CH487917A - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Cycloalkylamino-oxazolinen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Cycloalkylamino-oxazolinen
Es wurde gefunden, dass neue   2-Cycloalkylamino-    oxazoline der Formel
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 in der R einen Alkylrest von 1 bis 3 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, wobei der Cycloalkylrest durch weitere Alkylreste von 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein kann und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung, jedoch nicht in   o :, P-SteHung,    enthalten kann, wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften besitzen.



   Von 2-Aminooxazolinen sind bisher   lokalanäthetische,    sedative und vas-oconstrictorische Wirkungen (Anwendung zur Schleimhautabschwellung) bekannt geworden.   über diese    Wirkungen hinaus entfalten die erfindungs  gemass hergestellten    Substanzen eine starke blutdrucksenkende wirkung und eine hemmende Wirkung auf die Magensaftsekretion. Sie sind daher wertvoll zur Behand  lung    verschiedener Hypertonieformen und zur Behandlung des Ulcus. Ferner kann ein Teil dieser Verbindungen wegen ihrer blutzuckersteigernden Aktivität bei bestimmten Krankheiten in der Human-und   Veterinär-    medizin Verwendung finden.



   Die Herstellung der 2-Cycloalkylaminooxazoline er  folgt erfindungsgemäss    dadurch, dass man   2-Cycloalkyl-    isocyaniddichloride der Formel
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 mit   Athanolamin    umsetzt. Die Umsetzung kann in einem   or ? anischen Losungsmittel    oder in Wasser,   gegebenen-    falls unter Zusatz von Basen, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid bei   0     bis   lOODC    vorgenommen werden.



   Die   als Ausgangsmaterial erwahnten    Isocyaniddichloride werden z. B. durch   Chloranlagerung an entspre-    chende substituierte Cycloalkylisonitrile gewonnen.



   Die nach dem oben genannten Verfahren   hergestell-    ten substituierten   2-Cycloalkylaminooxazoline konnen    auch in ihrer tautomeren Form als 2-Cycloalkyliminooxazolidine der Formel
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 vorliegen.



   Darüber hinaus   kÏnnen je nach.    Anzahl und Stellung der Substituenten im   Cycloalkylring    mehrere   geometri-    sche Isomere auftreten, die sich in den Fällen, in denen sich keine Symmetrieachse durch den   Cycloalkylring    legen lässt, in optische Isomere aufspalten lassen.



   Die pharmakodynamische Wirksamkeit dieser verschiedenen Isomeren kann sowohl qualitativ in der Art der Wirksamkeit, als auch quantitativ hinsichtlich der   Wirkungsstärke,    Unterschiede aufweisen. Unterschiede können auch hinsichtlich der Toxizität auftreten. Zur Herstellung sterisch einheitlicher im Cycloalkylrest   al-    kylsubstituierter 2-Cycloalkylamino-oxazoline geht man zweckmässig von sterisch einheitlichen bzw.   weitgehend    einheitlichen, im Ring alkylsubstituierten   Cycloalkylami-    nen aus, die aus den bei der Herstellung von Cycloalkylaminen meist anfallenden Gemischen sterischer Isomeren durch bekannte Verfahrensweisen wie z. B. fraktio nierte Destillation, präparative Gaschromatographie oder   flüssig-flüssig-Verteilung    gewonnen werden.

   Gegebenenfalls können die sterisch einheitlichen Cycloalkylamine anschliessend nach an sich bekannten Verfahren in ihre optiscben Isomeren zerlegt werden.



   Die 2-Cycloalkylamino-oxazolien stellen im allgemeinen gut kristallisierende Basen dar, die sich mit phar  makologisch    unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren in kristallisierte, meist leicht lösliche Salze   überführen    lassen. Neben Salzsäure sind dazu besonders die Säuren schwacher anorganischer oder organischer Säuren, wie Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Fu  marsäure, Bernsteinsäure    und Weinsäure, geeignet.   ersrelllZ7g    der isomeren 2, 6-Dimethylcyclohexyl   amine   
Es existieren drei isomere 2, 6-Dimethylcyclohexylamine der Formeln
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 von denen III als unsymmetrische Form ein Razemat darstellt und in optische Isomeren zerlegt werden kann.



  Jedes der Isomeren kann als Gemisch zweier Konformationen vorliegen, was hier nicht berucksichtigt wird. Zur Isolierung der Isomeren geht man   zweckmässig    von einem durch katalytische Hydrierung von 2, 6-Dimethylanilin erhältlichen Gemisch der 2,6-Dimethylcyclohexylamine aus, dessen Zusammensetzung gaschromatographisch bestimmt werden kann. Das hier verwendete Gemisch enthielt   44Jo I, 24a/o II    und   32% il.   



   Die sorgfältig fraktionierte Destillation des   Geai-    sches   tuber    eine   Füllkörperkolonne    liefert nach einem Vorlauf ein durch weitere Destillation nicht   trennbares    Gemisch von I und   II.    Nach einem alle drei Isomeren enthaltenden Zwischenlauf geht das reine Amin III   beim    Kp30 76 C über. Schmp. der Benzoylverbindung : 150 .



  Die Struktur ergibt sich aufgrund des   NMR-Spektrums.   



  Das oben genannte Gemisch von I und   11    wird mit Aceton in ein Gemisch der entsprechenden Ketimine   tuber-    geführt, das mittels Gegenstromverteilung im System   LigroinlDimethylsulfoxydl'Methanol    in seine Komponenten zerlegt werden kann. Die anschliessende Hydro  iy9z    der isolierten Ketimine liefert die Basen   I, Kp3"    70 C, Schmp. der   Benzoylverbindung 186'C,    und   Il,    Kp30 71 C, Schmp. der   Benzoylverbindung 113 C..    Auch hier ergibt sich die Struktur eindeutig aus den NMR Spektren.



  B. Herstellung der   isorneren    2, 6-Diäthylcyclohexylamine der Formeln
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   fur    deren Stereochemie das unter A Erwähnte entsprechend gilt. Ein durch katalytische Hydrierung von 2, 6  -Diathylcyclohexylamin    erhaltenes Isomerengemisch der gaschromatographisch   ermittelten Zusammensetzung    von   43%    IV, 34% V und 23% VI wird, wie bei A beschrieben,   durci    fraktionierte Destillation in ein Gemisch von IV und V und die reine Base vom   Kp,, 110, 5'C    zerlegt.



  Schmp. der Benzoylverbindung von VI : 138 C. Aus dem oben genannten Gemisch gewinnt man direkt durch   Ge-    genstromverteilung im System Petroläther/Methanol/ Wasser die reinen Basen IV, Kp30 107 C, Schmp. der   BenzoylverbindunD I83 C,    und V, Kp30 108 C, Schmp. der Benzoylverbindung 62 C, Die Struktur ergibt sich für alle drei Amine aus den NMR-Spektren.



  C.   Nerstellung    der isomeren   2-Methyl-6-athylcyclohexyl-    amine
Im Gegensatz zu den unter A und B beschriebenen symmetrisch substituierten 2, 6-Dialkylcyclohexylaminen existiert das   2-Methyl-6-äthylcyclohexylamin    in vier stereoisomeren Formen VII-X, die alle als Razemate vorliegen und in acht optisch aktive Isomere zerlegt werden können,
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Bei der katalytischen Hydrierung des   2-Wethyl-6-    -äthylanilins werden alle vier Formen gebildet.

   Die gaschromatographische Analyse eines solchen Gemisches er  eab fol ; ende    Werte.   VIT    : 46%, VIII: 17%, IX :   22%    und X :   15%.    Durch fraktionierte Destillation kann man zwei Fraktionen gewinnen, die jeweils Gemische von VII und VIII, sowie von IX und X darstellen. Das erste Gemisch   lasst    sich durch Gegenstromverteilung im System Petrol  ätherlMethanoli'Wasser    in VII und   VITI    zerlegen.   VIT    : Kp30 88 C, Schmp. der Benzoylverbindung   182 C, VIII    : Kp30 89 C, Schmp. der Benzoylverbindung 79 C.

   Das zweite Gemisch von IX und X wird, wie in A beschrieben, mit Aceton in ein Gemisch entsprechender Ketimine   übergeführt,    aus dem man durch fraktionierte Destillation ein Isomeres rein erhalten kann, dass bei der Hydrolyse IX in sterisch reiner Form liefert : Kp30 93 C.



  Mit Hilfe der NMR-Spektren lassen sich die   Strukturen    von VII und   VIII    festlegen,   während für    das dritte Isomere eine eindeutige Entscheidung nicht getroffen werden kann. Die Isolierung des vierten Isomeren   gelant    bisher nicht. 



  D. Herstellung der isomeren 2, 5-Dimethylcyclohexyl amine
2, 5-Dimethylcyclohexylamin existiert in vier stereoisomeren Formen XI-XIV, die alle als Razemate vorliegen und in acht optisch aktive Isomere zerlegt werden können
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    Bel    der katalytischen Hydrierung des 2, 5-Dimethylanilins werden alle vier Formen gebildet. Die gaschroma  togaphische    Analyse eines solchen Gemisches ergab folgende Werte : XI : 22%, XII : 10%,   XIII    : 37%, XIV : 31%.



   Die Zerlegung gelingt durch Destillation und Gegenstromverteilung.



  XI Kp30 71 C, n20D 1,4495, Schmp. der Benzoylver bindung 169 C, XII Kp30 74 C, n20D 1, 4533, Schmp. der Benzoylver bindung 97 C.



  XIII Kp03 76 C, n20D 1, 4583, Schmp. der Benzoylver bindung 132-133 C.



  XIV Kp30 78 C, n20D 1, 4587, Schmp. der Benzoylver bindung 158 C.



   Alle Strukturen lassen sich mit Hilfe der NMR-Spek  tren festlegen.   



  E.   Hervtellung    der isomeren   2, 5-Dimethylcyclonentyl-    amine.



   Für die Stereochemie der 2, 5-Dimethylcyclopentyl  amine tilt    das unter A erwähnte..
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     Aus 2, 5-Dimethylcyclopentanon    (hergestellt nach der   USA-Patentschrift      Nr.    2 875 249) erhaltenes 2,   5-Dime-      thylcyclopentanonoxim, Kp12 96 C,    wird katalytisch   hy-    driert, wobei ein Gemisch der drei isomeren 2,   5-Dime-    thylcyclopentylamine entsteht.



   Durch Destillation werden XV : Kp 130-132 C, und XVII : Kp   14I-142 C    rein dargestellt. Ihre Strukturen lassen sich mit Hilfe der NMR-Spektren festlegen. Die   fsolicrung    der reinen all-cis-Verbindung XVI   gelant    bisher nicht.



  F. Herstellung der isomeren 2, 4-Dimethyl-6-äthylcyclo hexylamine.



   Von den acht moglichen Razematformen des 2, 4-Dimethyl-6-äthylcyclohexylamins konnten durch Destillation und Gegenstromverteilung bisher nur die beiden Isomeren
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 isoliert werden, deren Strukturen sich mit Hilfe der   NMR-Spektren festlegen lassen.   



  XVIII   Kpl¯ 79 C, n= D    1, 4585, Schmp. der Benzoyl verbindung 188 C.



     XIX    Kp, 2 79 C, n20D 1, 4588, Schmp. der Benzol verbindung 51 C.



  G. Herstellung der isomeren   2-sthyl-und 2-lsopropyl-    cyclohexylamine.



   Die katalytische Hydrierung von   2-Äthyl-und 2-Iso-    propylanilin liefert jeweils ein Gemisch von cis-und trans-2-Äthyl-, bzw. 2-Isopropylcyclohexylamin.
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   Die jeweiligen cis-und trans-Isomeren lassen sich   clurch Destillxtion    ihrer   Isobutyraldimine    in reiner Form isolieren.



     XX n- D    1, 4637, Schmp. der   Benzoylverbindung   
94 C.



  XXI   n2 0 D    1, 4613, Schmp. der Benzoylverbindung
156 C.



  XXII Kp28 92 C, n20D 1, 4661, Schmp. der Benzol verbindung 98 C.



  XXIII Kp2S 92, 5 C, n20D 1,4657, Schmp. der Benzol   verbindung 186 C.   



   Die   Strukturen konnen    mit Hilfe der NMR-Spektren festgelegt werden.      



  H. Herstellung der isomeren 2-Methylcycloheptylamine
Zur Herstellung von cis- und trans-2-Methylcycloheptylamin der Formel
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 wird aus   2-Methylcycloheptanon erhaltliches    2-Methylcycloheptanonoxim katalytisch hydriert. Aus dem dabei entstandenen Amingemisch vom Kp12 58-61 C lassen sich die reinen cis-und trans-2-Methylcycloheptylamine durch   Gegenstromverteilung    rein isolieren.



  XXIV n20D 1, 4712, Schmp. der Benzoylverbindung
109-110 C,   XXV n n    1, 4684, Schmp. der Benzoylverbindung
159 C.



   Die Strukturen wurden mit Hilfe der NMR-Spektroskopie festgelegt.



   Beispiel 1
Zu einer Lösung von 18 g Natriumhydroxid in 160 ml H2O gibt man 16, 35 g   90% iges Athanolamin    und tropft eine Lösung von 41, 6 g   2tr#6tr-Dimethylcyclo-    hexylisocyaniddichlorid in 50   mi    Dioxan langsam ein.



  Nach beendeter Reaktion, die durch Absinken der Temperatur erkennbar ist, ruhrt man noch I Stunde bei 50 C, kühlt ab, nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf und trennt von der wässerigen Phase ab. Nach dem Ein  dampfen    i. V. wird der Rückstand aus Essigester   um ? e-      lost. Wan erhalt    13 g   2-(2tr#6tr-Dimethylcyclohexyl)-    -amino-2-oxazolin der Formel
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 vom F. 153 C. Hydrochlorid F. 170 C.



   Das   als Ausgangsmaterial    verwendete   2tr 6t3-Dime-    thylcyclohexylisocyaniddichlorid, Kp0,6 48-52 C, wird auf folgendem Weg erhalten :    2tr#6tr-Dimethylcyclohexylamin    wird mit Ameisen  säureäthylester    zu   2't 6'2-Dimethylcyclohexylformyl-    amin, F.   129 C, um ; esetzt.    Nachfolgende Einwirkung von Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin liefert   2tr#6tr-Dimethylcyclohexylisonitril, Kp12 73-74 C, an    das in Chloroform ein Mol Chlor zu dem   2tr#6tr-Dime-    thylcyclohexylisocyaniddichlorid angelagert wird.



     Fieis piel    2
Zu einer Lösung von 18   g    Natriumhydroxid in 160 ml H2O gibt man 16, 35 g 90%iges Äthanolamin und tropft eine Lösung 44,4 g 2tr-Äthyl-6tr-methylcyclohexylisocyaniddichlorid in 50 ml Dioxan langsam ein. Nach beendeter Reaktion, die durch Absinken der Temperatur erkennbar ist, rührt man noch 1 Stunde bei 50 C, kühlt ab, nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf und trennt von der wässerigen Phase ab. Nach dem Eindampfen i. V. wird der Rückstand aus Essigester   umgelost.    Man   erhält 15    g   2-(2'r-Äthyl-6"-methylcyclohexyl)-amino-2-    -oxazolin der Formel
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 vom F. 130-131 C. Hydrochlorid F. 111-113 C.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   2'r-Äthyl-6tr-      -methyl-cyclohexylisocyaniddichlorid, Kpo, 8 60-62 C,    wird auf folgendem Weg erhalten :
2tr-Äthyl-6tr-methylcyclohexylamin wird mit Am  eisensäureäthylester zu 2tr-Äthyl-6tr-methylcyclohexylformylamin umgesetzt, Nachfolgende Einwirkung von    Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin liefert 2tr -Äthyl-6tr-methylcyclohexylisonitril, Kp12 86-88 C, an das in Chloroform ein Mol Chlor zu dem 2tr-Äthyl-6tr  -methylcyclohexylisocyaniddichlorid    angelagert wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Cycloalkylaminooxazolinen der Formel EMI4.4 in der R einen Alkylrest von I bis 3 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, wobei der Cycloalkylrest durch weitere Alkylreste von 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein kann und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung, jedoch nicht i α,ss-Stellung, enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Cycloalkyliso- cyaniddichloride der Formel EMI4.5 mit Äthanolamin umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem orjanischen Losungsmittel oder in Wasser umsetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Zusatz von Basen, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, bei 0 bis 100 C umsetzt.