-pyrazole     
EMI0007.0030     
  
EMI0007.0031     
  
    <I>Exemple <SEP> <B>6</B></I><B> <SEP> .-</B>
<tb>  <I>1,11éti</I> <SEP> <B>" <SEP> vlli</B>
<tb>  <I>(le <SEP> la</I>
<tb>  On <SEP> prëpare <SEP> ce <SEP> corp,, <SEP> par <SEP> le <SEP> mênie <SEP> pr(-)cédé
<tb>  I*cxenin!e <SEP> <B>-#</B> <SEP> en <SEP> utilisant <SEP> <B>l3g</B> <SEP> de <SEP> pliéti\,Ih-,dra,-ir,##
<tb>  la <SEP> place <SEP> de <SEP> l'hydrazine.

   <SEP> Rendement <SEP> 4.8g <SEP> <B>(5911 <SEP> 1 .</B> <SEP> point
<tb>  de <SEP> fusion <SEP> <B>200-205,, <SEP> <I>C</I></B><I> <SEP> (décomposition)</I> <SEP> <B>#</B> <SEP> cristaii,#
<tb>  orange. <SEP> Le <SEP> spectre <SEP> ultraviolet <SEP> et <SEP> visible <SEP> montre <SEP> un
<tb>  mumà <SEP> 358mtt(E#";",#= <SEP> <B>208.5)</B> <SEP> et <SEP> <B>à</B> <SEP> 484 <SEP> mu <SEP> <B>(E#' <SEP> 7-2021.1</B>
<tb>  <B><I>7</I></B><I> <SEP> il <SEP> 40:

  </I>
<tb>  Les <SEP> produits <SEP> de <SEP> condensation <SEP> <B>(le</B> <SEP> la <SEP> forni\l-rif#iiii\  cine <SEP> <B>SV</B> <SEP> a%ec <SEP> une <SEP> série <SEP> d'amines <SEP> et <SEP> d'hydrazincs <SEP> moll  trent <SEP> les <SEP> propriétés <SEP> indiquées <SEP> dan> <SEP> le <SEP> tableau <SEP> suivani,
<tb>  Le <SEP> procédé <SEP> <B>de</B> <SEP> préparat <SEP> <B>Il</B> <SEP> on <SEP> suivi <SEP> est <SEP> pratiquement <SEP> Ic
<tb>  ménie <SEP> qu'indiqué <SEP> dans <SEP> <B>les</B> <SEP> exemple,,; <SEP> précédents.

       
EMI0007.0032     
  
    Composé <SEP> condens-C <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Spectre <SEP> itlti-zi,.Iolet
<tb>  a#,ec <SEP> la <SEP> forniyl-rifztiiivcine <SEP> <B>SV</B> <SEP> (déc.)
<tb>  1-aininotzuanidine <SEP> <B>- <SEP> 270- <SEP> 337</B> <SEP> 304,1
<tb>  479 <SEP> <B>183,6</B>
<tb>  -lbenzènestilfonyllivclrL#zine
<tb>  niéth> <SEP> <B><I>150</I> <SEP> - <SEP> 157- <SEP> 338 <SEP> 238</B>
<tb>  -479 <SEP> 142
<tb>  O-toluidine <SEP> <B>255 <SEP> -- <SEP> 260-- <SEP> 325 <SEP> 177</B>
<tb>  490 <SEP> 141       
EMI0008.0001     
  
    <B>Composé</B> <SEP> condensé <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Spectre <SEP> ultraviolet
<tb>  avec <SEP> la <SEP> formyl-rifamycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> (déc.) <SEP> <B>411ax</B> <SEP> (niLI)

   <SEP> <B>E <SEP> Il</B>
<tb>  <I>eni</I>
<tb>  m-toluidine
<tb>  <B>180 <SEP> + <SEP> 183o <SEP> 325</B> <SEP> 201
<tb>  p-toluidine <SEP> <B>175,j</B> <SEP> 490 <SEP> 148
<tb>  <B>170 <SEP> 325 <SEP> 169</B>
<tb>  p-chloroaniline <SEP> 490 <SEP> <B><I>155</I></B>
<tb>  <B>170</B> <SEP> 175o <SEP> <B>325</B> <SEP> 174,4
<tb>  2-aminopyridine <SEP> 490 <SEP> 157,4
<tb>  <B>></B> <SEP> 27(Y <SEP> <B>262</B> <SEP> 417
<tb>  <B>308</B> <SEP> 209
<tb>  4-aminopyridine <SEP> <B>190o <SEP> 487</B> <SEP> 174,3
<tb>  <B>185 <SEP> 260</B> <SEP> <I>514</I>
<tb>  <B>320 <SEP> 168</B>
<tb>  2-aminothiazole <SEP> 485 <SEP> 146
<tb>  <B>170</B> <SEP> MY, <SEP> <B>260 <SEP> 391</B>
<tb>  <B>360 <SEP> 219</B>
<tb>  2-naphthylamine <SEP> <B>502 <SEP> 162,3</B>
<tb>  <B>165 <SEP> + <SEP> 170#, <SEP> 268</B> <SEP> 493
<tb>  <B>360 <SEP> 282</B>
<tb>  (CHCI:

  ,)
<tb>  4-dilllétilyl#tminoaniline <SEP> <B>180 <SEP> - <SEP> 190- <SEP> <I>500</I></B> <SEP> 140
<tb>  niéthvlhvdrazine
<tb>  <B>160 <SEP> # <SEP> 170- <SEP> 330</B> <SEP> 342
<tb>  2-hydroxyéthylhydrazine <SEP> 470 <SEP> <B>191</B>
<tb>  <B><I>- <SEP> <U>'150</U></I> <SEP> 333 <SEP> 329</B>
<tb>  henzylh <SEP> drazine <SEP> 475 <SEP> <B>192</B>
<tb>  <B>y <SEP> <I>155</I> <SEP> - <SEP> 160,-</B> <SEP> 234 <SEP> <B>381</B>
<tb>  334 <SEP> <B>315</B>
<tb>  4-carboxyphény1hydrazine <SEP> 475 <SEP> <B>177</B>
<tb>  <B>- <SEP> 185, <SEP> 365 <SEP> 302</B>
<tb>  <B>1</B> <SEP> -niéthyl- <SEP> <B>1</B> <SEP> -phénylhydrazine <SEP> <B>'</B> <SEP> 200 <SEP> <B>488 <SEP> 258</B>
<tb>  <B>195 <SEP> 35-1 <SEP> 265</B>
<tb>  <B>1 <SEP> # <SEP> 1</B> <SEP> -diétlivlhvdr#tzine <SEP> <I>485</I> <SEP> 222
<tb>  165 <SEP> <B>177-- <SEP> '138 <SEP> 3 <SEP> <I>10,5</I></B>
<tb>  <B>1.

   <SEP> 1</B> <SEP> -dipropylh#,cirazine <SEP> -4 <SEP> <B>7S <SEP> 187.8</B>
<tb>  140 <SEP> <B>1</B>
<tb>  342 <SEP> <B>300,3</B>
<tb>  <B>1 <SEP> # <SEP> 1</B> <SEP> -dibLJtvlhydrtzine <SEP> 480 <SEP> <B>187,4</B>
<tb>  <B>3</B> <SEP> 4 <SEP> <B>3 <SEP> 280</B>
<tb>  -ar, <SEP> <B>1</B> <SEP> inopyrrolid <SEP> ine <SEP> 481 <SEP> <B>186</B>
<tb>  240 <SEP> <B>- <SEP> <I>5 <SEP> 0-</I> <SEP> - <SEP> '138 <SEP> -'</B> <SEP> 340 <SEP> 304,7
<tb>  -am <SEP> inopipérid <SEP> me <SEP> 476 <SEP> <B>-</B> <SEP> 480 <SEP> <B>187.5</B>
<tb>  <B><I><U>'150</U></I> <SEP> 258,, <SEP> 335 <SEP> 385</B>
<tb>  <B>333 <SEP> 303</B>
<tb>  3-hydrox <SEP> .1-aiiiinopipéridine <SEP> 475 <SEP> <B>177</B>
<tb>  <B>y <SEP> 180 <SEP> 185,- <SEP> <U>137</U> <SEP> 330</B>
<tb>  334 <SEP> <B>316</B>
<tb>  -470 <SEP> <B>183</B>
<tb>  <I><U>'145</U></I> <SEP> <B>26(),

  </B> <SEP> 343 <SEP> 345 <SEP> <B>320</B>
<tb>  4-aminomorpholine <SEP> <B>478</B> <SEP> 480 <SEP> <B>199,3</B>
<tb>  <B>260 <SEP> 26T, <SEP> 335 <SEP> 321</B>
<tb>  <B>1</B> <SEP> -aminopipérazine <SEP> 475 <SEP> <B>186</B>
<tb>  <B>-</B> <SEP> 170o <SEP> <B>335 <SEP> 337</B>
<tb>  4-niéthyl. <SEP> <B>1</B> <SEP> -arninopipérazine <SEP> 475 <SEP> <B>190</B>
<tb>  <B>183 <SEP> 188.1 <SEP> 213 <SEP> 8 <SEP> 380</B>
<tb>  334 <SEP> <B>316</B>
<tb>  476 <SEP> <B>180</B>       
EMI0009.0001     
  
    Composé <SEP> condensé <SEP> Point <SEP> <B>de</B> <SEP> fusion <SEP> Spectre <SEP> ultraviolet
<tb>  avec <SEP> la <SEP> formyl-rifamycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> (déc.) <SEP> (MLO <SEP> <B>E <SEP> <I>Il</I></B><I> <SEP> *i-</I>
<tb>  eni
<tb>  2,4,6 <SEP> <B>-</B> <SEP> t <SEP> rim <SEP> éth <SEP> <B>y <SEP> 1- <SEP> 1</B> <SEP> -am <SEP> inopipérazine <SEP> <B>..... <SEP> .

   <SEP> 170+ <SEP> 175,, <SEP> 325</B> <SEP> 200,4
<tb>  480 <SEP> <B>157</B>
<tb>  2,6-diméthyl-4-benzyl-1-aminopipérazine <SEP> <B>l#O <SEP> + <SEP> l60#, <SEP> 325</B> <SEP> 200
<tb>  475 <SEP> 146
<tb>  4-dimétliyiamino-1-aniinopipéridine <SEP> <B>1601, <SEP> 335</B> <SEP> 304
<tb>  472 <SEP> <B>171,5</B>
<tb>  4-(I-pipéridine)-l-aminopipéridine <SEP> <B>. <SEP> .

   <SEP> ...........</B> <SEP> -2400 <SEP> 334 <SEP> <B>275</B>
<tb>  475 <SEP> <B>159,3</B>
<tb>  1-(2-diméthyla.minoéthyl)-l-méthylhydrazine <SEP> <B>192 <SEP> + <SEP> 195-, <SEP> 337 <SEP> 353,2</B>
<tb>  475 <SEP> <B>170,3</B>
<tb>  4-aminotriazole <SEP> 240 <SEP> 24T, <SEP> <B>230</B> <SEP> 422
<tb>  <B>262</B> <SEP> 417
<tb>  <B>338 <SEP> 277,5</B>
<tb>  494 <SEP> 184,2
<tb>  0-méthyl-hydroxylamine <SEP> 240 <SEP> <B>25(#, <SEP> 325 <SEP> 298</B>
<tb>  470 <SEP> <B>198</B>
<tb>  0-[2-(4-morpholino)-éthyl]-hydroxylamine <SEP> <B>157 <SEP> - <SEP> 162-, <SEP> 325 <SEP> 253,2</B>
<tb>  465 <SEP> +470 <SEP> 164,3



  Process for the preparation of a derivative of rifarnycin SV
EMI0001.0003
  
    Reads <SEP> present <SEP> invention <SEP> a <SEP> for <SEP> object <SEP> Lin <SEP> method <SEP> of
<tb> preparation <SEP> of a <SEP> derivative <SEP> of <SEP> the <SEP> rifamycin <SEP> <B> SV, </B> <SEP> this <SEP> derivative
<tb> exhibiting <SEP> of <SEP> antibiotic <SEP> properties. <SEP> On <SEP> a <SEP> describes <SEP> in
<tb> the <SEP> patent <SEP> <B> MI <SEP> 395431 </B> <SEP> the <SEP> preparation <SEP> of <SEP> the antibiotic <SEP> rifa iil ,,,, Clne <SEP> by <SEP> fermentation <SEP> of a <SEP> strain <SEP> of <SEP> Str.

   <SEP> mediterra nei <SEP> <B> ATCC <SEP> 13685. </B> <SEP> Like <SEP> it <SEP> is <SEP> says <SEP> in <SEP> this <SEP> patent, <SEP> reads
<tb> rifamycin <SEP> is <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of <SEP> substances <SEP> antibiotics.
<tb> One <SEP> <B> of </B> <SEP> these <SEP> substances, <SEP> the <SEP> rifamycin <SEP> B <SEP> presenting <SEP> the
<tb> forniu! e <SEP> crude <SEP> C ,,,,, H ,,, NO ,,, <SEP> is <SEP> a <SEP> diacid <SEP> <B> (pH <SEP> 1 <SEP> 1 / -, </B>
<tb> <B> 2.8 <SEP> pH </B> <SEP> 2 <SEP> <B> 1 </B> <SEP> <I> '2 </I> <SEP> <B> # < SEP> 6,7) </B> <SEP> and <SEP> I * a <SEP> of the <SEP> acid <SEP> groups <SEP> a
<tb> The <SEP> carbox group, # - lique.

   <SEP> One <SEP> of the <SEP> properties <SEP> specific <SEP> <B> to </B> <SEP> this
<tb> antiblotic <SEP> e, # t <SEP> to increase <SEP> activity <SEP> when <SEP> it <SEP> is <SEP> dis., or <SEP> in <SEP> < B> water. </B> <SEP> i.e. <SEP> <B> from </B> <SEP> to <SEP> transform <SEP> into <SEP> a
<tb>, other <SEP> substance <SEP> exhibiting <SEP> an <SEP> antibacterial <SEP> activity
EMI0001.0004
  
    more <SEP> strong.

   <SEP> The <SEP> produces <SEP> the active <SEP> plus <SEP>, <SEP> called <SEP> rifamwIne <SEP> <B> S, </B>
<tb> presents <SEP> the <SEP> formula <SEP> raw <SEP> <B> C, -H, .-, NO, 2 </B> <SEP> and <SEP> by <SEP> reduction
<tb> soft <SEP> for <SEP> to be <SEP> converted <SEP> to <SEP> Lin <SEP> other <SEP> antibiotic <SEP> nOLl calf <SEP> of <SEP> the <SEP> class < SEP> rifamveine, <SEP> <B> lit </B> <SEP> rifailivcInc <SEP> <B> S ", '</B>
<tb> <B> (C-.3;

  Hi-NO, 2). </B> <SEP> The <SEP> process <SEP> <B> d # </B> <SEP> preparation <SEP> of <SEP> the <SEP> rifani # cine <SEP > <B> SV </B> <SEP> includes <SEP> oxidation <SEP> <B> of </B> <SEP> the <SEP> rifarnycine <SEP> B <SEP> <B> Cil < / B>
<tb> rifamycin <SEP> <B> 0, </B> <SEP> hydrolysis <SEP> of <SEP> <SEP> rifainycin <SEP> <B> 0 </B> <SEP> to < SEP> rifa nivcine <SEP> <B> S </B> <SEP> with <SEP> release <SEP> of acid <SEP> <B> gINICOI <SEP>] <SEP> 'that, </B> <SEP> and <SEP> réiLICtiOl
<tb> di <SEP> the <SEP> rifaiiiveine <SEP> <B> S </B> <SEP> in <SEP> rifamycinc <SEP> <B> S ,,. </B> <SEP> The < SEP> rlfmn:

  #cinc <SEP> <B> S </B>
<tb> and <SEP> the <SEP> rifamycin <SEP> <B> SV </B> <SEP> does <SEP> neither <SEP> nor <SEP> either <SEP> nor <SEP> the other <SEP> <B> d, # </B>
<tb> <U> group </U> <SEP> carboxyl <SEP> which <SEP> appears <SEP> free <SEP> sow # <SEP> forin ,, <SEP> of acid
<tb> glycoll ,, uc <SEP> during <SEP> the <SEP> stage <SEP> of action.
<tb>



  <SEP> structure <SEP> of <SEP> <B> reads </B> <SEP> rifani, .cine <SEP> has <SEP> turned off <SEP> in,
<tb> Experientla <SEP> 20 <SEP> <B> 336 </B> <SEP> (1964). Uin, ention relates to the preparation of new derivatives of rifamycin SV. <B> of </B> formula <B> - </B>
EMI0001.0008
  
EMI0001.0009
  
    in <SEP> which <SEP> R <SEP> is <SEP> a <SEP> radical <SEP> ii-aino. <SEP> iniffio <SEP> a (b ,, terminated,
<tb> hydrazono <SEP> or <SEP> hydrazono <SEP> SLIbS (itUé.

   <SEP> The <SEP> preceded <SEP> according to
<tb> the invention <SEP> is <SEP> characterized <SEP> in <SEP> this <SEP> that <SEP> on <SEP> puts <SEP> in <SEP> contact
<tb> of <SEP> reads <SEP> 3-formyl-rifarnycine <SEP> <B> SV </B> <SEP> with <SEP> a <SEP> amine <SEP> alipliki tic, <SEP> aromatic < Primary SEP> or <SEP> heterocyclic <SEP>. <SEP> <B> of </B> <SEP> I'ii \ - droxvIamine, <SEP> an 0-substituted <SEP> hydroxylamine <SEP>, <SEP> <B> of </B> <SEP> ] 'h # drazine <SEP> or <SEP> a substituted <SEP> hydrazine <SEP>. <SEP> from <SEP> way <SEP> connile
<tb> in <SEP> self.
<tb>



  The <SEP> 3-formyl-rifamyc # ne <SEP> <B> SV </B> <SEP> from <SEP> starting <SEP> can <SEP> be <SEP> prepared <SEP> as <SEP> described <SEP> in <SEP> the <SEP> Swiss <SEP> patent <SEP> <B> N # I <SEP> 458353. </B>
<tb> These <SEP> new <SEP> derivatives <SEP> <B> of </B> <SEP> the <SEP> rifamycin <SEP> <B> S \ * </B> <SEP> show
<tb> a <SEP> strong <SEP> <SEP> antibacterial <SEP> activity in <SEP> vitro, <SEP> like <SEP> <B> it </B> <SEP> res out <SEP> from < SEP> table <SEP> following <SEP> in <SEP> which <SEP> are <SEP> data <SEP> <B> the </B>
<tb> minimum <SEP> inhibitory <SEP> concentrations ,,; <SEP> in <SEP> #, i / ml <SEP> against <SEP> different <SEP> organisms, <SEP> pathogens. <SEP> The <SEP> s # mbolc <SEP> R <SEP> is <SEP> <I> on </I>
<tb> same <SEP> as <SEP> in <SEP> the <SEP> general <SEP> formula <SEP> above ,.

         
EMI0002.0001
    
EMI0003.0001
    
EMI0004.0001
    
EMI0005.0001
      These new compounds have very limited toxicity. The in vivo experiments confirm the excellent antibiotic properties. After administration of approximately <B> 800 </B> lethal doses Lp - ,,, of <B> S. </B> aureus, the corresponding active dose FD, 5, j for the 3-formyl oxime -rifamycin SV was oral <B> 5.66 </B> and 2,

  46 subcutaneously. The phenylhydrazine and aniline derivatives give corresponding values <B>: 3.03 </B> and 2.0 for the first, 1.74 and <B> 1.15 </B> for the last, respec tively.

      To give an idea of the anti-tuberculosis activity shown by practically all the compounds contemplated here, the following table gives the in vivo activity of three derivatives in mice infected with Mycobacteriuni tuberculosis H, 7R,. In a first experiment, the mice were treated orally once daily for <B> 30 </B> days, starting 2 hours after infection, the mice being kept under control for <B> 136 < / B> days.



  The results were as follows
EMI0006.0014
  
    Condensation <SEP> product <SEP> <SEP> Rate
<tb> of <SEP> the <SEP> formyl-rifarnycin <SEP> <B> SV </B> <SEP> Dose <SEP> Number <SEP> Number <SEP> of <SEP> survival <SEP> mean
<tb> with <SEP> <B><I>nigIkg</I> </B> <SEP> of <SEP> mouse <SEP> <B> of </B> <SEP> surviving <SEP> (days )
<tb> 4-aminomorpholine <SEP> <B> <I> 5 </I> <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 110 </B>
<tb> 2 <SEP> <B> 10 <SEP> 0 <SEP> <I>30</I> </B>
<tb> Dimethylhydrazine <SEP> <B> <I> 5 </I> <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP>> <SEP> 136 </B>
<tb> <B> 2 <SEP> 10 </B> <SEP> 2 <SEP> <B> 100 </B>
<tb> Controls <SEP> <B> 10 <SEP> 0 <SEP> 12.5 </B> In a second series of controlled experiments for <B> 68 </B> days.

   therapy was carried out for 43 days starting <B> to </B> from the third day after infection <B> - </B> the results were as follows <B>: </B>
EMI0006.0015
  
    Condensation <SEP> product <SEP> <SEP> Rate
<tb> of <SEP> the <SEP> formyl-rifarnycin <SEP> <B> SV </B> <SEP> Dose <SEP> Number <SEP> Number <SEP> of <SEP> survival <SEP> mean
<tb> with <SEP> nig / kg <SEP> <B> of </B> <SEP> mice <SEP> of <SEP> survivors <SEP> f days)

  
<tb> <B> 1 </B> <SEP> - # tiiiino-4-niétlivlpiperazine <SEP> <B> 10 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP>> <SEP> 68 </B>
<tb> <B> <I> 5 </I> <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP>> <SEP> 68 </B>
<tb> Diniethylhydrazine <SEP> <B> 5 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP>> <SEP> 68 </B>
<tb> <B> 10 </B> <SEP> 2 <SEP> <B> 30 </B>
<tb> ('onchecks <SEP> <B> 10 <SEP> 0 <SEP> 11 </B> The useful sanLTuins concentrations are reached by administration <B> to </B> man with DO. # ,

  e> appropriate, as shown in the following table
EMI0006.0032
  
    Level, x <SEP> blood. #, <SEP> nio, # in. ,,
<tb> Product <SEP> dc <SEP> çondewation <SEP> after <SEP> administration
<tb> of <SEP> the <SEP> forni, #. 1-rifanivcine <SEP> <B>S\> </B> <SEP> Number <SEP> <B> / </B> nor <SEP> <B> 1) </B>
<tb> <B> with </B> <SEP> of <SEP> subjects <SEP> Do <SEP> se <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> <B> 8 </B> <SEP> h
<tb> Di <SEP> ni <SEP> <B> é </B> <SEP> t <SEP> h <SEP> v <SEP> <B> 1 </B> <SEP> h <SEP> < B> yd </B> <SEP> ra <SEP> zi <SEP> n <SEP> <B> e </B> <SEP> 12 <SEP> <B> <I> 150 </I> <SEP > 1.56 <SEP> <U>l'Il</U> </B>
<tb> <B> .1_ <SEP> <I> 1,

  55 </I> </B>
<tb> <B> 1 </B> <SEP> - # tiiiino-4-iliethylpiperazine <SEP> <B> 9 <SEP> 150 </B> <SEP> 3.04 <SEP> <B> 1,31) </B> <SEP> (U6
<tb> 4-aminoniorpholine <SEP> <B> 8 <SEP> 150 </B> <SEP> 0.04 <SEP> 0.14 <SEP> <B> (). () Q </B>
<tb> <B> 1 </B> <SEP> -aiiiino-3-hydroxypiperidine <SEP> 4 <SEP> <B> 150 <SEP> 0.05 <SEP> 0.21 <SEP> 1 ## </ B > <SEP> 0.05 <B> It </B> is given below some examples of implementation of the process.



  <I>Example<B>1</B></I> <B> .. </B>



  <I> Said i </I> iethylli ydrazopie <I> de la </I> 3-forin <B> '</B> #, 1-rifainycin SV 0.720g of N, N-dimethylhydrazine (0.012 mol) dis under in <B> 15 </B> nil of tetrahydrofuran are added <B> to </B> a ,, olittion <B> of </B> 7.3 <B> (0.01 </B> mole) of formyl-rifarnycin dissolved in <B> 75 </B> ml of tetrahydrofuran, and cooled in ice.

   After the addition, the solution is allowed to stand <B> at </B> room temperature for 45 minutes, then concentrated <B> to about 10 </B> in]. <I> The concentrate is </ I> taken up in about 150 ml of ethyl acetate, an equal volume of <B> of </B> ligroin is added, the mixture is concentrated <B> to </B> a small volume, the precipitate produced is separated. by filtration, it is washed with ligroin, it is seclised and <I> it is </I> recrystallized from tetrahydrofuran. Yield 4 L,
EMI0007.0001
  
    <B> (51 </B> <SEP> 11 / o) <SEP> of <SEP> crystals <SEP> orange <SEP> yellow,

   <SEP> point <SEP> of <SEP> merge
<tb> <B> 170-175-, <SEP> C </B> <SEP> (decomposition). <SEP> Analysis: <SEP> calculated <SEP> for
<tb> <B> C4.11-1. ,,, jN: # 012: <SEP> C <SEP> 62.57, </B> <SEP> H <SEP> <B> 6.96. <SEP> N </B> <SEP> 5.47; <SEP> found: <SEP> <B> C <SEP> 62.80, </B>
<tb> H <SEP> <B> 7.23, <SEP> N </B> <SEP> 5.34. <SEP> Spectrum <SEP> ultraviolet <SEP> and <SEP> visible <SEP> <B> at <SEP> pH <SEP> 7.38. </B>
<tb> <B> to <SEP> 335 </B> <SEP> my <SEP> <B> (El </B> <SEP> 304) <SEP> and <SEP> 475 <SEP> mit <SEP > <B> (E <SEP> lI </B> <SEP> Cyn
<tb> <B> # - <SEP> = <SEP> 186). </B>
<tb> <I> Example <SEP> 2:

  </I>
<tb> <I> Seniicarbazopie <SEP> of <SEP> the <SEP> 3-fortilyl-rifat # iycine <SEP> <B>SV</B> </I>
<tb> On <SEP> suspends <SEP> <B> 7,3g <SEP> (0,01 </B> <SEP> niole) <SEP> of <SEP> formyl-rifamycin
<tb> in <SEP> <B> 700 </B> <SEP> mi <SEP> of a <SEP> mixture <SEP> <B> of </B> <SEP> tetrahydrofuran <SEP> and <SEP > water
<tb> <B> 1:

  1. </B> <SEP> By <SEP> cooling <SEP> <B> to <SEP> 0-5,, C, </B> <SEP> we <SEP> add <SEP> <B> 1 , 20g <SEP> (0.011 </B>
<tb> mole) <SEP> of <SEP> hydrochloride <SEP> of <SEP> semicarbazide <SEP> dissolved <SEP> in
<tb> 10iiil <SEP> of water, <SEP> then <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> <B> 1.8g </B> <SEP> acetate <SEP> of
<tb> sodium <SEP> in <SEP> 10ml <SEP> of water. <SEP> The <SEP> reaction <SEP> takes place <SEP> <B> to </B> <SEP> <I> 41C </I>
<tb> during <SEP> <B> l5h. </B> <SEP> The <SEP> solution <SEP> is <SEP> then <SEP> concentrated <SEP> <B> at <SEP> '/ 3 < / B>
<tb> approximately <SEP> from <SEP> volume <SEP> initial <SEP> and <SEP> extracted <SEP> with <SEP> from <SEP> acetate
<tb> from ethvle. <SEP> On <SEP> concentrate <SEP> the organic <SEP> extract <SEP> <B> to </B> <SEP> a weak <SEP>
<tb> volume <SEP> <B>:

  </B> <SEP> the <SEP> crystals <SEP> orange <SEP> yellow <SEP> precipitated <SEP> are <SEP> washed
<tb> with <SEP> of <SEP> ethyl acetate <SEP> <SEP> and <SEP> dried <SEP> <B> to </B> <SEP> 4C #, C <SEP> in <SEP> on
<tb> empty. <SEP> Yield <SEP> <B> 3.8g </B> <SEP> i48%) <SEP> of a <SEP> product <SEP> melting <SEP> <B> to </B>
<tb> <B> 175-27 (#, <SEP> C </B> <SEP> (decomposition). <SEP> Analyzc <SEP> <B>: </B> <SEP> calculated <SEP> for
<tb> <B> C:;!, H .- ,, # N401 ,: <SEP> C <SEP> 59.84, </B> <SEP> H <SEP> 6.44, <SEP> < B> N <SEP> 7.16; </B> <SEP> found:

   <SEP> <B> C <SEP> 60.06. </B>
<tb> FI <SEP> <B> 6.70, <SEP> N <SEP> 7.30. </B> <SEP> Spectrum <SEP> ultraviolet <SEP> and <SEP> visible <SEP> <B > (pH <SEP> 7.38): </B>
<tb> <B> to <SEP> 332 </B> <SEP> rntt <SEP> <B> (E ', ", - <SEP> = </B> <SEP> 34221-1) <SEP > and <SEP> 475 <SEP> nitt <SEP> (E #% # = <SEP> <B> 195,1). </B>
<tb> <I> Example <SEP> <B>3</B> </I>
<tb> <B> <I> 3-phen <SEP> SV </I> </B>
<tb> <B> A </B> <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> <B> 7.3 <SEP> g <SEP> (0.01 </B> <SEP> mole) <SEP> of <SEP> forniyi-rifamy cine <SEP> <B> SV </B> <SEP> in <SEP> 50ml <SEP> of <SEP> tetrahydrofuran, <SEP> cooled <SEP> <B > to </B>
<tb> approximately <SEP> <B> 5-, Ç. </B> <SEP> on <SEP> adds <SEP> by <SEP> portions <SEP> a <SEP> solution <SEP> of
<tb> <B> 1 </B> <SEP> ml <SEP> <B> (0.011 </B> <SEP> mole) <SEP> of freshly distilled <SEP> aniline <SEP>,

   <SEP> put <SEP> in <SEP> 10ml <SEP> of <SEP> tetrahydrofuran. <SEP> <B> A </B> <SEP> the <SEP> end <SEP> of
<tb> addition, <SEP> the <SEP> solution <SEP> is <SEP> brewed <SEP> <B> at </B> <SEP> the <SEP> temperature
<tb> ambient <SEP> for <SEP> <B> 3 </B> <SEP> h, <SEP> then <SEP> concentrated <SEP> <B> to </B> <SEP> a <SEP> small <SEP> volume
<tb> and <SEP> <B> the </B> <SEP> concentrate <SEP> is <SEP> included <SEP> with <SEP> <B> 60-70 </B> <SEP> ml <SEP > of <SEP> methanol.
<tb> After <SEP> a few <SEP> minutes, <SEP> a <SEP> crystallization <SEP> <SEP> occurs.
<tb> The <SEP> precipitate <SEP> crystalline <SEP> from <SEP> COUIeUr <SEP> <U> red </U> <SEP> dark <SEP> is <SEP> collected,
<tb> <B> 1 </B>
<tb> washed <SEP> with <SEP> of <SEP> methanol <SEP> and <SEP> dried <SEP> <B>;

  </B> <SEP> yield <SEP> <B> 6,6 <SEP> g, <SEP> 82 </B>
<tb> <B> The </B> <SEP> produced, <SEP> crystallized <SEP> <B> at </B> <SEP> new <SEP> dan ,, <SEP> from <SEP> methanol, <SEP> pre <I>, enter <SEP> the </I> <SEP> characteristics <SEP> sLi * l \ #intc ,, <SEP> <B> # </B> <SEP> point <SEP> of <SEP> fusion <SEP> 240 -4 <B> 5-C </B> <SEP> (decomposition). <SEP>> pecire <SEP> ultra \ iolet <SEP> and <SEP> visible
<tb> <B><I>(CFICP:</I> </B> <SEP> a <SEP> '58m- # <SEP> <B> (El </B> <SEP> and <SEP> 500niii.
<tb> <B> (It <SEP> 151 <SEP> # 9). </B>
EMI0007.0002
  
    kxcinple <SEP> <I> 4:

  </I>
<tb> <I> 0xime <SEP> <B> from <SEP> / il </B> </I> <B> <SEP> Sv </B>
<tb> A <SEP> mixture <SEP> of <SEP> <B> 7.3 <SEP> e <SEP> of </B> <SEP> 3-formvl-rifarnycine <SEP> <B> SV, < / B>
<tb> 20o <SEP> iiil <SEP> <B> of </B> <SEP> tetrahydrofura # ne, <SEP> <B> 227 </B> <SEP> ml <SEP> de-pyridine <SEP> and <SEP> <B> 0.75 <SEP> g </B>
<tb> of <SEP> hydrochloride <SEP> d * ll \ -drox>, Iaiiiine <SEP> is <SEP> brewed <SEP> for
<tb> hours <SEP> <B> to </B> <SEP> read <SEP> ambient <SEP> temperature. <SEP> then <SEP> poured <SEP> into
<tb> 2 <SEP> liters <SEP> approximately <SEP> (Skin <SEP> iced. <SEP> made <SEP> acid <SEP> with <SEP> of <SEP> acid
<tb> clilorhydrklue <SEP> and <SEP> extract <SEP> with <SEP> of <SEP> ethyl acetate <SEP>.

         The organic extract is concentrated <B> to </B> about 50mi and cooled; it separates from the orange crystals which are collected and dried. Yield <B> 5.7 g (76 </B>%) <B>; </B> melting point <B> 190-1931> <B> C, </B> ultraviolet spectrum and visible <B>: </B> maxi- # ', <B> = 273.9) </B> and <B> at </B> 468 niu <B> (El' </B> 179.4).

    muni <B> at 323 </B> m # t <B> (El, </B> <I>Example<B>5:</B> </I> Hydrazone <I> of the </I> 3-formyl-rifainycin SV <B> A </B> a solution of <B> 0.6 </B> ml of hydrazine hydrate in 50 ml of tetrahydrofuran, slowly added <B> to 5 - </ B> <B> 100 C </B> a solution of <B> 7.3 g </B> of 3-formyl-rifarnycin SV in 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is concentrated <B> to </B> About 20 ml,

   it is diluted with a mixture of 200ml of ethyl acetate and 200nil of ligroin and is <B> </B> concentrated <B> to </B> Lin small volume. On cooling, <B> it </B> separates purple red crystals #It is collected and dried. Yield <B> 5 g (67.5 0/0), </B> melting point greater than <B> than 165-, C </B> with decomposition <B>; </B> ultraviolet and visible spectrum : maximums <B> to 325 </B> mit <B> (El,:, -,., = </B> 247,4) and 473 nin <B> (El, </B> 1521).



  When the same starting compounds of this example react together <B> at </B> higher temperatures, eg at the boiling point of tetrahydrofurkinne. cyclization occurs with the formation of a rifamycin- [4.3-c] -pyrazole
EMI0007.0030
  
EMI0007.0031
  
    <I> Example <SEP> <B>6</B></I> <B> <SEP> .- </B>
<tb> <I> 1,11eti </I> <SEP> <B> "<SEP> vlli </B>
<tb> <I> (the <SEP> the </I>
<tb> On <SEP> prepare <SEP> this <SEP> corp ,, <SEP> by <SEP> the <SEP> together <SEP> pr (-) assigned
<tb> I * cxenin! e <SEP> <B> - # </B> <SEP> in <SEP> using <SEP> <B> l3g </B> <SEP> from <SEP> pliet \, Ih -, dra, -ir, ##
<tb> <SEP> places <SEP> of <SEP> hydrazine.

   <SEP> Yield <SEP> 4.8g <SEP> <B> (5911 <SEP> 1. </B> <SEP> point
<tb> of <SEP> fusion <SEP> <B> 200-205 ,, <SEP> <I>C</I></B> <I> <SEP> (decomposition) </I> <SEP> <B> # </B> <SEP> cristaii, #
<tb> orange. <SEP> The <SEP> spectrum <SEP> ultraviolet <SEP> and <SEP> visible <SEP> shows <SEP> a
<tb> mumà <SEP> 358mtt (E # ";", # = <SEP> <B> 208.5) </B> <SEP> and <SEP> <B> to </B> <SEP> 484 <SEP> mu <SEP> <B> (E # '<SEP> 7-2021.1 </B>
<tb> <B><I>7</I></B> <I> <SEP> il <SEP> 40:

  </I>
<tb> The <SEP> products <SEP> of <SEP> condensation <SEP> <B> (the </B> <SEP> the <SEP> forni \ l-rif # iiii \ cine <SEP> <B> SV </B> <SEP> has% ec <SEP> a <SEP> series <SEP> of amines <SEP> and <SEP> of hydrazincs <SEP> moll three <SEP> the <SEP> properties <SEP > indicated <SEP> in> <SEP> the following <SEP> array <SEP>,
<tb> The <SEP> process <SEP> <B> of </B> <SEP> preparat <SEP> <B> It </B> <SEP> on <SEP> followed <SEP> is <SEP> practically <SEP> Ic
<tb> menia <SEP> as indicated <SEP> in <SEP> <B> the </B> <SEP> example ,,; Previous <SEP>.

       
EMI0007.0032
  
    Compound <SEP> condens-C <SEP> Melting point <SEP> <SEP> <SEP> Spectrum <SEP> itlti-zi, .Iolet
<tb> a #, ec <SEP> la <SEP> forniyl-rifztiiivcine <SEP> <B> SV </B> <SEP> (dec.)
<tb> 1-aininotzuanidine <SEP> <B> - <SEP> 270- <SEP> 337 </B> <SEP> 304.1
<tb> 479 <SEP> <B> 183.6 </B>
<tb> -lbenzènestilfonyllivclrL # zine
<tb> nieth> <SEP> <B> <I> 150 </I> <SEP> - <SEP> 157- <SEP> 338 <SEP> 238 </B>
<tb> -479 <SEP> 142
<tb> O-toluidine <SEP> <B> 255 <SEP> - <SEP> 260-- <SEP> 325 <SEP> 177 </B>
<tb> 490 <SEP> 141
EMI0008.0001
  
    <B> Compound </B> <SEP> condensed <SEP> Melting point <SEP> <SEP> Ultraviolet <SEP> spectrum
<tb> with <SEP> the <SEP> formyl-rifamycin <SEP> <B> SV </B> <SEP> (dec.) <SEP> <B> 411ax </B> <SEP> (niLI)

   <SEP> <B> E <SEP> He </B>
<tb> <I> eni </I>
<tb> m-toluidine
<tb> <B> 180 <SEP> + <SEP> 183o <SEP> 325 </B> <SEP> 201
<tb> p-toluidine <SEP> <B> 175, j </B> <SEP> 490 <SEP> 148
<tb> <B> 170 <SEP> 325 <SEP> 169 </B>
<tb> p-chloroaniline <SEP> 490 <SEP> <B><I>155</I> </B>
<tb> <B> 170 </B> <SEP> 175o <SEP> <B> 325 </B> <SEP> 174.4
<tb> 2-aminopyridine <SEP> 490 <SEP> 157.4
<tb> <B>> </B> <SEP> 27 (Y <SEP> <B> 262 </B> <SEP> 417
<tb> <B> 308 </B> <SEP> 209
<tb> 4-aminopyridine <SEP> <B> 190o <SEP> 487 </B> <SEP> 174.3
<tb> <B> 185 <SEP> 260 </B> <SEP> <I> 514 </I>
<tb> <B> 320 <SEP> 168 </B>
<tb> 2-aminothiazole <SEP> 485 <SEP> 146
<tb> <B> 170 </B> <SEP> MY, <SEP> <B> 260 <SEP> 391 </B>
<tb> <B> 360 <SEP> 219 </B>
<tb> 2-naphthylamine <SEP> <B> 502 <SEP> 162.3 </B>
<tb> <B> 165 <SEP> + <SEP> 170 #, <SEP> 268 </B> <SEP> 493
<tb> <B> 360 <SEP> 282 </B>
<tb> (CHCI:

  ,)
<tb> 4-dilllétilyl # tminoaniline <SEP> <B> 180 <SEP> - <SEP> 190- <SEP> <I>500</I> </B> <SEP> 140
<tb> niethvlhvdrazine
<tb> <B> 160 <SEP> # <SEP> 170- <SEP> 330 </B> <SEP> 342
<tb> 2-hydroxyethylhydrazine <SEP> 470 <SEP> <B> 191 </B>
<tb> <B> <I> - <SEP> <U>'150</U> </I> <SEP> 333 <SEP> 329 </B>
<tb> henzylh <SEP> drazine <SEP> 475 <SEP> <B> 192 </B>
<tb> <B> y <SEP> <I> 155 </I> <SEP> - <SEP> 160, - </B> <SEP> 234 <SEP> <B> 381 </B>
<tb> 334 <SEP> <B> 315 </B>
<tb> 4-carboxypheny1hydrazine <SEP> 475 <SEP> <B> 177 </B>
<tb> <B> - <SEP> 185, <SEP> 365 <SEP> 302 </B>
<tb> <B> 1 </B> <SEP> -niethyl- <SEP> <B> 1 </B> <SEP> -phenylhydrazine <SEP> <B> '</B> <SEP> 200 <SEP > <B> 488 <SEP> 258 </B>
<tb> <B> 195 <SEP> 35-1 <SEP> 265 </B>
<tb> <B> 1 <SEP> # <SEP> 1 </B> <SEP> -diétlivlhvdr # tzine <SEP> <I> 485 </I> <SEP> 222
<tb> 165 <SEP> <B> 177-- <SEP> '138 <SEP> 3 <SEP> <I>10,5</I> </B>
<tb> <B> 1.

   <SEP> 1 </B> <SEP> -dipropylh #, cirazine <SEP> -4 <SEP> <B> 7S <SEP> 187.8 </B>
<tb> 140 <SEP> <B> 1 </B>
<tb> 342 <SEP> <B> 300.3 </B>
<tb> <B> 1 <SEP> # <SEP> 1 </B> <SEP> -dibLJtvlhydrtzine <SEP> 480 <SEP> <B> 187.4 </B>
<tb> <B> 3 </B> <SEP> 4 <SEP> <B> 3 <SEP> 280 </B>
<tb> -ar, <SEP> <B> 1 </B> <SEP> inopyrrolid <SEP> ine <SEP> 481 <SEP> <B> 186 </B>
<tb> 240 <SEP> <B> - <SEP> <I> 5 <SEP> 0- </I> <SEP> - <SEP> '138 <SEP> -' </B> <SEP> 340 < SEP> 304.7
<tb> -am <SEP> inopipérid <SEP> me <SEP> 476 <SEP> <B> - </B> <SEP> 480 <SEP> <B> 187.5 </B>
<tb> <B><I><U>'150</U> </I> <SEP> 258 ,, <SEP> 335 <SEP> 385 </B>
<tb> <B> 333 <SEP> 303 </B>
<tb> 3-hydrox <SEP> .1-aiiiinopiperidine <SEP> 475 <SEP> <B> 177 </B>
<tb> <B> y <SEP> 180 <SEP> 185, - <SEP> <U> 137 </U> <SEP> 330 </B>
<tb> 334 <SEP> <B> 316 </B>
<tb> -470 <SEP> <B> 183 </B>
<tb> <I><U>'145</U> </I> <SEP> <B> 26 (),

  </B> <SEP> 343 <SEP> 345 <SEP> <B> 320 </B>
<tb> 4-aminomorpholine <SEP> <B> 478 </B> <SEP> 480 <SEP> <B> 199.3 </B>
<tb> <B> 260 <SEP> 26T, <SEP> 335 <SEP> 321 </B>
<tb> <B> 1 </B> <SEP> -aminopiperazine <SEP> 475 <SEP> <B> 186 </B>
<tb> <B> - </B> <SEP> 170o <SEP> <B> 335 <SEP> 337 </B>
<tb> 4-niethyl. <SEP> <B> 1 </B> <SEP> -arninopiperazine <SEP> 475 <SEP> <B> 190 </B>
<tb> <B> 183 <SEP> 188.1 <SEP> 213 <SEP> 8 <SEP> 380 </B>
<tb> 334 <SEP> <B> 316 </B>
<tb> 476 <SEP> <B> 180 </B>
EMI0009.0001
  
    Compound <SEP> condensed <SEP> Melting point <SEP> <B> <SEP> <SEP> Ultraviolet <SEP> spectrum
<tb> with <SEP> the <SEP> formyl-rifamycin <SEP> <B> SV </B> <SEP> (dec.) <SEP> (MLO <SEP> <B> E <SEP> <I> It </I> </B> <I> <SEP> * i- </I>
<tb> eni
<tb> 2,4,6 <SEP> <B> - </B> <SEP> t <SEP> rim <SEP> eth <SEP> <B> y <SEP> 1- <SEP> 1 </ B > <SEP> -am <SEP> inopiperazine <SEP> <B> ..... <SEP>.

   <SEP> 170+ <SEP> 175 ,, <SEP> 325 </B> <SEP> 200.4
<tb> 480 <SEP> <B> 157 </B>
<tb> 2,6-dimethyl-4-benzyl-1-aminopiperazine <SEP> <B> l # O <SEP> + <SEP> l60 #, <SEP> 325 </B> <SEP> 200
<tb> 475 <SEP> 146
<tb> 4-dimetyyiamino-1-aniinopiperidine <SEP> <B> 1601, <SEP> 335 </B> <SEP> 304
<tb> 472 <SEP> <B> 171.5 </B>
<tb> 4- (I-piperidine) -l-aminopiperidine <SEP> <B>. <SEP>.

   <SEP> ........... </B> <SEP> -2400 <SEP> 334 <SEP> <B> 275 </B>
<tb> 475 <SEP> <B> 159.3 </B>
<tb> 1- (2-dimethyla.minoethyl) -l-methylhydrazine <SEP> <B> 192 <SEP> + <SEP> 195-, <SEP> 337 <SEP> 353.2 </B>
<tb> 475 <SEP> <B> 170.3 </B>
<tb> 4-aminotriazole <SEP> 240 <SEP> 24T, <SEP> <B> 230 </B> <SEP> 422
<tb> <B> 262 </B> <SEP> 417
<tb> <B> 338 <SEP> 277.5 </B>
<tb> 494 <SEP> 184.2
<tb> 0-methyl-hydroxylamine <SEP> 240 <SEP> <B> 25 (#, <SEP> 325 <SEP> 298 </B>
<tb> 470 <SEP> <B> 198 </B>
<tb> 0- [2- (4-morpholino) -ethyl] -hydroxylamine <SEP> <B> 157 <SEP> - <SEP> 162-, <SEP> 325 <SEP> 253.2 </B>
<tb> 465 <SEP> +470 <SEP> 164.3
Claims

<B> CLAIM </B> Process for the preparation of a derivative of rifamycin SV of formula: EMI0009.0004 in which R represents an imino, substituted imino, hydrazono or substituted hydrazono radical, characterized in that 3-formyl-rifarnycine SV of formula is brought into contact with:
EMI0009.0011 with a primary aliphatic, aromatic or heterocyclic amine, hydroxylamine, O-substituted hydroxylamine, hydrazine or substituted hydrazine.