Procédé de préparation d'a-(aminoalcoxyphényl)-atnitrostilbènes
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'a-(aminoalcoxyphényl)-at-nitrostilbènese
Sous forme de base libre, ces composés peuvent tre représentés par la formule suivante :
EMI1.1
dans laquelle A représente un radical éthylène ou propylène ; Ri et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou Ri et R2 sont réunis et représentent ensemble un radical oxydiéthylène, ou al coylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou 5 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés ; et R3 et R4 représentent de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle.
Lorsque Ri et R2 sont réunis et représentent le radical oxydiéthylène, le groupe-NRtR2 représente le radical morpholino. Lorsque Ri et R2 sont réunis et représentent un radical alcoylène inférieur, le groupe -NR1R2 représente un radical pyrrolidino, alcoyl-pyrrolidino, pipéridino ou alcoylpipéridino. Dans les composés de formule ci-dessus, les groupes alcoyles inférieurs préférés sont les groupes méthyle et éthyle ; les groupes alcoxy inférieur préférés sont les groupes méthoxy et éthoxy ; l'halogène préféré est le chlore ; et le groupe A est de préférence le groupe éthylène.
Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule ci-dessus en faisant réagir un triarylétha- nol de formule :
EMI2.1
ou un triaryleéthylène de formule :
EMI2.2
avec de l'acide nitrique. On utilise en général au moins une mole, et de préférence jusqu'à 4 moles ou plus d'acide nitrique pour chaque mole du triaryléthanol ou du triaryléthylène. La concentration de l'acide nitrique, la durée et la température de la réaction dépendent dans une certaine mesure de la nature des groupes substitués dans les noyaux aromatiques, mais en général ou effectue la réaction à une température de 20 à 100 C pendant un temps variant d'une minute à plusieurs heu res,
les durées de réaction les plus courtes correspondant aux températures les plus hautes. On utilise de préférence de l'acide nitrique fumant à 40-650 C en le faisant réagir pendant 5 à 20 minutes. Si des groupes activateurs sont présents, l'acide nitrique utilisé peut avoir une concentration inférieure. Parmi les solvants qui conviennent pour cette réaction, on peut mentionner les acides alcanoques tels que l'acide acétique et l'acide propionique, ainsi que le tétrachlorure de carbone et d'autres hydrocarbures halogènes. On peut isoler le produit directement sous forme de son sel nitrique, ou sous forme de base libre après basification, ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire après basification et formation subséquente du sel.
Dans le procédé qui précède, on peut utiliser aussi bien le triaryléthylène que le triaryléthanol comme matière de départ, car le second de ces composés peut tre transformé en le premier par déshydratation au cours de la réaction avec l'acide nitrique. Pour la mme raison, on peut utiliser un mélange du triaryléthanol et du triaryléthylène comme matière de départ avec des résultats entièrement satisfaisants.
On peut préparer le triaryléthanol par réaction d'une benzophénone de formule :
EMI2.3
avec un halogénure de benzylmagnésium de formule :
EMI3.1
dans un solvant éthéré anhydre, suivie d'hydrolyse du mélange réactionnel au moyen d'une solution de chlorure d'ammonium. Dans les formules ci-dessus, Hal est un halogène, de préférence du chlore ou du brome.
Les autres symboles ont la signification indiquée précé- demment. On prépare les triaryléthylènes par déshydra- tation des triaryléthanols, par exemple par traitement avec des acides minéraux.
Cette déshydratation peut tre ef fectuée par chauffage avec de l'acide phosphorique à 850/o pendant une heure à 90-100 C. On peut également obtenir les triaryléthylènes directement à partir de la réaction de la benzophénone avec l'halogénure de benzylmagnésium en utilisant un acide minéral pour l'hydrolyse du mélange réactionnel, avec une plus longue durée ou une température plus élevée pendant l'hy- drolyse. D'autre part, on évitera un traitement prolongé avec un acide minéral si l'on désire obtenir le triaryléthanol.
De toutes façons, on peut vérifier que le produit de réaction est le triaryléthanol ou le triaryléthylène en recherchant la bande d'absorption de l'hydroxyle dans le spectre d'absorption infrarouge. Une forte absorption due au groupe hydroxyle dénote que le produit est le triaryléthanol, tandis que l'absence d'une telle absorption indique que la déshydratation s'est produite et que le produit est le triaryléthylène. Une faible absorption due au groupe hydroxyle indique qu'un mélange de ces deux substances s'est formé.
Pour préparer les benzophénones de formule ci-dessus, on peut faire réagir une 4-hydroxy-benzophénone de formule :
EMI3.2
avec un halogénure d'aminoalcoyle de formule : Hal-A-NRtR2 en présence d'hydrure de sodium. Dans ces formules, Hal représente un halogène, de préférence du chlore, et les autres symboles ont la signification indiquée précé- demment.
On peut également obtenir les benzophénones en faisant réagir un benzonitrile de formule :
EMI3.3
avec un halogénure d'arylmagnésium de formule :
EMI3.4
dans un solvant éthéré, puis en hydrolysant le mélange réactionnel au moyen d'une solution de chlorure d'ammonium, et en hydrolysant encore le produit de réaction en le chauffant avec un acide minéral. Dans ces dernières formules Hal représente un halogène et les autres symboles ont la mme signification que précédemment. Dans tous les cas, on obtient les bases libres respectives après neutralisation ou basification.
Les bases libres obtenues conformément à l'invention forment des sels d'addition d'acide avec divers acides minéraux et organiques. Ainsi, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, benzoï- que, citrique, maléique, malique, gluconique, ascorbique et pamoïque forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Ces sels d'addition d'acide peuvent tre formés par réaction de la base libre avec l'acide choisi, par double décomposition, par échange d'ions ou par un autre moyen de formation d'un sel.
Les bases libres peuvent également former des sels d'ammonium quaternaire. Ainsi, l'iodure de méthyle, le chlorure d'éthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure d'éthyle, le chlorure de benzyle et le p-toluène-sulfonate de méthyle forment des sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables. Les bases libres et les sels sont généralement équivalents en ce qui concerne les buts de l'invention, sauf que l'un ou l'autre peut tre préféré en raison de ses propriétés de solubilité particulières. Les bases libres et les sels peuvent tous deux exister comme isomères cis-trans.
Les composés préparés conformément à l'invention sont des agents pharmacologiques utiles et possèdent en particulier une activité antioestrogène, hypocholestéré- miante et antifécondité. Pour mesurer l'effet antioestrogène, on administre le composé essayé et un oestrogène classique tel que l'oestradiol à des animaux ovariectomisés et à la fin de la période d'essais, on compare le poids utérin avec le poids utérin d'animaux ovariectomisés recevant un oestrogène classique sans antioestrogène. Dans cette épreuve, une forte activité antioestrogène se traduit par un bas poids utérin.
Comme agents hypocholestérémiants, ils provoquent une diminution du taux du cholestérol sanguin. L' -[p-(2-pyrrolidino-étho- oxy)--phényl]-a'-nitro-4-méthoxy-stilbène est un composé antioestrogène et antifécondité préféré, alors que l'a- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-métho- oxy-stilbène est un hypocholestérémiante préféré. Ces nouveaux composés sont actifs par voie orale mais peuvent également tre administrés par voie parentérale.
Exerripl 1 :
Sous agitation, on ajoute goutte à goutte 10 g d'acide nitrique fumant (densité 1,5) à une solution de 10 g de 1- [p-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1, 2-diphényl- éthanol dans 100 mi d'acide acétique. Le mélange réac tionnel s'échauffe à environ 45O C pendant cette addition, puis on le chauffe à 65"C pendant pendant mn et on le coule dans 600 ml d'eau glacée. On alcalinise le mélange au pH 10-11 avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de l'a- [p- (2-diéthylamino- éthoxy)-phényl]-et'-nitro-stilbène, p. f. 87-89 C après cristallisation dans du méthanol.
On obtient le maléate en dissolvant 4,5 g de la base dans 15 ml de méthanol, en ajoutant 1,2g d'acide maléique et en ajoutant de l'éther pour précipiter le produit. On recueille le maléate sur un filtre et on le purifie par cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
Exemple 2 :
En procédant comme dans l'exemple 1, mais en rem plaçant le 1- [p-02-diéthylamino-éthoxy) phényl]-1,2-di- phényl-éthanol par une quantité équivalente de 1- [p- (2- diméthylamino-éthoxy)-phényl]-1-phényl-2- (0-toluy- éthanol, on obtient l'a- [p- (2-diméthylamino-éthoxy)-phé- nyl]-u'-nitro-2'-méthyl-stilbène, p. f. 53-560 C après cristallisation dans du méthanol.
On obtient le monocitrate en ajoutant une solution chaude de 4,5 g de la base dans 15 ml de méthyléthylcétone à une solution chaude de 2 g d'acide citrique dans 15 mi de méthyléthylcétone. On refroidit le mélange et on recueille le monocitrate insoluble sur un filtre et on le lave à l'éther.
La matière de départ s'obtient comme suit. Sous agitation, on ajoute une solution de 18,5g de bromure d'o-méthyl-benzyle dans 20 ml d'éther à 3,0g de ma gnésium dans 150 ml d'éther au cours d'un laps de temps de 15 mn. Pendant cette addition, on maintient au reflux le mélange contenant le bromure d'o-méthyl-benzylma- gnésium. Ensuite, on ajoute peu à peu une solution de 13,5 g de 4-(2-diméthylamino-éthoxy)-benzophénone dans 120ml d'éther et on continue à chauffer à reflux pendant 2 heures.
On hydrolyse le mélange réactionnel avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, on sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de ma gnésium et on l'évapore sous pression réduite. On chauffe le résidu huileux avec 30ml de méthanol et on sépare une petite quantité d'un sous-produit cristallin, insoluble dans l'acide chlorhydrique. On évapore le fil trat méthanolique à sec, on dissout le résidu dans de l'éther et on l'extrait avec 120ml d'acide chlorhydrique
IN.
On basifie l'extrait acide et on l'extrait à l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. Le résidu est le 1- [p (2-diméthylamino-éthoxy) phényl]-1-phényl-2-(o-toluyl)- éthanol, p. f. 91-93 C après cristallisation dans du méthanol aqueux.
Exerraple 3 :
Sous agitation, on ajoute 20g d'acide nitrique fumant à une solution de 20g de 1-[p-(2-diéthylamino- éthoxy)-phényl]-1- (p-toluyl)-2-phényl-éthanol dans 200 m ! d'acide acétique. On chauffe le mélange et on l'agite à 60-650C pendant 15mn, on le coule dans 1000ml d'eau glacée, on l'alcalinise au pH 11 avec del'hydroxy- de de sodium à 50'o/e et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de ma gnésium et on l'évapore sous pression réduite, obtenant ainsi comme résidu de l'a-[p-(2-diéthylamino-éthoxy)- phényl]-a'-nitro-4-méthyl-stilbène. On traite une solution de 13,5 g de la base libre dans 60 ml de méthyléthyl- cétone chaude avec une solution de 6 g d'acide citrique dans 70ml de méthyléthylcétone. On recueille sur un filtre le monocitrate insoluble qui a précipité, p. f. 102 104o C.
Exemple 4 :
En procédant comme décrit dans l'exemple 3, mais en remplaçant le 1-[p-(2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-
I- (p-toluyl)-2-phényl-éthanol par 15 g de 1-[p-(2-diéthyl- amino-éthoxy)-phényl]-1, 2-bis (p-toluyl)-éthanol, on obtient l'a- [p-(2-diétylamino-éthoxy)-phényl] a'-nitro-4, 4'- méthyl-stilbène. On prépare le monocitrate, p. f. 102
104 C, en faisant réagir 9g de la base libre avec 4g d'acide citrique dans de la méthyléthylcétone.
On prépare la matière de départ, c'est-à-dire le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy) phényl]-1, 2-bis (p-toluyl) éthanol, p. f. 69-700C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de la 4-(2-diéthylamino-éthoxy)-4'- méthyl-benzophénone et de chlorure de p-méthyl-ben- zyl-magnésium.
Exemple 5 :
Sous agitation, on ajoute goutte à goutte 10g d'acide nitrique fumant à une solution de 10 g de 1-[p-(2-pipéri- dino-éthoxy)-phényl]-1- (p-toluyl)-2-phényl-éthanol dans
100ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 65OC pendant 10 minutes, on le coule dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 500/o et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chlorofor mique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu de l'a-
[p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4- méthyl-stilbène. On traite une solution de 9 g de cette base libre dans 30 ml de méthyléthylcétone chaude avec une solution de 4 g d'acide citrique dans 40 ml de mé thyléthylcétone et on refroidit le mélange. On recueille le monocitrate insoluble sur un filtre et on le lave à l'éther ; p. f. du monohydrate 96-99oC. On obtient le chlorhydrate en traitant une solution éthérée de la base libre avec du gaz chlorhydrique.
Un sel de l'acide pamoïque, c'est-à-dire de l'acide 4,4'-méthylène-bis (3-hydroxy-2 naphtoïque), est obtenu par mélange de solutions aqueuses du chlorhydrate et de pamoate de sodium, et en recueillant le produit insoluble sur un filtre. On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-1- (p toluyl)-2-phényl-éthanol de départ, p. f. 89-91 C, par la méthode générale donnée dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-méthyl-benzophénone et de chlorure de benzylmagnésium.
On prépare la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-méthyl-ben- zophénone comme suit. On ajoute peu à peu une solution de 84 g de 4-hydroxy-4'-méthyl-benzophénone dans150ml de diméthylformamide à une suspension agitée de 18 g d'hydrure de sodium à 50 0/0 dans 50ml de dimé thylformamide. On ajoute une solution de 56 g de N- (p- chloro-éthy pipéridine dans 300 ml d'éther et on chauffe le mélange réactionnel sous reflux partiel jus qu'à ce que la majeure partie de l'éther ait été chassée et que la température du récipient de distillation soit d'environ 900 C. On
agite le mélange à 900 C pendant 3 heures, on le refroidit et on le dilue avec 400ml d'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, avec 400 ml d'hydroxyde de sodium 1N et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore. On cristallise la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-méthyl- benzophénone résiduelle dans de l'éthanol aqueux ; p. f.
68-700C. On peut préparer les autres benzophénones nécessaires à la préparation des matières de départ en substituant la 4-hydroxy-benzophénone et l'halogénure d'aminoalcoyle appropriés dans cette méthode.
Exemple 6 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir lOg de 1- [p- (2-pip6ridino-6thoxy)-ph6nyl]-I- (pto- luyl)-2- (o-toluyl)-éthanol avec 10g d'acide nitrique fumant en solution dans l'acide acétique, obtenant ainsi de l'a [p- (2-pipéridino éthoxy)-phényl]-i-nitro- 4,2'-diméthyl-stilbène. On obtient le monocitrate en ajoutant une solution de 2 g d'acide citrique dans 15 ml de méthyléthylcétone chaude à une solution de 4,5 g de la base libre dans 15ml de méthyléthylcétone ; p. f.
63-65 C après recristallisation dans de la méthyléthylcé- tone.
On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phé- nyl]-1 (p-toluyl)-2- (o-toluyl)-éthanol de départ, p. f. 80-830 C, par la méthode générale de l'exem- ple 2, à partir de 4-(2-pipéridino-éthoxy)-4'-méthyl-ben- zophénone et de chlorure d'o-méthyl-benzylmagnésium.
Exemple 7 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir 10g de I- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-1- phényl-2- (p-toluyl)-éthanol avec 10 g d'acide nitrique fumant, en solution dans de l'acide acétique, et on obtient l'a- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'- nitro-4'-méthyl-stilbène. On obtient le monocitrate, p. f. 107 C, en faisant réagir 4,5 g de la base libre avec 2 g d'acide citrique dans de la méthyléthylcétone.
On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phé- nyl]-1-phényl-2- (p-toluyl)-éthanol de départ, p. f. 90-9lu C par la méthode générale de l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)-benzophénone et de chlorure de p-méthyl-benzylmagnésium.
Exemple 8.
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir 10g de 1- [p- (2-pipéndino-éthoxy)-phényï]- 1,2-diphényl-éthanol avec 10 g d'acide nitrique fumant, en solution dans de l'acide acétique, obtenant ainsi l'a- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'- nitro-stilbène ; p. f. 124-125 C après cristallisation dans du méthanol.
On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phé- nyl]-1, 2-diphényl-éthanol, p. f. 60-61 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)-benzophénone et de chlorure de benzylmagnésium.
Bxemple 9 :
On ajouteprogressivementl3gd'acidenitriquefumant à une solution de 13 g d', [p- (2-diéthylamino- ethoxy)-phényl]-4-méthoxy-stilbène dans 130ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 600 C pendant 15 minutes et on le coule dans de l'eau glacée, on le rend nettement basique avec de l'hydroxyde de sodium à 50 < '/e et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi de l'a- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]- o'-nitro-4-méthoxy-stilbène. On prépare le monocitrate en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique en solution dans de la méthyléthylcétone, p. f.
85-88 C.
On obtient la matière de départ comme suit : on prépare une solution de chlorure de benzylmagnésium à partir de 3,6 g de magnésium et de 16 g de chlorure de benzyle dans 150ml d'éther. A cette solution, on ajoute, sous agitation, une solution de 23 g de 4y (2-diéthylamino- éthoxy)-4'-méthoxy-benzophénone dans 100 ml d'éther.
On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures et on l'hydrolyse en l'agitant avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution de chlorure de sodium et on l'agite avec 150ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la phase aqueuse acide, on la rend nettement basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'éva- pore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de ra-fp- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-4-mé- thoxy-stilbène. Le citrate, forme par réaction de la base libre avec de l'acide citrique en solution dans de la méthyléthylcétone, fond à 95-970 C.
Exemple 10 :
A une solution de 21 g de 1- [p- (2-diéthylamino- éthoxy)-phényl]-1- (p-chloro-phényl)-2-phényl- éthanol dans 170ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte 21 g d'acide nitrique fumant. On chauffe le mélange à 60-650 C pendant 15 minutes, on le coule dans de l'eau glacée, on le rend fortement basique avec de l'hy- droxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé, obtenant ainsi de l'a- [p- (2-di éthylamino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-chloro- stilbène. On obtient le monocitrate, p. f. 93-96 C, en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique dans de la méthyléthylcétone.
Exemple 11 :
On ajoute 10g d'acide nitrique fumant à une solution de 12g de I- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-phé- nyl3-1- (p-chloro-phényl)-2- (p-toluyl)-étha- nol dans 125 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 60 C pendant 15 mn, on le coule dans de l'eau gla crée, on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait chloroformique à l'eau, on le sèche et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu de l'a- [p- (2-pyrrolidino-étho- oxy)-phe-nyl]-a'-nitro-4-chloro-4'X méthyl-stil- bène.
On ajoute une solution de 9 g de la base libre dans 50 ml de méthyléthylcétone à une solution de 4 g d'acide citrique dans 40 ml de méthyléthylcétone. On recueille le monocitrate insoluble sur un filtre et on le lave à l'éther ; p. f. du monohydrate 95o C.
On prépare le 1- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)- ph6nyl]-I- p-chloro-phényl)-2- (p-to- luyl)-éthanol de départ, p. f. 111-112 C, par la mé thode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4 (2-pyrrolidino-éthoxy)-4'-chloro-benzophénone et de chlorure de p-méthyl-benzylmagnésium.
On prépare la 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)-4'-chlo- ro-benzophénone comme suit. On ajoute une solution de 33 g de p- (2pyrrolidino-éthoxy)-benzonitrile dans 75 ml d'éther à une solution de bromure de p-chloro phénylmagnésium préparée à partir de 38 g de p-chloro bromobenzène et de 4 g de magnésium dans 150 ml d'éther. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures, on le refroidit et on l'hydrolyse en l'agi- tant avec une solution de chlorure d'ammonium. On sépare la phase éthérée et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique IN.
On chauffe la solution acide à 90 95O C pendant 2 heures, on la rend basique avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther
On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche, on l'éva- pore et on cristallise la 4-(2-pyrrolidino-éthoxy)-4'-chlo- ro-benzophénone résiduelle dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ; p. f. 97-980 C.
Exeznple 12 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir du 1- [p- (2-diméthylamino-éthoxy)-phényl]- 1-phényl-2- (o-chloro-phényl)-éthanol avec de l'acide nitrique fumant et on obtient l'a- [p- (2-dimé- thylamino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-2'-chloro- stilbène. On traite une solution de 4,5g de cette base libre dans 20 ml de méthyléthylcétone avec une solution de 2 g d'acide citrique dans 20 ml, de méthyléthylcétone, on recueille sur un filtre le monocitrate qui a précipité et on le lave à l'éther ;
p. f. 80-84 C.
On obtient la matière de départ comme suit. On prépare une solution de chlorure d'o-chloro-benzylma gnésium à partir de 2,5 g de magnésium et de 17 g de chlorure d'o-chloro-benzyle dans 100 ml d'éther. A cette solution, on ajoute, sous agitation, une solution de 13 g de 4- (2-diméthylamino-éthoxy)-benzophénone dans 10ml d'éther. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures, on le refroidit et on l'hydro- lyse avec une solution de chlorure d'ammonium.
On sépare la phase éthérée, on la lave, on la sèche et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu du 1- [p- (2-di méthylamino-éthoxy)-phényl]-I-phényl-2- (o chloro-phényl)-éthanol ; p. f. 101-103 C après cristallisation dans un mélange éthanol-éther.
Ee/Hp/e 13 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir du 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1- (p-toluyl)-2- (o-chloro-phényl)-éthanol avec de l'acide nitrique fumant et on obtient de l'a- [p- (2- diéthylamino éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-méthyl- 2'-chloro-stilbène. On prépare le monocitrate, p. f. 74 77O C, en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique en solution dans de la méthyléthylcétone.
De la mme manière, on obtient l'a- [p- (2-pipéri- dino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4'-fluoro-stil- bène en faisant réagir du 1- [p- (2-pipéridino-étho- oxy)-phényl]-1-phényl-2- (p-fluoro-phényl)- éthanol avec de l'acide nitrique fumant.
On prépare le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1- (p toluyl)-2- (o-chloro-phényl)-éthanol de départ p. f. 92-93OC, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-diéthylamino-éthoxy)- 4'-méthyl-benzophénone et de chlorure d'o-chloro benzylmagnésium. On prépare le 1- [p- (2-pipéridino- éthoxy)-phényl]-1-phényl-2- (p-fluoro-phé- nyl)-éthanol de départ par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-étho- oxy)
-benzophénone et de chlorure de p-fluoro-benzylmagnésium.
Exemple 14 :
Par la méthode générale de l'exemple 5, on fait réagir du 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]- 1- (p-chloro-phényl)-2- (o-chloro-phényl)- éthanol avec de l'acide nitrique fumant et on obtient de l'a- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-a'-ni- tro-4,2'-dichloro-stilbène. On prépare le monocitrate, p. f. 82-85oC, en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique en solution dans de la méthyléthylcétone.
De la mme manière, on obtient l'a- [p- (2-diéthyl- amino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-trifluoromé- thyl-4'-chloro-stilbène en faisant réagir du 1- [p (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1- (p-trifluoro méthyl-phényl)-2- (p-chloro-phényl)-éthanol avec de l'acide nitrique fumant.
De la mme manière, on obtient l'a- [p- (2-pyrro lidino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-3-trifluoro-mé- thyl-stilbène en faisant réagir du 1- [p- (2-pyrroli dino-éthoxy)-phényl]-1- (m-trifluorométhyl-phé- nyl)-2-phényl-éthanol de l'acide nitrique fumant.
On prépare le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)- phényl]-1- (p-chloro-phényl)-2- (o-chloro-phé- nyl)-éthanol de départ par la méthode générale décrite dans l'exemple Z, à partir de 4- (2-diéthylamino- éthoxy)-4'-chloro-benzophénone et de chlorure d'o-chloro-benzylmagnésium. On prépare le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-I- (p-trifluoro méthyl-phényl)-2- (p-chloro-phényl)-éthanol de départ, p. f.
113 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-diéthylamino-étho- oxy)-4'- (trifluorométhyl)-benzophénone et de chlorure de p-chloro-benzylmagnésium. On prépare le 1- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-phényl]-1- (m-tri fluorométhyl-phényl)-2-phényl-éthanol de départ, p. f. 128-131 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)- 3'- (trifluorométhyl)-benzophénone et de chlorure de benzylmagnésium.
On prépare la 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)-3'- (tri fluorométhyl)-benzophénone, p. f. 72-750 C, en faisant réagir du p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-benzonitrile avec du bromure de m-trifluorométhyl-phénylmagnésium en solution dans de l'éther et en hydrolysant le produit de réaction avec une solution de chlorure d'ammonium, puis avec de l'acide chlorhydrique IN à 90 95O C, suivant la méthode générale décrite dans rexem- ple 11.
F, xemple 15 :
Sous agitation, on ajoute 5 g d'acide nitrique fumant à une solution de 10 g de 1- [p- (2-pyrrolidino-étho- oxy)-phényl]-1- (p-méthoxy-phényl)-2-phényl- éthanol dans 100ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 600C, puis on le coule dans 500ml d'eau glacée. On rend le mélange dilué fortement basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de Fa- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)- phényl]-a'-nitro-4-méthoxy-stilbène ; p. f. 118 1200 C après cristallisation dans du méthanol.
On obtient le monocitrate en faisant réagir 4,4 g de la base libre avec 2g d'acide citrique dans 50ml de méthyléthylcétone ; p. f. 81-83 C. On obtient l'acétate en dissolvant 3 g de la base libre dans 25 ml d'acide acétique et en évaporant la solution sous pression réduite. On obtient le sulfate en dissolvant 4,5 g de la base libre dans 100ml d'acide sulfurique 0, 1N puis en congelant et lyophilisant la solution.
On obtient le méthiodure en traitant une solution refroidie de 5g de la base libre dans 50 ml d'acéto- nitrile avec 7,5ml d'iodure de méthyle, en laissant le mélange reposer jusqu'au lendemain, puis en le coulant dans 500 ml d'éther et en recueillant le produit insoluble.
On obtient la matière de départ comme suit. On prépare une solution de chlorure de benzylmagnésium à partir de 5, 5 g de magnésium et de 26 g de chlorure de benzyle dans 250 ml d'éther. A cette solution, on ajoute, sous agitation, une solution de 44 g de 4- (2-pyrrolidino éthoxy)-4'-méthoxy-benzophénone dans 200 ml de tétrahydrofuranne chauffé. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures et on l'hydrolyse avec 200ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.
On sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu du 1- [p- (2-pyrrolidino- éthoxy)-phényl]-1- (p-méthoxy-phényl)-2-phé- nyl-éthanol ; p. f. 119-121 C après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole.
On prépare la 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)-4'-mé- thoxy-benzophénone, p. f. 83-85o C, à partir de 44 g de 4-hydroxy-4'-méthoxy-benzophénone, 10g d'hydrure de sodium à 52'o/e et 51 g de N- (, 3-chloro- éthyl)-pyrrolidine, en suivant la méthode générale décrite dans l'exemple 5.
On obtient les autres composés suivants par la méthode générale de cet exemple. A partir du 1- [p- (2 morpholino-éthoxy)-phényl)-1- (p-méthoxy-phé- nyl)-2-phényl-éthanol, le produit est l'a- [p- (2 morpholino-éthoxy)-phényl]-'-nitro-4-méthoxy- stilbène. A partir du 1- (p- [2- (2,6-diméthyl-pipéri dino)-éthoxy]-phényl)-1- (p-méthoxy-phényl)-2- phényl-éthanol, le produit est l'a- (p- [2- (2,6-dimé thyl-pipéridino)-éthoxy]-phényl)
'-nitro-4-mé- thoxy-stilbène. On obtient les matières de départ en faisant réagir de la 4-hydroxy-4'-méthoxy-benzo- phénone en présence d'hydrure de sodium avec de la
N- (p-chloro-éthyl)-morpholine et avec de la N- (, 8- chloro-éthyl)-2, 6-diméthyl-pipéridine, puis en faisant réagir les produits avec du chlorure de benzylma gnésium et en hydrolysant avec une solution de chlorure d'ammonium.
Exemple 16 :
Sous agitation, on ajoute peu à peu 1,7ml d'acide nitrique fumant à une solution de 17 g de 1- [p- (2-pi péridino-éthoxy)-phényl]-1- (p-éthoxy-phényl, \- 2-phényl-éthanol dans 170ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 600 C, on le coule dans de l'eau glacée, on le rend nettement basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'ex- trait chloroformique, on le sèche sur du sulfate de ma gnésium et on l'évapore sous pression réduite, obtenant ainsi de l'a- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'- nitro-4-éthoxy-stilbène ; p. f. 132-135"C après cristallisation dans du méthanol.
On prépare la matière de départ, c'est-à-dire le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)- phényl]-1- (p-éthoxy-phényl)-2-phényl-éthanol, p. f. 58-600 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'- éthoxy-benzophénone et de chlorure de benzylmagné- sium.
On obtient la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-étho- oxy-benzophénone comme suit. On chauffe un mélange de 27 g d'acide p-hydroxy-benzoïque, de 25 g de phéné- tole et de 400 g d'acide polyphosphorique à 85o C pendant 1 heure sous agitation, puis on coule le mélange dans 1500ml d'eau froide. On extrait le mélange à l'éther et on extrait la solution éthérée avec plusieurs portions d'hydroxyde de sodium IN. On sépare la phase aqueuse, on la refroidit et on l'acidule. On recueille sur un filtre la 4-hydroxy-4'-éthoxy-benzophénone qui a précipité ; p. f. 141-1430 C après cristallisation dans du chloroforme.
En suivant la méthode générale décrite dans l'exemple 5, on fait réagir 42g de 4-hydroxy-4' éthoxy-benzophénone, 8,5 g d'hydrure de sodium à 52 e/o et 44 g de N- (ss-chloro-éthyl)-pipéridine et on obtient de la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-éthoxy-ben- zophénone, p. f. 78-800 C.
Exemple 17 :
Par la méthode de l'exemple 15, on fait réagir du 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phényl]-1- (p-mé- thoxy-phényl)-2- (o-chloro-phényl)-éthanol avec de l'acide nitrique fumant et on obtient de l'a- [p- (2 pipéridino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4 méthoxy- 2'-chloro-stilbène. On prépare le monocitrate, p. f.
63-670 C, en dissolvant 4,5 g de la base libre dans 25 ml de méthyléthylcétone, en ajoutant 2g d'acide citrique dans 25 ml de méthyléthylcétone et en recueillant le produit sur un filtre.
On prépare le 1- [p- (2-pipéridino-éthoxy)-phé- nyl]-1- (p-méthoxy-phényl)-2- (o-chloro-phé- nyl)-éthanol de départ par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pipéridino-éthoxy)- 4'-méthoxy-benzophénone et de chlorure d'o-chloro benzylmagnésium. Le citrate, préparé au moyen d'acide citrique dans de la méthyléthylcétone, fond à 74-760 C.
On prépare la 4- (2-pipéridino-éthoxy)-4'-mé- thoxy-benzophénone, p. f. 97-99oC, par la méthode générale décrite dans l'exemple 5, à partir de 4-hydro oxy-4'-méthoxy-benzophénone, d'hydrure de sodium et de N- (ss-chloro-éthyl)-pipéridine.
Par la méthode générale de cet exemple, en partant de 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-1--(p- toluyl)-2- (p-méthoxy-phényl)-éthanol, le produit est l'a- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)-phényl]-a'- nitro-4-méthyl-4'-méthoxy-stilbène.
Exemple 18 :
En agitant, on ajoute peu à peu 10 g d'acide nitrique fumant à une solution de 10 g de 1- [p- (1-méthyl-2- diméthylamino-éthoxy)-phényl]-1, 2-diméthyl-étha- nol dans 100 ml d'acide acétique. Ensuite, on chauffe le mélange à 65o C pendant 10 mn, on le coule dans 600 ml d'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de l'a- [p- (1-méthyl-2-diméthylamino éthoxy)-phényl]-a'-nitro * stilbène. On obtient le monocitrate en faisant réagir la base libre avec de l'acide citrique dans de la méthyléthylcétone. On prépare le 1- [p- (1-méthyl-2-diméthylamino-éthoxy)- phényl]-1, 2-diphényl-éthanol de départ par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (1-méthyl-2-diméthylamino-éthoxy)
-benzo- phénone et de chlorure de benzylmagnésium.
Fxemple 19 :
En agitant, on ajoute 2,5 g d'acide nitrique fumant à une solution de 9,2 g de 1- [p- (2-diéthylamìno-étho- oxy)-phényl]-1- (m-trifluorométhyl-phényl)-2- phényl-éthanol dans 90 ml d'acide acétique. Ensuite on chauffe le mélange à 60 C pendant 15 mn et on le coule dans de l'eau glacée. On alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de ma gnésium et on l'évaporé sous pression réduite, ce qui laisse comme résidu de l'a- [p- (2-diéthylamino- éthoxy)-phényl]-a -nitro-3-trifluorométhyl-stil- bène. On obtient le monocitrate en faisant réagir 1,0 g de la base libre avec 0,5 g d'acide citrique dans 10 ml de méthyéthylcétone ; p. f. 80-85"C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
On prépare le 1- [p- (2-diéthylamino-éthoxy)- phényl]-1- (m-trifluorométhyl-phényl)-2-phényl- éthanol, p. f. 97-980 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-diéthylamino- éthoxy)-3- (trifluorométhyl)-benzophénone et de chlorure de benzylmagnésium.
Exemple 20 :
En agitant, on ajoute peu à peu 3,5ml d'acide nitrique fumant à une solution de 9 g de 1- [p- (2-pyr rolidino-éthoxy)-phényl]-1- (p-éthoxy-phényl)- 2-phényl-éthanol dans 90ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à 600 C pendant 10 mn, on le coule dans de l'eau glacée, on rend le mélange nettement basique avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme.
On lave l'extrait chloroformique, on le sèche et on l'évapore sous pression réduite, obtenant ainsi de ra- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-phényl]-a-ni- tro-4-éthoxy-stilbène. On obtient le monocitrate en faisant réagir 10g de la base libre avec 0,5g d'acide citrique dans 10 ml de méthyléthylcétone ; p. f. 86-890 C.
On prépare le 1- [p- (2-pyrrolidino-éthoxy)-phé- nyï]-1- (p-éthoxy-phényl)-2-phényl-éthanol de départ, p, f. 60-620 C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 2, à partir de 4- (2-pyrrolidino-étho- oxy)-4'-éthoxy-benzophénone et de chlorure de ben zylmagnésium.
On prépare la 4- (2-pyrrolidino-éthoxy)-4'- éthoxy-benzophénone, p. f. 74-77O C, par la méthode générale décrite dans l'exemple 5, à partir de 4-hydroxy 4'-éthoxy-benzophénone, d'hydrure de sodium et de N- (-chloro-éthyl)-pyrrolidine.
Process for the preparation of a- (aminoalkoxyphenyl) -atnitrostilbenes
The present invention relates to a process for the preparation of α- (aminoalkoxyphenyl) -at-nitrostilbènese
In free base form, these compounds can be represented by the following formula:
EMI1.1
in which A represents an ethylene or propylene radical; R 1 and R 2 each represent a lower alkyl radical, or R 1 and R 2 are united and together represent an oxidiethylene or alkylene radical of 4 to 8 carbon atoms, 4 or 5 of which form a ring with the nitrogen atom at which they are fixed ; and R3 and R4 represent hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl.
When R 1 and R 2 are combined and represent the oxidiethylene radical, the group -NRtR2 represents the morpholino radical. When R 1 and R 2 are combined and represent a lower alkylene radical, the -NR1R2 group represents a pyrrolidino, alkyl-pyrrolidino, piperidino or alkylpiperidino radical. In the compounds of the above formula, the preferred lower alkyl groups are methyl and ethyl groups; preferred lower alkoxy groups are methoxy and ethoxy groups; the preferred halogen is chlorine; and the group A is preferably the ethylene group.
In accordance with the invention, the compounds of the above formula are prepared by reacting a triarylethanol of the formula:
EMI2.1
or a triarylethylene of formula:
EMI2.2
with nitric acid. In general, at least one mole, and preferably up to 4 moles or more, of nitric acid is used for each mole of triarylethanol or triarylethylene. The concentration of nitric acid, the duration and the temperature of the reaction depend to some extent on the nature of the substituted groups in the aromatic rings, but in general the reaction is carried out at a temperature of 20 to 100 C for a period of time. varying from one minute to several hours,
the shortest reaction times corresponding to the highest temperatures. Nitric acid is preferably used, fuming at 40-650 C by reacting it for 5 to 20 minutes. If activating groups are present, the nitric acid used may have a lower concentration. Among the solvents which are suitable for this reaction, there may be mentioned alkanoic acids such as acetic acid and propionic acid, as well as carbon tetrachloride and other halogenated hydrocarbons. The product can be isolated directly as its nitric salt, or as the free base after basification, or as an acid addition salt or quaternary ammonium salt after basification and subsequent salt formation.
In the above process, both triarylethylene and triarylethanol can be used as starting material, since the second of these compounds can be transformed into the first by dehydration during the reaction with nitric acid. For the same reason, it is possible to use a mixture of triarylethanol and triarylethylene as starting material with entirely satisfactory results.
Triarylethanol can be prepared by reacting a benzophenone of formula:
EMI2.3
with a benzylmagnesium halide of the formula:
EMI3.1
in an anhydrous ethereal solvent, followed by hydrolysis of the reaction mixture with a solution of ammonium chloride. In the above formulas, Hal is halogen, preferably chlorine or bromine.
The other symbols have the meanings indicated above. Triarylethylenes are prepared by dehydration of triarylethanols, for example by treatment with mineral acids.
This dehydration can be carried out by heating with phosphoric acid at 850% for one hour at 90-100 C. The triarylethylenes can also be obtained directly from the reaction of benzophenone with the benzylmagnesium halide by using a mineral acid for the hydrolysis of the reaction mixture, with a longer time or a higher temperature during hydrolysis. On the other hand, prolonged treatment with a mineral acid will be avoided if it is desired to obtain triarylethanol.
In any case, it is possible to verify that the reaction product is triarylethanol or triarylethylene by looking for the absorption band of hydroxyl in the infrared absorption spectrum. Strong absorption due to the hydroxyl group denotes that the product is triarylethanol, while the absence of such absorption indicates that dehydration has occurred and the product is triarylethylene. Low absorption due to the hydroxyl group indicates that a mixture of these two substances has formed.
To prepare the benzophenones of the above formula, a 4-hydroxy-benzophenone of the formula can be reacted:
EMI3.2
with an aminoalkyl halide of formula: Hal-A-NRtR2 in the presence of sodium hydride. In these formulas, Hal represents halogen, preferably chlorine, and the other symbols have the meanings given above.
Benzophenones can also be obtained by reacting a benzonitrile of formula:
EMI3.3
with an arylmagnesium halide of formula:
EMI3.4
in an ethereal solvent, followed by hydrolyzing the reaction mixture with an ammonium chloride solution, and further hydrolyzing the reaction product by heating it with mineral acid. In these latter formulas, Hal represents a halogen and the other symbols have the same meaning as above. In all cases, the respective free bases are obtained after neutralization or basification.
The free bases obtained in accordance with the invention form acid addition salts with various mineral and organic acids. Thus, hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, sulfuric, acetic, benzoic, citric, maleic, malic, gluconic, ascorbic and pamoic acids form pharmaceutically acceptable acid addition salts. These acid addition salts can be formed by reaction of the free base with the chosen acid, by double decomposition, by ion exchange or by another means of forming a salt.
The free bases can also form quaternary ammonium salts. Thus, methyl iodide, ethyl chloride, ethyl bromide, ethyl iodide, benzyl chloride and methyl p-toluenesulphonate form pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts. The free bases and the salts are generally equivalent with regard to the aims of the invention, except that one or the other may be preferred on account of its particular solubility properties. Both free bases and salts can exist as cis-trans isomers.
The compounds prepared according to the invention are useful pharmacological agents and in particular possess antiestrogenic, hypocholesteremic and anti-fertility activity. To measure the antiestrogenic effect, the test compound and a conventional estrogen such as estradiol are administered to ovariectomized animals and at the end of the test period, the uterine weight is compared with the uterine weight of ovariectomized animals receiving. a classic estrogen without antiestrogen. In this test, strong antiestrogenic activity results in low uterine weight.
As cholesterol-lowering agents, they cause a decrease in blood cholesterol levels. '- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) - phenyl] -a'-nitro-4-methoxy-stilbene is a preferred antiestrogenic and antifertility compound, while a- [p- (2- diethylaminoethoxy) -phenyl] -a'-nitro-4-metho-oxy-stilbene is a preferred hypocholesteremic agent. These new compounds are active by the oral route but can also be administered by the parenteral route.
Exerripl 1:
With stirring, 10 g of fuming nitric acid (density 1.5) are added dropwise to a solution of 10 g of 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -1, 2-diphenyl- ethanol in 100 ml of acetic acid. The reaction mixture heats up to about 45O C during this addition, then it is heated to 65 ° C for min and poured into 600 ml of ice water. The mixture is basified to pH 10-11 with sodium hydroxide and extracted with chloroform.
The chloroform extract is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, leaving a- [p- (2-diethylamino-ethoxy) as residue. ) -phenyl] -et'-nitro-stilbene, p. f. 87-89 C after crystallization from methanol.
The maleate is obtained by dissolving 4.5 g of the base in 15 ml of methanol, adding 1.2 g of maleic acid and adding ether to precipitate the product. The maleate is collected on a filter and purified by crystallization from a methanol-ether mixture.
Example 2:
Proceeding as in Example 1, but replacing 1- [p-02-diethylamino-ethoxy) phenyl] -1,2-di-phenyl-ethanol with an equivalent amount of 1- [p- (2- dimethylaminoethoxy) -phenyl] -1-phenyl-2- (0-toluy-ethanol, we obtain a- [p- (2-dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -u'-nitro-2 ' -methyl-stilbene, mp 53-560 C after crystallization from methanol.
The monocitrate is obtained by adding a hot solution of 4.5 g of the base in 15 ml of methyl ethyl ketone to a hot solution of 2 g of citric acid in 15 ml of methyl ethyl ketone. The mixture is cooled and the insoluble monocitrate is collected on a filter and washed with ether.
The starting material is obtained as follows. With stirring, a solution of 18.5 g of o-methyl-benzyl bromide in 20 ml of ether is added to 3.0 g of ma gnesium in 150 ml of ether over a period of 15 min. . During this addition, the mixture containing o-methyl-benzylmagnesium bromide is maintained at reflux. Then, a solution of 13.5 g of 4- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzophenone in 120 ml of ether is gradually added and the heating is continued under reflux for 2 hours.
The reaction mixture is hydrolyzed with saturated ammonium chloride solution, the ethereal phase is separated, washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The oily residue is heated with 30 ml of methanol and a small amount of a crystalline by-product insoluble in hydrochloric acid is separated off. The methanolic trat wire is evaporated to dryness, the residue is dissolved in ether and extracted with 120 ml of hydrochloric acid.
IN.
The acid extract is basified and extracted with ether. The ethereal solution is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is 1- [p (2-dimethylamino-ethoxy) phenyl] -1-phenyl-2- (o-toluyl) - ethanol, p. f. 91-93 C after crystallization from aqueous methanol.
Exerraple 3:
With stirring, 20g of fuming nitric acid is added to a solution of 20g of 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-toluyl) -2-phenyl-ethanol in 200 m! acetic acid. The mixture is heated and stirred at 60-650C for 15mn, poured into 1000ml of ice-cold water, basified to pH 11 with sodium hydroxide at 50 ° / e and the mixture is alkalized. 'chloroform extract.
The chloroform extract is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, thus obtaining as residue α- [p- (2-diethylamino-ethoxy ) - phenyl] -a'-nitro-4-methyl-stilbene. A solution of 13.5 g of the free base in 60 ml of hot methyl ethyl ketone is treated with a solution of 6 g of citric acid in 70 ml of methyl ethyl ketone. The insoluble monocitrate which has precipitated is collected on a filter, e.g. f. 102 104o C.
Example 4:
By proceeding as described in Example 3, but replacing the 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -
I- (p-toluyl) -2-phenyl-ethanol per 15 g of 1- [p- (2-diethyl-amino-ethoxy) -phenyl] -1, 2-bis (p-toluyl) -ethanol, one obtains a- [p- (2-dietylamino-ethoxy) -phenyl] a'-nitro-4, 4'-methyl-stilbene. The monocitrate is prepared, p. f. 102
104 C, by reacting 9g of the free base with 4g of citric acid in methyl ethyl ketone.
The starting material is prepared, i.e. 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) phenyl] -1, 2-bis (p-toluyl) ethanol, e.g. f. 69-700C, by the general method described in Example 2, from 4- (2-diethylamino-ethoxy) -4'-methyl-benzophenone and p-methyl-benzyl-magnesium chloride.
Example 5:
With stirring, 10 g of fuming nitric acid is added dropwise to a solution of 10 g of 1- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-toluyl) -2-phenyl -ethanol in
100ml of acetic acid. The mixture was heated to 65 ° C for 10 minutes, poured into ice-cold water, basified with 500% sodium hydroxide and extracted with chloroform.
The chloroform extract is washed with sodium chloride solution, dried and evaporated, leaving a- residue as a residue.
[p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -a'-nitro-4-methyl-stilbene. A solution of 9 g of this free base in 30 ml of hot methyl ethyl ketone is treated with a solution of 4 g of citric acid in 40 ml of methyl ethyl ketone and the mixture is cooled. The insoluble monocitrate is collected on a filter and washed with ether; p. f. 96-99oC monohydrate. The hydrochloride is obtained by treating an ethereal solution of the free base with hydrochloric gas.
A salt of pamoic acid, i.e. 4,4'-methylene-bis (3-hydroxy-2 naphthoic acid), is obtained by mixing aqueous solutions of the hydrochloride and sodium pamoate , and collecting the insoluble product on a filter. The starting 1- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1- (p toluyl) -2-phenyl-ethanol is prepared, e.g. f. 89-91 C, by the general method given in Example 2, from 4- (2-piperidino-ethoxy) -4'-methyl-benzophenone and benzylmagnesium chloride.
4- (2-piperidino-ethoxy) -4'-methyl-benzophenone is prepared as follows. A solution of 84 g of 4-hydroxy-4'-methyl-benzophenone in 150 ml of dimethylformamide is gradually added to a stirred suspension of 18 g of 50% sodium hydride in 50 ml of dimethylformamide. A solution of 56 g of N- (p-chloro-ethyl piperidine in 300 ml of ether is added and the reaction mixture is heated under partial reflux until most of the ether has been removed and the temperature of the distillation vessel is approximately 900 C.
The mixture is stirred at 900 ° C. for 3 hours, cooled and diluted with 400 ml of ether. The ethereal solution is washed with water, with 400 ml of 1N sodium hydroxide and with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residual 4- (2-piperidino-ethoxy) -4'-methyl-benzophenone is crystallized from aqueous ethanol; p. f.
68-700C. The other benzophenones necessary for the preparation of the starting materials can be prepared by substituting the appropriate 4-hydroxy-benzophenone and aminoalkyl halide in this method.
Example 6:
By the general method of Example 5, 10 g of 1- [p- (2-pip6ridino-6thoxy) -ph6nyl] -I- (pto- luyl) -2- (o-toluyl) -ethanol are reacted with 10 g fuming nitric acid in solution in acetic acid, thereby obtaining α [p- (2-piperidino ethoxy) -phenyl] -i-nitro-4,2'-dimethyl-stilbene. The monocitrate is obtained by adding a solution of 2 g of citric acid in 15 ml of hot methyl ethyl ketone to a solution of 4.5 g of the free base in 15 ml of methyl ethyl ketone; p. f.
63-65 C after recrystallization from methyl ethyl ketone.
The starting 1- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1 (p-toluyl) -2- (o-toluyl) -ethanol is prepared, p. f. 80-830 C, by the general method of Example 2, from 4- (2-piperidino-ethoxy) -4'-methyl-benzophenone and o-methyl-benzylmagnesium chloride.
Example 7:
By the general method of Example 5, 10 g of I- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1-phenyl-2- (p-toluyl) -ethanol are reacted with 10 g of acid fuming nitric acid, dissolved in acetic acid, and a- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -a'-nitro-4'-methyl-stilbene is obtained. The monocitrate is obtained, p. f. 107 C, by reacting 4.5 g of the free base with 2 g of citric acid in methyl ethyl ketone.
The starting 1- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1-phenyl-2- (p-toluyl) -ethanol is prepared, e.g. f. 90-9lu C by the general method of Example 2, from 4- (2-piperidino-ethoxy) -benzophenone and p-methyl-benzylmagnesium chloride.
Example 8.
By the general method of Example 5, 10 g of 1- [p- (2-pipéndino-ethoxy) -phenyï] - 1,2-diphenyl-ethanol are reacted with 10 g of fuming nitric acid, dissolved in acetic acid, thereby obtaining α- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -a'-nitro-stilbene; p. f. 124-125 C after crystallization from methanol.
1- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1, 2-diphenyl-ethanol, p. f. 60-61 C, by the general method described in Example 2, from 4- (2-piperidino-ethoxy) -benzophenone and benzylmagnesium chloride.
Bxample 9:
L3gd'acidenitriquefumant is gradually added to a solution of 13 g of, [p- (2-diethylaminoethoxy) -phenyl] -4-methoxy-stilbene in 130 ml of acetic acid. The mixture was heated at 600 ° C. for 15 minutes and poured into ice-cold water, made clearly basic with 50% sodium hydroxide and extracted with chloroform.
The chloroform extract is washed, dried and evaporated, thereby obtaining α- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] - o'-nitro-4-methoxy-stilbene. The monocitrate is prepared by reacting the free base with citric acid dissolved in methyl ethyl ketone, e.g. f.
85-88 C.
The starting material is obtained as follows: A solution of benzylmagnesium chloride is prepared from 3.6 g of magnesium and 16 g of benzyl chloride in 150 ml of ether. To this solution is added, with stirring, a solution of 23 g of 4y (2-diethylaminoethoxy) -4'-methoxy-benzophenone in 100 ml of ether.
The mixture is heated under reflux for 3 hours and hydrolyzed by stirring with a saturated solution of ammonium chloride. The organic phase is separated, washed with sodium chloride solution and stirred with 150 ml of IN hydrochloric acid. The acidic aqueous phase is separated, made distinctly basic with sodium hydroxide and extracted with ether. The ethereal extract is washed, dried and evaporated under reduced pressure, leaving a residue of ra-fp- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -4-metoxy-stilbene. Citrate, formed by reaction of the free base with citric acid dissolved in methyl ethyl ketone, melts at 95-970 C.
Example 10:
To a solution of 21 g of 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-chloro-phenyl) -2-phenyl-ethanol in 170 ml of acetic acid is added dropwise 21 g of fuming nitric acid. The mixture was heated at 60-650 ° C. for 15 minutes, poured into ice-water, made strongly basic with sodium hydroxide and extracted with chloroform.
The chloroform extract was washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated, thereby obtaining α- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] - a'-nitro-4-chloro-stilbene. The monocitrate is obtained, p. f. 93-96 C, by reacting the free base with citric acid in methyl ethyl ketone.
Example 11:
10g of fuming nitric acid is added to a solution of 12g of I- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) -phenyl3-1- (p-chloro-phenyl) -2- (p-toluyl) -etha - nol in 125 ml of acetic acid. The mixture is heated at 60 ° C. for 15 min, it is poured into ice water created, it is made basic with sodium hydroxide and it is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried and evaporated, leaving a- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) -phe-nyl] -a 'residue as a residue. -nitro-4-chloro-4'X methyl-stilbene.
A solution of 9 g of the free base in 50 ml of methyl ethyl ketone is added to a solution of 4 g of citric acid in 40 ml of methyl ethyl ketone. The insoluble monocitrate is collected on a filter and washed with ether; p. f. monohydrate 95o C.
The starting 1- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) -phenyl] -I- p-chloro-phenyl) -2- (p-toluyl) -ethanol is prepared, e.g. f. 111-112 C, by the general method described in Example 2, from 4 (2-pyrrolidino-ethoxy) -4'-chloro-benzophenone and p-methyl-benzylmagnesium chloride.
4- (2-Pyrrolidino-ethoxy) -4'-chlo-ro-benzophenone is prepared as follows. A solution of 33 g of p- (2pyrrolidino-ethoxy) -benzonitrile in 75 ml of ether is added to a solution of p-chloro phenylmagnesium bromide prepared from 38 g of p-chloro bromobenzene and 4 g of magnesium in 150 ml of ether. The reaction mixture is heated under reflux for 6 hours, cooled and hydrolyzed by stirring with ammonium chloride solution. The ethereal phase is separated and extracted with IN hydrochloric acid.
The acid solution is heated to 90 95O C for 2 hours, made basic with a sodium hydroxide solution and extracted with ether.
The ethereal extract is washed with water, dried, evaporated and the residual 4- (2-pyrrolidino-ethoxy) -4'-chlo-benzophenone is crystallized from a mixture of acetate. ethyl and petroleum ether; p. f. 97-980 C.
Example 12:
By the general method of Example 5, 1- [p- (2-dimethylamino-ethoxy) -phenyl] - 1-phenyl-2- (o-chloro-phenyl) -ethanol is reacted with acid fuming nitric acid and a- [p- (2-dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -a'-nitro-2'-chlorostilbene is obtained. A solution of 4.5 g of this free base in 20 ml of methyl ethyl ketone is treated with a solution of 2 g of citric acid in 20 ml of methyl ethyl ketone, the monocitrate which has precipitated is collected on a filter and washed with l. ether;
p. f. 80-84 C.
The starting material is obtained as follows. A solution of o-chloro-benzylma gnesium chloride is prepared from 2.5 g of magnesium and 17 g of o-chloro-benzyl chloride in 100 ml of ether. To this solution is added, with stirring, a solution of 13 g of 4- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzophenone in 10 ml of ether. The reaction mixture is heated under reflux for 3 hours, cooled and hydrolysed with ammonium chloride solution.
The ethereal phase is separated, washed, dried and evaporated, leaving as residue 1- [p- (2-di-methylamino-ethoxy) -phenyl] -I-phenyl-2- (o chloro-phenyl) -ethanol; p. f. 101-103 C after crystallization from an ethanol-ether mixture.
Ee / Hp / e 13:
By the general method of Example 5, 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-toluyl) -2- (o-chloro-phenyl) -ethanol is reacted with fuming nitric acid and a- [p- (2-diethylaminoethoxy) -phenyl] -a'-nitro-4-methyl-2'-chloro-stilbene is obtained. The monocitrate is prepared, p. f. 74 77O C, by reacting the free base with citric acid in solution in methyl ethyl ketone.
In the same way, a- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -a'-nitro-4'-fluoro-stilbene is obtained by reacting 1- [p- ( 2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1-phenyl-2- (p-fluoro-phenyl) - ethanol with fuming nitric acid.
The starting 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -1- (p toluyl) -2- (o-chloro-phenyl) -ethanol is prepared p. f. 92-93OC, by the general method described in Example 2, from 4- (2-diethylamino-ethoxy) - 4'-methyl-benzophenone and o-chloro benzylmagnesium chloride. The starting 1- [p- (2-piperidinoethoxy) -phenyl] -1-phenyl-2- (p-fluoro-phenyl) -ethanol is prepared by the general method described in Example 2, at from 4- (2-piperidino-etho-oxy)
-benzophenone and p-fluoro-benzylmagnesium chloride.
Example 14:
By the general method of Example 5, 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] - 1- (p-chloro-phenyl) -2- (o-chloro-phenyl) - is reacted ethanol with fuming nitric acid and a- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -a'-ni-tro-4,2'-dichloro-stilbene is obtained. The monocitrate is prepared, p. f. 82-85oC, by reacting the free base with citric acid dissolved in methyl ethyl ketone.
In the same way, a- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -a'-nitro-4-trifluoromethyl-4'-chloro-stilbene is obtained by reacting 1- [p (2-Diethylamino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-trifluoro methyl-phenyl) -2- (p-chloro-phenyl) -ethanol with fuming nitric acid.
In the same way, a- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) -phenyl] -a'-nitro-3-trifluoro-methyl-stilbene is obtained by reacting 1- [p- ( 2-pyrroli dino-ethoxy) -phenyl] -1- (m-trifluoromethyl-phenyl) -2-phenyl-ethanol from fuming nitric acid.
The starting 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) - phenyl] -1- (p-chloro-phenyl) -2- (o-chloro-phenyl) -ethanol is prepared by the general method described in Example Z, from 4- (2-diethylaminoethoxy) -4'-chloro-benzophenone and o-chloro-benzylmagnesium chloride. The starting 1- [p- (2-Diethylamino-ethoxy) -phenyl] -I- (p-trifluoro methyl-phenyl) -2- (p-chloro-phenyl) -ethanol is prepared, p. f.
113 C, by the general method described in Example 2, from 4- (2-diethylamino-etho-oxy) -4'- (trifluoromethyl) -benzophenone and p-chloro-benzylmagnesium chloride. The starting 1- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) -phenyl] -1- (m-tri fluoromethyl-phenyl) -2-phenyl-ethanol is prepared, p. f. 128-131 C, by the general method described in Example 2, from 4- (2-pyrrolidino-ethoxy) - 3'- (trifluoromethyl) -benzophenone and benzylmagnesium chloride.
4- (2-Pyrrolidino-ethoxy) -3'- (tri fluoromethyl) -benzophenone is prepared, p. f. 72-750 C, by reacting p- (2-pyrrolidino-ethoxy) -benzonitrile with m-trifluoromethyl-phenylmagnesium bromide dissolved in ether and hydrolyzing the reaction product with a solution of dichloride. ammonium, then with 1N hydrochloric acid at 90 95O C, according to the general method described in Example 11.
F, xample 15:
While stirring, 5 g of fuming nitric acid is added to a solution of 10 g of 1- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-methoxy-phenyl) -2-phenyl - ethanol in 100ml of acetic acid. The mixture is heated to 600C, then poured into 500ml of ice water. The diluted mixture is made strongly basic with sodium hydroxide and extracted with chloroform.
The chloroform extract is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, leaving the residue of Fa- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) - phenyl] -a'-nitro-4-methoxy-stilbene; p. f. 118 1200 C after crystallization from methanol.
The monocitrate is obtained by reacting 4.4 g of the free base with 2 g of citric acid in 50 ml of methyl ethyl ketone; p. f. 81-83 C. The acetate is obtained by dissolving 3 g of the free base in 25 ml of acetic acid and evaporating the solution under reduced pressure. The sulfate is obtained by dissolving 4.5 g of the free base in 100 ml of 0.1N sulfuric acid and then freezing and freeze-drying the solution.
The methiodide is obtained by treating a cooled solution of 5g of the free base in 50 ml of acetonitrile with 7.5 ml of methyl iodide, allowing the mixture to stand overnight, then pouring it into 500 ml. ether and collecting the insoluble product.
The starting material is obtained as follows. A solution of benzylmagnesium chloride is prepared from 5.5 g of magnesium and 26 g of benzyl chloride in 250 ml of ether. To this solution is added, with stirring, a solution of 44 g of 4- (2-pyrrolidino ethoxy) -4'-methoxy-benzophenone in 200 ml of heated tetrahydrofuran. The mixture is heated under reflux for 3 hours and hydrolyzed with 200 ml of a saturated solution of ammonium chloride.
The organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, which leaves 1- [p- (2-pyrrolidino) as a residue. - ethoxy) -phenyl] -1- (p-methoxy-phenyl) -2-phenyl-ethanol; p. f. 119-121 C after crystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether.
4- (2-Pyrrolidino-ethoxy) -4'-metoxy-benzophenone is prepared, p. f. 83-85o C, from 44 g of 4-hydroxy-4'-methoxy-benzophenone, 10g of sodium hydride at 52'o / e and 51 g of N- (, 3-chloroethyl) -pyrrolidine , following the general method described in Example 5.
The following other compounds are obtained by the general method of this example. From 1- [p- (2 morpholino-ethoxy) -phenyl) -1- (p-methoxy-phenyl) -2-phenyl-ethanol, the product is a- [p- (2 morpholino- ethoxy) -phenyl] -'-nitro-4-methoxy-stilbene. From 1- (p- [2- (2,6-dimethyl-piperidino) -ethoxy] -phenyl) -1- (p-methoxy-phenyl) -2-phenyl-ethanol the product is a - (p- [2- (2,6-dimethyl-piperidino) -ethoxy] -phenyl)
'-nitro-4-methoxy-stilbene. The starting materials are obtained by reacting 4-hydroxy-4'-methoxy-benzophenone in the presence of sodium hydride with sodium hydroxide.
N- (p-chloro-ethyl) -morpholine and with N- (, 8-chloro-ethyl) -2, 6-dimethyl-piperidine, then reacting the products with benzylmagnesium chloride and hydrolyzing with an ammonium chloride solution.
Example 16:
With stirring, 1.7 ml of fuming nitric acid are gradually added to a solution of 17 g of 1- [p- (2-pi peridino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-ethoxy-phenyl, \ - 2-phenyl-ethanol in 170ml of acetic acid The mixture is heated to 600 C, poured into ice-cold water, made clearly basic with sodium hydroxide and extracted with chloroform .
The chloroform extract is washed, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, thereby obtaining α- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -a ' - nitro-4-ethoxy-stilbene; p. f. 132-135 "C after crystallization from methanol.
The starting material, i.e. 1- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-ethoxy-phenyl) -2-phenyl-ethanol, eg, is prepared. f. 58-600 C, by the general method described in Example 2, from 4- (2-piperidino-ethoxy) -4'-ethoxy-benzophenone and benzylmagnesium chloride.
4- (2-piperidino-ethoxy) -4'-ethohoxy-benzophenone is obtained as follows. A mixture of 27 g of p-hydroxy-benzoic acid, 25 g of phenol and 400 g of polyphosphoric acid is heated at 85 ° C. for 1 hour with stirring, then the mixture is poured into 1500 ml of water. cold. The mixture was extracted with ether and the ethereal solution extracted with several portions of 1N sodium hydroxide. The aqueous phase is separated, cooled and acidified. The precipitated 4-hydroxy-4'-ethoxy-benzophenone is collected on a filter; p. f. 141-1430 C after crystallization from chloroform.
Following the general method described in Example 5, 42 g of 4-hydroxy-4 ′ ethoxy-benzophenone, 8.5 g of 52 e / o sodium hydride and 44 g of N- (ss- chloro-ethyl) -piperidine and 4- (2-piperidino-ethoxy) -4'-ethoxy-benzophenone is obtained, e.g. f. 78-800 C.
Example 17:
By the method of Example 15, 1- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-metoxy-phenyl) -2- (o-chloro-phenyl) is reacted -ethanol with fuming nitric acid and a- [p- (2 piperidino-ethoxy) -phenyl] -a'-nitro-4 methoxy-2'-chloro-stilbene is obtained. The monocitrate is prepared, p. f.
63-670 C, by dissolving 4.5 g of the free base in 25 ml of methyl ethyl ketone, adding 2 g of citric acid in 25 ml of methyl ethyl ketone and collecting the product on a filter.
The starting 1- [p- (2-piperidino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-methoxy-phenyl) -2- (o-chloro-phenyl) -ethanol is prepared by the general method described in Example 2, from 4- (2-piperidino-ethoxy) - 4'-methoxy-benzophenone and o-chloro benzylmagnesium chloride. Citrate, prepared using citric acid in methyl ethyl ketone, melts at 74-760 C.
Prepare 4- (2-piperidino-ethoxy) -4'-metoxy-benzophenone, p. f. 97-99oC, by the general method described in Example 5, from 4-hydrooxy-4'-methoxy-benzophenone, sodium hydride and N- (ss-chloro-ethyl) -piperidine.
By the general method of this example, starting from 1- [p- (2-diethylamino-ethoxy) -phenyl] -1 - (p- toluyl) -2- (p-methoxy-phenyl) -ethanol, the product is a- [p- (2-Diethylamino-ethoxy) -phenyl] -a'-nitro-4-methyl-4'-methoxy-stilbene.
Example 18:
With stirring, 10 g of fuming nitric acid are gradually added to a solution of 10 g of 1- [p- (1-methyl-2-dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -1, 2-dimethyl-etha- nol in 100 ml of acetic acid. Then, the mixture is heated at 65o C for 10 min, poured into 600 ml of ice-water, basified with sodium hydroxide and extracted with chloroform.
The chloroform extract is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, leaving a- [p- (1-methyl-2) as residue. -dimethylamino ethoxy) -phenyl] -a'-nitro * stilbene. The monocitrate is obtained by reacting the free base with citric acid in methyl ethyl ketone. The starting 1- [p- (1-methyl-2-dimethylamino-ethoxy) - phenyl] -1, 2-diphenyl-ethanol is prepared by the general method described in Example 2, from 4- (1 -methyl-2-dimethylamino-ethoxy)
-benzophenone and benzylmagnesium chloride.
Example 19:
While stirring, 2.5 g of fuming nitric acid is added to a solution of 9.2 g of 1- [p- (2-diethylamìno-etho-oxy) -phenyl] -1- (m-trifluoromethyl-phenyl) -2- phenyl-ethanol in 90 ml of acetic acid. Then the mixture is heated at 60 ° C. for 15 min and it is poured into ice-cold water. The mixture is basified with sodium hydroxide and extracted with chloroform.
The chloroform extract was washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, leaving a- [p- (2-diethylamino-) as residue. ethoxy) -phenyl] -a -nitro-3-trifluoromethyl-stilbene. The monocitrate is obtained by reacting 1.0 g of the free base with 0.5 g of citric acid in 10 ml of methyl ethyl ketone; p. f. 80-85 ° C after crystallization from a methanol-ether mixture.
1- [p- (2-Diethylamino-ethoxy) -phenyl] -1- (m-trifluoromethyl-phenyl) -2-phenyl-ethanol, p. f. 97-980 C, by the general method described in Example 2, from 4- (2-diethylamino-ethoxy) -3- (trifluoromethyl) -benzophenone and benzylmagnesium chloride.
Example 20:
While stirring, 3.5 ml of fuming nitric acid is gradually added to a solution of 9 g of 1- [p- (2-pyr rolidino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-ethoxy-phenyl) - 2-phenyl-ethanol in 90ml of acetic acid. The mixture is heated at 600 ° C. for 10 min, it is poured into ice-cold water, the mixture is made clearly basic with sodium hydroxide and it is extracted with chloroform.
The chloroform extract is washed, dried and evaporated under reduced pressure, thereby obtaining ra- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) -phenyl] -a-ni-tro-4-ethoxy-stilbene. The monocitrate is obtained by reacting 10 g of the free base with 0.5 g of citric acid in 10 ml of methyl ethyl ketone; p. f. 86-890 C.
The starting 1- [p- (2-pyrrolidino-ethoxy) -phenyl] -1- (p-ethoxy-phenyl) -2-phenyl-ethanol is prepared, p, f. 60-620 C, by the general method described in Example 2, from 4- (2-pyrrolidino-ethoxy-benzophenone) -4'-ethoxy-benzophenone and ben zylmagnesium chloride.
4- (2-Pyrrolidino-ethoxy) -4'-ethoxy-benzophenone is prepared, p. f. 74-77O C, by the general method described in Example 5, from 4-hydroxy 4'-ethoxy-benzophenone, sodium hydride and N- (-chloro-ethyl) -pyrrolidine.