Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques azotés
La présente invention est relative à la préparation de nouveaux composés hétérocycliques azo'és, les 1-H-9 cyano-2-Rl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidines, répondant à la formule générale suivante :
EMI1.1
dans laquelle Ri désigne un radical alcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle.
Les substituants des radicaux aryle et alcoylaryle substitués sont, de préférence, des radicaux alcoyle in férieurs.
Parmi les nouveaux composés hétérocycliques azotés obtenus suivant l'invention, on peut citer à titre d'exemples, les composés suivants : 1-H-9-cyano-2-méthyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine
(formule I : Ri = CH3) ;
1-H-9-cyano-2-éthyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine
(formule 1 : Ri = C2H5);
1-H-9-cyano-2-butyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine
(formule 1 : RI = C4H9) ;
1-H-9-cyano-2-isopropyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine formule 1 :
EMI1.2
l-H-9-cyano-2-phényl-mdéno-p, l-d]-pyrimidine
(formule I : R1 = C6H5) ; 1-H-9-cyano-2- (p-méthylphényl)-indéno- [2, 1-d]
pyrimidine (formule 1 :
Ri = -C6H4#CH3); 1-H-9-cyano-2-(m-méthylphényl)-indéno- [2, 1-d]
pyrimidine (formule I : R1 = -C6H4CH3); 1-H-9-cyano-2-(m-éthylphényl)-indéno- [2, 1-d]-py
rimidine (formule 1 : R1 = -C6H4C2H5) ; 1-H-9-cyano-2-(m-méthoxyphényl)-indéno-[2,1-d]
pyrimidine (formule I : Ri = -C6H4OCH3) ; 1-H-9-cyano-2-(p-méthoxyphényl)-indéno- [2, 1-d]-
pyrimidine (formule 1 : Ri =-C6H4. OCH3) ; 1 1-d]-
pyrimidine (formule I : Rl =-C6H4.
Cl) ; 1-H-9-cyano-2-α-naphtyl)-indéno-[2,1-d]-pyrimi-
dine (formule 1 : Ri = C10H7); 1-H-9-cyano-2-(ss-naphtyl)-indéno-[2, 1-d]-pyrimi
dine (formule 1 : Ri = CloH7) ; 1-H-9-cyano-2-benzyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine
formule 1 : R1 = -CH2-C6H5); 1-H-9-cyano-2- (p-méthoxybenzyl) indéno- [2, 1-d]
pyrimidine (formule 1 :
Ri = -CH2. C6H4.
OCH3); 1-H-9-cyano-2-(p-chlorobenzyl)-indéno-[2, 1-d]-py-
rimidine (formule 1 : Ri = -CH2-C6H4.Cl) ; 1-H-9-cyano-2-(p-méthylbenzyl)-indéno- [2, 1-d]
pyrimidine (formule 1 :
Ri =-CH. C6H4CH3); 1-H-9-cyano-2-(p-éthylbenzyl)-indéno-[2,1-d]-pyri
midine (formule 1 : R1=-CH2 C6H4C2H5) ; i-H-9-cyano-2-cyclohexyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimi-
dine (formule 1 : R1 = -C6H11); 1-H-9-cyano-2-cyclopentyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimi
dine (formule 1 :
RI =-C5Hg) ; 1-H-9-cyano-2-(p-phényl-éthylène)-indéno-[2,1-d]
pyrimidine (formule I :
R1 = -CH2.CH2.C6H5);
Conformément à l'invention, les composés de formule 1 se préparent en chauffant dans de la formamide un dérivé de 1-cyano-2-amino-indène de formule :
EMI2.1
dans laquelle Ri a les significations indiquées plus haut.
Le procédé de préparation des nouveaux composés hétérocycliques azotés de formule 1 peut être schématisé comme suit :
EMI2.2
EMI2.3
Si on le désire, les composés de formule 1 peuvent être transformés en sel de métal alcalin, par réaction avec un hydroxyde de formule MeOH, dans laquelle Me désigne un métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium. La réaction peut être schématisée comme suit :
EMI2.4
Les sels de formule IV sont obtenus dans de la soude ou de la potasse caustique, dont la concentration est adaptée à la solubilité particulière des sels désirés.
Après cristallisation dans un milieu alcalin aqueux, les sels sont séchés et recristallisés dans un mélange anhydre d'acétone et d'éther. Après deux recristallisations, les sels sont obtenus sous forme de cristaux jaunes.
Les nouveaux composés hétérocycliques de formule 1 et IV possèdent des propriétés pharmacodynamiques spécifiques intéressantes. Des essais pharmacologiques ont montré que ces composés exercent une action thérapeutique sur la fonction physiologique des systèmes nerveux central et périphérique, tandis qu'ils exercent aussi une action sur la musculature.
Des essais spécifiques ont été effectués in vivo et ont montré que la 1-H-9-cyano-2-méthyl-indéno- [2, 1-d]-py- rimidine a une action potentialisatrice sur le sommeil provoqué par du phénobarbital, ainsi qu'une action inhibitrice sur la motilité spontanée de la souris. Par ailleurs, on a constaté que ce composé exerce un net effet antispasmodique vis-à-vis du spasme provoqué par le chlorure de baryum et par la sérotonine. De plus, les nouveaux composés hétérocycliques ont une action antipyrétique, tandis qu'ils agissent également comme vasodilatateurs et comme agents hypotenseurs.
Les dérivés de 1-cyano-2-amino-indène de formule II sont aussi nouveaux et peuvent se préparer à partir de 1-cyano-2-amino-indène. Ce composé connu peut se pré parer par le procédé de Ch. W. Moore et J. C. Thorpe,
J. C. S., 165, 1908.
Pour préparer les 1-cyano-2-amino-indènes substitués de formule II, on peut faire réagir le 1-cyano-2amino-indène non substitué avec un chlorure, anhydride ou anhydride mixte de l'acide R-COOH.
Exemple 1 1. Preparation de I-cyano-2-acétylamino-indene.
10 g de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés à l'ébullition pendant 2 heures dans 300 cc d'anhydride acétique. Après refroidissement, on obtient 12,7 g de cristaux (rendement : 83 11/o). Après recristallisation dans de l'alcool éthylique, on obtient des cristaux fondant à 248-2500 C.
Analyse
Trouvé : C72,23% H5,42% O8,39% N13,96%
Pour CHNaO, le calcul donne :
C 72, 5% H5,53% O8.04% N14.1 % 2. Préparation de l-H-9-cyano-2-méthyl-indéno-[2 1-d]-
pyrimidine.
(Formule I : R=-CH3).
5 g de 1-cyano-2-acétylamino-indène sont mis en suspension dans 30 ce de formamide. Après chauffage sous reflux pendant 1 heure, on laisse refroidir en glacière jusqu'au lendemain. On obtient 4g d'un produit. Par dilutions des liqueurs mères, on récupère encore 0, 7g produit brut. (Rendement total : 92 o/o.) Comme sousproduit, on obtient 3510/o de 1-H-9-cyano-indène-[2, 1-d] pyrimidine.
Par cristallisation dans de l'acétone, on obtient un produit aqueux pur, fondant à 310 C, avec un rendement de 60 /o.
Analyse
Trouvé : C75,53% H4,45% N20,07%
Pour C13H9N3, le calcul donne :
C75,5 % H4,35% N20,03%
Le sel de sodium de la 1-H-9-cyano-2-méthyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine se prépare de la manière décrite.
Exemple 2 1. Préparation de I-cyano-2-propionylamino-indène.
15, 6 g (0, 1 mole) de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés à l'ébullition pendant 4 heures avec 9, 25 g (0, 1 mole) de chlorure de propionyle et 100cc de toluène anhydre. On ajoute ensuite 0, 05 mole de chlorure de propionyle au mélange réactionnel, qui est ensuite chauffé sur reflux pendant 1 heure, tout en refroidissant. Le 1-cyano-2-propionylamino-indène est obtenu avec un rendement de 93, 3 o/e. Après recristallisation dans du toluène, on obtient des cristaux fondant à 184187 C. Rendement en produit brut : 7010/o.
Analyse
Trouvé : C73,80% H5,73% O7,80% N13,39%
Calculé : C73,56% H5,69% O7,55% N13,20% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-éthyl-indéno-[2,1-d]
pyrimidine.
21, 1 g de 1-cyano-2-propionylamino-indène sont mis en suspension dans 300 cc de formamide. La suspension est traitée de la manière décrite dans l'exemple 1, partie (2). Le produit brut (rendement : 70 /o) est constitué, en fait, d'un mélange de 1-H-9cyano-2-éthyl-indéno [2, 1-d]-pyrimidine et de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimidine. Après séparation du premier composé et recristallisation dans de l'acétone, ce composé fond à 293-294 C.
Analyse
Trouvé : C 76, 61 /o H4,64% N 18, 72 ouzo
Calculé : C75,94% H5,00% N18,90%
Exemple 3 1. Préparation de 1-cyano-2-valéroylamino-indene
13, 26 g (0, 073 mole) de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés sous reflux dans 60cc de toluène anhydre, en présence de 10 g (0, 083 mole) de chlorure de valéroyle.
Le mélange réactionnel est alors traité de la manière décrite dans l'exemple 2. Après recristallisation dans un mélange (80 : 100) d'éther de pétrole et de toluène, le produit fond à 188-1890C. Rendement : 67 0/o.
Analyse
Trouvé : C 74, 95 10/o H 6, 54 0/o N 11, 81 0/o
Calculé : C75,00% H6,66% N11,66% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-butyl-indéno-[2,1-d]
pyrimidine.
2, 5 g de 1-cyano-2-valéroylamino-indène sont traités de la manière décrite dans l'exemple 2, section 2. On obtient un mélange brut de l-H-9-cyano-2-butyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine et de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimidine (rendement : 64%).
Par cristallisation fractionnée dans de l'acétone, on obtient 320/o de 1-H-9-cyano-2-butyl-indéno-[2,1-d]-pyrimidine pur sous forme de cristaux de teinte jaune orange, fondant à plus de 300"C.
Analyse
Trouvé : C 76, 89 /o H 6, 20 0/o N 16, 69 /o
Calculé : C 77, 07% H6,06% N16,85%
Exemple 4 1. Préparation de 1-cyano-2-benzoylanzino-indène.
1 g de 1-cyano-2-amino-indène sont mélangés à 5 ce de chlorure de benzoyle. En agitant et en chauffant le mélange au bain d'huile, le composé indénique se dissout et un volumineux précipité apparaît à environ 90-95o C.
L'agitation est maintenue à la même température pendant 10 minutes, après quoi on refroidit rapidement, on filtre les cristaux et on les lave successivement avec de l'eau chaude et avec de l'alcool éthylique froid.
Par cristallisation, on obtient un produit pur fondant à 237-238, 5o C (1, 05 g).
Analyse
Trouvé : C78,26% H4,62% N 10, 63% O6,31%
Pour C17H12N2O, le calcul donne:
C78,5 % H4,62% N10,79% O6,15% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-phényl-indéno-[2,1-d]
pyrimidine.
(Formule I: R1 = -C6H5)
1 g de 1-cyano-2-benzoylamino-indène et 20 cc de formamide sont chauffés à l'ébullition pendant 1 heure.
Après refroidissement en glacière, le précipité obtenu (0, 450 g) est filtré. Une quantité supplémentaire de 0, 285 g du produit brut est obtenue par dilution des liqueurs mères. Rendement total : environ 70'"/o. Comme sous-produit, on obtient 30 duo de l-H-9-cyano-indénopyrimidine.
Après recristallisation dans de l'acétone et du dioxane, on obtient un produit fondant à 275-277, 5o C.
Analyse
Trouvé : C 80, 27 /o H 4, 08/o N 15, 65 /o
Calculé : C79.96% H4,23% N15,20%
Exemple 5 1. Préparation de 1-cyano-2-p-métltylbenzoylamino-in-
dène.
8, 5g de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés sous reflux avec 60 cc de toluène en présence de 9 g de chlorure de toluyle. Après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole (80 : 100), le produit fond à 200-201 C. Rendement : 73%.
Analyse
Trouvé : C 79, 02'0/o H 5, 14'0/o N 10, 07 0/o
Calculé : C78,83% H5,11% N10,22% 2. Préparation de I-H-9-cyarto-2- (p-methylphényl)-inde-
no-[2,1-d]-pyrimidine.
2, 5 g de 1-cyano-2-(p-méthylbenzoyl) amino-indène sont placés avec 40 cc de formamide dans un tube scellé.
Après chauffage pendant 3 heures à 180 C, puis pendant une heure à 190 C, le mélange réactionnel est extrait avec 200 cc de soude caustique à 0, 04 N. Le mélange est filtré et le filtrat est acidifié, en sorte que l'on obtient un mélange de 1-H-9-cyano-2-(p-méthylphényl) indéno-[2, 1-d]-pyrimidine (35 /o) et de 1-H-9-cyano- indéno-[2, 1-d]-pyrimidine (25e/o).
Le premier produit est recristallisé dans de l'acétone.
On obtient ainsi des cristaux jaunes fondant à une tem pérature supérieure à 300"C (décomposition).
Analyse
Trouvé : C 81, 03 nô H 4, 68 /o N 14, 74 0/o
Calculé : C 80, 54 /o H 4, 62 /o N 14, 83 zozo
Exemple 6
1. Preparation de l-cyano-2-méthoxybenzoylamino-
indène.
10 g de 1-cyano-2-amino-indène (0, 064 mole) sont chauffés au reflux dans 60cc de toluène anhydre, en présence de 11, 93 g (0, 07 mole) de chlorure d'anisoyle.
Après recristallisation dans du benzène, le produit (ren dement : 60 < Vo) fond à 191-192 C.
Analyse
Trouvé : C 74, 84 10/o H 5, 01'a/o N 9, 35 %
Calculé : C74,48% H4,83% N9,65% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2- (p-methoxy) phényl-in- dène- [2, 1-d]-pyrimidine.
Ce composé se prépare de la manière décrite dans les exemples précédents, à partir de 2, 5 g du composé préparé ci-dessus.
Un mélange brut du composé désiré et de 1-H-9cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimidine est obtenu avec un rendement de 68%. Après recristallisation fractionnée du mélange avec un rendement de 32%.
Analyse
Trouvé : C76,40% H4,40% N13,91%
Calculé : C 76. 23% H 4, 37% N14, 03%
Exemple 7 1. Préparation de 1-cyano-2-p-chlorobenzoylamino-in-
dène.
8, 5 g de 1-cyano-2-amino-indène (0, 054 mole) sont chauffés sous reflux pendant 5 heures dans 60 cc de toluène, en présence de 10, 5 g (0, 06 mole) de chlorure de p-chlorobenzoyle. Après refroidissement et filtration, le produit est recristallisé dans du toluène. Rendement : 65 70'0/o.
Analyse
Trouvé : C69,28% H3,77% N9,66% C112,11%
Calculé : C69,27% H3,73% N9,50% C112,05% 2. Préparation de [2 1-d]-pyrimidine.
2, 5 g de 1-cyano-2-p-chlorobenzoylamino-indène sont chauffés avec 40 cc de formamide dans un tube scellé, pendant 3 heures à 180 C, puis pendant 1 heure à
190"C. Un mélange brut (rendement : 62 /o) du composé désiré et de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimidine est obtenu.
Par cristallisation fractionnée dans de l'acétone, on obtient des cristaux jaune orange du produit désiré.
Analyse
Trouvé : C71, 36% H3, 41% N13, 55% CI11, 68%
Calculé : C71, 1 % H3,31% N13,83% C11,67%
Exemple 8 1. Préparation de 1-cyano-2-α-naphtoylamino-indène.
8, 5 g (0, 054 mole) de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés sous reflux dans 60cc de toluène en présence de 12, 2 g (0, 064 mole) de chlorure d'a-naphtoyle. Après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole, le produit désiré fond à 214-215 C. Rendement : 66 10/o.
Analyse
Trouvé : C 81, 39% H 4, 93% N 8, 78 0/o
Calculé : C81,29% H4,51% N9,03% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-α-(naphtoyl)indéno-
[2,1-d]-pyrimidine.
2, 5 g de 1-cyano-2-a-naphtoylamino-indène sont chauffés avec 40cc de formamide dans un tube scellé pendant 3 heures à 1800 C, puis pendant 1 heure à
190 C.
Le mélange réactionnel est alors extrait avec 200 cc de soude caustique 0, 04 N à une température de 40 C,
le mélange est filtré et le filtrat est à nouveau extrait
avec de la soude caustique et filtré.
Les extraits alcalins sont combinés, traités avec du
charbon de bois et acidifiés, en sorte que l'on obtient un mélange brut de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimi
dine et du composé désiré. Rendement : 60 0/o.
Par cristallisation fractionnée dans de l'acétone, le
composé désiré est récupéré sous forme de cristaux
vert jaunâtre brillants avec un rendement de 35 e/o.
Analyse
Trouvé : C 82, 82% H4,17% N 13, 16%
Calculé : C 82, 99'0/o H 3, 80 /o N 13, 20 /o
Exemple 9 1. Préparation de 1-cyano-2-phenylacetyl amino-indene.
5 g de 1-cyano-2-amino-indène sont ajoutés à 15 cc de chlorure de phénylacétyle. Le mélange est chauffé au bain d'huile. La dissolution est complète à environ 800 C, et un précipité apparaît dans la solution pourpre à environ 90 C. Après avoir poursuivi le chauffage pendant 5 minutes, le mélange réactionnel est refroidi rapidement et le précipité est filtré. Ce précipité est lavé avec de l'alcool éthylique froid et séché sous vide. On obtient ainsi 6 g d'un produit brut fondant à 210-2200C.
Des cristaux fondant à 221-224 C sont obtenus par recristallisation dans de l'alcool éthylique.
Analyse
Trouvé : C 79, 13 e/0 H 5, 06 /o N 10, 05 /o O 5, 76%
Calculé pour Cl8HI4N2O :
C78,75% H5,11% N10, 2 0/o 0 5, 85 11/o 2. Préparation de l-H-9-cyano-2-benzyl-ndéno-[2, 1-d]-
pyrimidine.
5, 1 g de 1-cyano-2-phénylacétylamino-indène sont chauffés à l'ébullition dans 73 cc de formamide. Par refroidissement, on obtient 5, 25 g d'un produit brut (rendement : 95, 4%) qui est recristallisé dans de l'alcool méthylique. On obtient alors avec un rendement de 60 /o un produit fondant à 303-304O C. Comme sous-produit, on obtient 30'0/o de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimi- dine.
Trouvé : C 80, 69 0/o H 4, 96 < '/o N 14, 50 o/o
Pour le calcul donne :
C 80, 50 ouzo H 4, 62'0/o N 14, 83 /o
Les sels de sodium, de potassium et d'ammonium de ce composé se préparent de la manière décrite dans l'exemple 1.
Exemple 10 1. Préparation de 1-cyano-2-(p-méthoxyphénylacétyl)
amino-indène.
7, 8 g d'imino-nitrile (0, 05 mole) sont chauffés sous reflux dans 60cc de toluène anhydre, en présence de llg (0, 006 mole) de chlorure de p-méthoxyphénylacé- toyle. Le mélange est chauffé pendant 5 heures.
Après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole (80 : 100), le produit fond à 178179 C. Rendement : 60ego
Analyse
Trouvé : C 75, 20 o/e H 5, 29'0/o N 9, 09 10/o
Calculé : C 75, 00 % H 5, 26' /o N 9, 21 fl/o 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-méthoxybenzyl-indeno-
[2, 1-d]-pyrimidine.
Ce composé est obtenu à partir de 2, 5 g du composé acylé préparé de la manière décrite ci-dessus, par le procédé décrit dans les exemples précédents.
Après cristallisation fractionnée dans de l'acétone, on obtient des cristaux de couleur jaune orange (35 e/o) de 1-H-9-cyano-2-p-méthoxybenzyl-indéno-[2, 1-d]-pyri- midine.
Analyse
Trouvé : C76,04o/oH4,90"/.N13,28 < '/.
Calculé : C76.65% H4,82% N13,41%
Exemple 11 1. Préparation de 1-cyano-2-ss-phénylpropionyl-amino
indène.
20, 3 g (0, 15 mole) de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés sous reflux dans 180 cc de toluène anhydre pendant 1 heure, en présence de 21, 9 g de chlorure de phénylpropionyle. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré. Après cristallisation dans de l'éthanol, le produit pur est obtenu avec un rendement de 73 /o.
Analyse
Trouvé : C 79, 2 % H5,49% N9,20%
Calculé : C79,14% H5,59% N9,36% 2. Préparation de l-H-9-cyano-2-ss-phényléthylène-indé- no- [2, 1-d]-pyrimidine.
25 g de 1-cyano-2-ss-phénylpropionylamino-indène sont mis en suspension dans 250 cc de formamide et la suspension est traitée de la manière décrite dans les exemples précédents. Le produit brut obtenu est un mélange du composé désiré (25 /o) et de 1-H-9-cyano indéno-[2, 1-d]-pyrimidine (25 0/o). Le composé désiré est séparé par recristallisation fractionnée dans un mélange d'acétone et d'éther. Le composé pur fond à 258 2640 C.