Verfahren zur Herstellung N-substituierter 2,3-Polymethylenindole Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen mit wertvollen, das Zentral nervensystem beeinflussenden pharmakologischen Eigen schaften. Diese Verbindungen sind als Antidepressions mittel, Appetithemmungsmittel (insbesondere in Kombi nation mit Amphetamin oder anderen Phenäthylamin- derivaten) und als Antihistaminika von Wert. Ausser dem haben sie nützliche ataraktische oder beruhigende Wirkung, und einige von .ihnen geben auch analgeticum- artige Effekte.
Diese pharmakologisch wertvollen Verbindungen sind N-substituierte 2,3-Polymethylenindole der Formel
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in der X Wasserstoff, Halogen, Methyl, Nitro, Amino, Hydroxy oder niederes Alkoxy, m eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 0 oder 1, n eine ganze Zahl von 5 bis 13, vorzugsweise 5 bis 8, R Wasserstoff oder Phenyl, R' Wasserstoff oder Methyl und Am einen Aminorest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeuten. Demgemäss kann Am den unsubstituierten Aminorest, einen sekundären Aminorest etwa wie Monoalkylamino- reste, z. B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Butylamino, Hexylamino oder Octylamino, oder Hy- droxyalkylaminoreste, z. B.
Hydroxyäthylamino, Hy- droxypropylamino oder Dihydroxypropylamino, bedeu ten. Am kann fernerhin auch ein tertiärer Aminorest, z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Dibutylamino, Methylhexylamino, Diäthanolamino, Butyläthanolamino, oder ein zyklischer Aminorest, wie z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Piperazino, N-(Niedrig- alkyl)-piperazino, oder N-(Niedrighydroxyalkyl)-piper- azino sein.
Wie man sieht, stellen die vorerwähnten Verbin dungen aliphatische Amine dar, die vorzugsweise in Form ihrer Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie unter anderem z. B. Chlor- oder Brom wasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Zitronen-, Äpfel- Malein-, Propion-, Essig- und Fumarsäure, verabreicht werden.
Erfindungsgemäss lassen sich die neuen Verbin dungen aus 2,3-Polymethylenindolen der Formel
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herstellen, worin Y ein Halogenatom, einen Alkyl- sulfonat- oder Arylsulfonatrest darstellt, indem man sie mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin umsetzt.
So lässt sich z. B. ein N (Halogenalkyl)-2,3-poly- methylenindol, vorzugsweise in einem geeigneten neu tralen Lösungsmittel, in der Wärme mit Ammoniak oder einem geeigneten primären oder sekundären Amin in ein N-(Aminoalkyl)-2,3-polymethylenindol umwandeln.
Die Verbindungen der Formel II können herge stellt werden, indem man in ein 2,3-Polymethylenindol der Formel
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worin X' Wasserstoff, Halogen, Nitro, Methyl, Hydroxy und niederes Alkoxy bedeutet, einen Rest der Formel -W-CHR'(CH2)mY' IV einführt, in der W Methylen, Benzyliden oder <B>-C:</B> O - O-, R' Wasserstoff oder Methyl, m eine ganze .Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 0 oder 1, und Y einen Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Nitril-, Hydroxy-, Alkylsulfonoxy- oder Arylsulfonoxyrest oder Brom, Chlor oder Jod bedeuten.
Den Substituenten Y' kann man dann in den Sub- stituenten Y überführen, und wenn X' die Nitrogruppe ist, diese zur Aminogruppe reduzieren.
So kann man beispielsweise das Natriumderivat des 2,3-Polymethylenindols, das sich durch Behandeln einer Lösung eines 2,3-Polymethylenindols in Dimethylform- amid mit einer Natriumhydridsuspension im gleichen Lösungsmittel gewinnen lässt, unter Erwärmen mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid, Alkylsulfonat oder Aryl- sulfonat, vorzugsweise einem Chlorid oder Bromid, zu einem substituierten 2,3-Polymethylenindol der Formel
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umsetzen.
Falls ein solches substituiertes 2,3-Polymethylen- indol mit Y' in Form einer Hydroxylgruppe mit Thionyl- chlorid oder konzentrierter Bromwasserstoffsäure be handelt wird, dann lässt es sich leicht in die entspre chende Verbindung umwandeln, in der dann Y Chlor oder Brom bedeutet, die dann ihrerseits gemäss obigem mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umgesetzt werden kann.
In ähnlicher Weise kann man ein Polymethylenindol-Zwischenprodukt, bei dem Y' einen Carbonsäure- oder Carbonsäureesterrest be deuten, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid zu einem Polymethylenindol-Zwischenprodukt reduzie ren, bei dem am Ende des Substituenten ein -CH2OH- Rest hängt, wobei dann gemäss früher Gesagtem das OH durch Halogen und dieses wiederum durch Amino er setzt werden kann, um schliesslich eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
Acryl- und Methacrylester, beispielsweise die Methyl- und Äthylester, eignen sich als Reagentien für die Darstellung von N (Carboalkoxyalkyl)-2,3-poly- methylenindolen. In ähnlicher Weise sind Acrylnitril und Methacrylnitril zur Herstellung von N-(Cyanalkyl)- 2,3-polymethylenindolen, wie etwa N-(2-Cyanäthyl)- 2,3-polymethylenindolen und N-(2-Cyanpropyl)-poly- methylenindolen, brauchbar.
Alle vorerwähnten Acryl- und Methacrylester und -nitrile addieren leicht 2,3-Polymethylenindole der For mel III unter dem Einfluss basischer Katalysatoren, wie beispielsweise Tetraalkylammoniumhydroxyden.
Die so gebildeten N-(2-Cyanäthyl)-2,3-polymethy- lenindole und N (2-Cyanpropyl)-2,3-polymethylenindole können auf verschiedenen Wegen in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Durch katalytische oder chemische Reduktion werden sie in erfindungsgemässe N-(2-Aminoalkyl)-2,3-polymethylenindole übergeführt. Durch Behandeln mit einem wasserfreien Alkanol und einem wasserfreien Halogenwasserstoff können sie über die Iminoäther zu N-(2-Carboalkoxyalkyl)-2,3-poly- methylenindolen umgesetzt werden, aus denen dann nach früher beschriebenen Verfahren die Verbindungen der Formel I darstellbar sind.
Ein besonders wertvolles Verfahren zur Herstellung von N-(Sekundäraminoalkyl)-2,3-polymethylenindolen besteht darin, dass man ein N-(Carboalkoxyalkyl)-2,3- polymethylenindol mit einem primären Amin, wie etwa Methylamin, behandelt und dadurch zu einem N-(Carbo- alkamidoalkyl)-2,3-polymethylenindol kommt, das sich beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid zu einem N-(Alkylaminoalkyl)-2,3-polymethylenindol reduzieren lässt.
Verfahrensprodukte, in denen Am eine primäre oder sekundäre Aminogruppe ist, lassen sich N alkylieren oder N-hydroxyalkylieren, z. B. mit Methyljodid, Diäthyl- sulfat und Butylbromid, bzw. mit Äthylenoxyd, Pro- pylenchlorhydrin und Äthylencarbonat.
Wird eine in 5-Stellung befindliche Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, so wird diese Reduktion am besten als letzter Schritt durchgeführt.
Die neuen pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung können nach Kombi nation mit geeigneten Lösungsmitteln, Trägern, Puffer substanzen, Füllstoffen und dergleichen parenteral oder oral verabreicht werden.
<I>Beispiel 1</I> 1-(2-Cyanäthyl)-2,3-pentamethylenindol a) 11 g entsprechend 0,2 Mol Acrylnitril werden langsam und unter Kühlung zu einer Lösung aus 37 g entsprechend 0,2 Mol 2,3-Pentamethylenindol und 4 ml Trimethylbenzylammoniummethylat (in 40%iger meth- anolischer Lösung) in 100 ml Benzol hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur steigt bis auf 50 C und fällt dann langsam ab. Nach weiterem einstündigem Rühren wer den 5 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Die ben- zolische Lösung wird gut mit Wasser gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich konzen triert. Der Rückstand wird aus Aceton-Methanol um kristallisiert.
Die Ausbeute an 1-(2-Cyanäthyl)-2,3- pentamethylenindol beträgt 27 g entsprechend 56,6 % der Theorie, Smp.: 95 bis 96 C.
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Analyse:
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H18N2 <SEP> C <SEP> 80,50 <SEP> H <SEP> 7,60 <SEP> N <SEP> 11,78
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> 80,41 <SEP> H <SEP> 7,64 <SEP> N <SEP> 11,76 1-(2-Carbäthoxyäthyl)-2,3-pentamethylenindol b) 40 g entsprechend 0,17 Mol des wie oben dar gestellten 1-(2-Cyanäthyl)-2,3-pentamethylenindols wer den in 300 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Die ent standene Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und nach Zugabe von 2 ml Wasser 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und danach auf Raum temperatur abgekühlt.
Das sich abscheidende Ammo niumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Äther aufgenom men, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rück stand wird destilliert. Es werden 31 g eines unter 0,05 mm Hg-Druck zwischen 220 und 225 C siedenden Materials erhalten.
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Analyse:
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C18H23NO2 <SEP> C <SEP> 75,75 <SEP> H <SEP> 8,12 <SEP> N <SEP> 4,91
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> 75,56 <SEP> H <SEP> 8,26 <SEP> N <SEP> 4,79 1-(3-Hydroxypropyl)-2,3-pentamethylenindol c) Eine Lösung von 31 g entsprechend 0,11 Mol 1-(2-Carbäthoxyäthyl)-2,3-pentamethylenindol in: 200 ml trockenem Äther wird langsam und unter, Umrühren zu einer Suspension von 3 g entsprechend 0,05 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther hinzugegeben.
Nach vierstündigem Kochen unter Rück- fluss wird die Reaktionsmischung abgekühlt und dann zunächst tropfenweise mit 12 ml Wasser und danach mit 50 ml Isopropanol versetzt. Die Suspension wird filtriert und der Filterkuchen gut mit Isopropanol aus gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden konzentriert, und der Rückstand wird destilliert; Siedepunkt 210 bis 215 C/0,05 mm. Ausbeute 22 g (82,3 %).
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Analyse:
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H21NO <SEP> C <SEP> 78,90 <SEP> H <SEP> 8,70
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> 78,84 <SEP> H <SEP> 8,40 1-(3-Brompropyl)-2,3-pentamethylenindol d) 5 g entsprechend 0,02 Mol 1-(3-Hydroxypropyl)- 2,3-pentamethylenindol, 10 ml 48%ige wässrige Brom wasserstoffsäure und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure werden in einen 25-cm3-Rundkolben eingegeben und l1/2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewa schen und danach über Natriumsulfat getrocknet.
Das feste Material wird abfiltriert und das Filtrat konzen triert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und ergibt 2,8 g Produkt, Siedepunkt 185 bis 190 C/ 0,05 mm.
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Analyse:
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16H20NBr
<tb> C <SEP> 62,75 <SEP> H <SEP> 6,58 <SEP> N <SEP> 4,57 <SEP> Br <SEP> 26,08
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> 63,88 <SEP> H <SEP> 6,77 <SEP> N <SEP> 4,49 <SEP> Br <SEP> 25,92 1-(3-[4-(2 Hydroxyäthyl)-piperazino]-propyl)- 2,3-pentamethylenindol e) 8 g entsprechend 0,026 Mol 1-(3-Brompropyl)- 2,3-pentamethylenindol und 3,9 g entsprechend 0,03 Mol 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 100 ml Xylol wer den 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit wässriger Kalium- carbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrock net, filtriert, mit Äther verdünnt und mit trockenem Chlorwasserstoff versetzt. Der sich bildende Nieder schlag wird abgetrennt und zweimal aus Alkohol umkri stallisiert. Smp.: 209 bis 210 C.
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Analyse:
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C22H35N3Cl2O <SEP> N <SEP> 9,82 <SEP> Cl <SEP> 16,55
<tb> Gefunden <SEP> N <SEP> 9,52 <SEP> Cl <SEP> 16,70 <I>Beispiel 2</I> 1-(3-Di-[2-hydroxyäthyl]-aminopropyl)- 2,3 hexamethylenindol In einer Lösung von 11,5 g entsprechend 0,045 Mol 1-(3-Aminopropyl)-2,3-hexamethylenindol in 50 ml Methanol werden langsam 4,4 g entsprechend 0,1 Mol Äthylenoxyd hinzugegeben. Nach zweitägigem Stehen lassen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rück stand destilliert. Dies gibt 12 g entsprechend 77,5 der Theorie an Produkt; Siedepunkt 245 bis 50 C/ 0,001 mm.
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Analyse:
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C21H32N2O2 <SEP> C <SEP> 73,20 <SEP> H <SEP> 9,36 <SEP> N <SEP> 8,13
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> 72,98 <SEP> H <SEP> 9,62 <SEP> N <SEP> 7,92 <I>Beispiel 3</I> 1-(3-Methylbutylaminopropyl)-2,3-pentamethylenindol Diese Verbindung wird gewonnen, wenn man eine Lösung von 13,7 g entsprechend 0,1 Mol Butylbromid in Xylol in Gegenwart von überschüssigem, gepulverten wasserfreien Kaliumcarbonat zu einer umgerührten und unter Rückfluss kochenden Lösung von 1-(3-Methyl- aminopropyl)-2,3-pentamethylenindol in Xylol hinzu gibt. Nach 8- bis 12stündigem Kochen unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Filtra tion von anorganischen Salzen befreit, und das Produkt wird .in üblicher Weise abgeschieden.
Die Reinigung erfolgt mittels Vakuumdestillation oder durch Umwan deln in ein Salz, wie z. B. Hydrochlorid oder Fumarat.
Process for the production of N-substituted 2,3-polymethylene indoles The invention relates to a process for the production of novel compounds with valuable pharmacological properties which influence the central nervous system. These compounds are of value as antidepressants, appetite suppressants (especially in combination with amphetamine or other phenethylamine derivatives) and as antihistamines. They also have useful ataractic or sedative effects, and some of them also give analgesic-like effects.
These pharmacologically valuable compounds are N-substituted 2,3-polymethylene indoles of the formula
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in which X is hydrogen, halogen, methyl, nitro, amino, hydroxy or lower alkoxy, m is an integer from 0 to 4, preferably 0 or 1, n is an integer from 5 to 13, preferably 5 to 8, R is hydrogen or phenyl , R 'is hydrogen or methyl and Am is an amino radical with a maximum of 8 carbon atoms. Accordingly, Am can denote the unsubstituted amino radical, a secondary amino radical such as monoalkylamino radicals, e.g. B. methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, hexylamino or octylamino, or Hydroxyalkylaminoreste, z. B.
Hydroxyäthylamino, Hydroxypropylamino or Dihydroxypropylamino mean. A tertiary amino radical, z. B. dimethylamino, diethylamino, dibutylamino, methylhexylamino, diethanolamino, butylethanolamino, or a cyclic amino radical, such as. B. pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino, N- (lower alkyl) piperazino, or N- (lower hydroxyalkyl) piperazino be.
As you can see, the aforementioned connec tions represent aliphatic amines, which are preferably in the form of their salts with pharmaceutically acceptable acids, such as, inter alia. B. hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric, phosphoric, citric, malic, maleic, propionic, acetic and fumaric acid, are administered.
According to the invention, the new connec tions of 2,3-polymethylene indoles of the formula
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produce, in which Y represents a halogen atom, an alkyl sulfonate or aryl sulfonate radical, by reacting them with ammonia or a corresponding primary or secondary amine.
So z. B. convert an N (haloalkyl) -2,3-polymethylene indole, preferably in a suitable neutral solvent, in the heat with ammonia or a suitable primary or secondary amine into an N- (aminoalkyl) -2,3-polymethylene indole .
The compounds of the formula II can be prepared by converting into a 2,3-polymethylene indole of the formula
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in which X 'denotes hydrogen, halogen, nitro, methyl, hydroxy and lower alkoxy, introduces a radical of the formula -W-CHR' (CH2) mY 'IV in which W is methylene, benzylidene or <B> -C: </ B > O - O-, R 'hydrogen or methyl, m an integer from 0 to 4, preferably 0 or 1, and Y a carboxylic acid, carboxylic acid ester, nitrile, hydroxy, alkylsulfonoxy or arylsulfonoxy radical or bromine, chlorine or iodine.
The substituent Y 'can then be converted into the substituent Y, and if X' is the nitro group, this can be reduced to the amino group.
For example, the sodium derivative of 2,3-polymethylene indole, which can be obtained by treating a solution of a 2,3-polymethylene indole in dimethylformamide with a sodium hydride suspension in the same solvent, while heating with a dialkylaminoalkyl halide, alkyl sulfonate or aryl sulfonate, preferably a chloride or bromide, to a substituted 2,3-polymethylene indole of the formula
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implement.
If such a substituted 2,3-polymethylene indole with Y 'in the form of a hydroxyl group is treated with thionyl chloride or concentrated hydrobromic acid, then it can easily be converted into the corresponding compound in which Y then denotes chlorine or bromine, which in turn can be reacted with ammonia or a primary or secondary amine according to the above.
In a similar way, a polymethylene indole intermediate in which Y 'is a carboxylic acid or carboxylic acid ester residue can be reduced, for example by means of lithium aluminum hydride, to a polymethylene indole intermediate in which a -CH2OH- residue is attached at the end of the substituent, in which case according to earlier That said, the OH can be replaced by halogen and this in turn by amino to ultimately give a compound of the formula I.
Acrylic and methacrylic esters, for example the methyl and ethyl esters, are suitable as reagents for the preparation of N (carboalkoxyalkyl) -2,3-polymethylene indoles. Similarly, acrylonitrile and methacrylonitrile are used in the production of N- (cyanoalkyl) - 2,3-polymethylene indoles, such as N- (2-cyanoethyl) - 2,3-polymethylene indoles and N- (2-cyanopropyl) -polymethylene indoles, useful.
All of the aforementioned acrylic and methacrylic esters and nitriles easily add 2,3-polymethylene indoles of the formula III under the influence of basic catalysts, such as tetraalkylammonium hydroxides.
The N- (2-cyanoethyl) -2,3-polymethyleneindoles and N (2-cyanopropyl) -2,3-polymethyleneindoles thus formed can be converted into compounds of the formula I in various ways. They are converted into N- (2-aminoalkyl) -2,3-polymethyleneindoles according to the invention by catalytic or chemical reduction. By treatment with an anhydrous alkanol and an anhydrous hydrogen halide, they can be converted via the imino ethers to N- (2-carboalkoxyalkyl) -2,3-polymethylene indoles, from which the compounds of the formula I can then be prepared by processes described earlier.
A particularly valuable process for the preparation of N- (secondary aminoalkyl) -2,3-polymethylene indoles is that one treats an N- (carboalkoxyalkyl) -2,3-polymethylene indole with a primary amine, such as methylamine, and thereby converts it to an N - (Carboalkamidoalkyl) -2,3-polymethylene indole, which can be reduced to an N- (alkylaminoalkyl) -2,3-polymethylene indole, for example by means of lithium aluminum hydride.
Process products in which Am is a primary or secondary amino group can be N-alkylated or N-hydroxyalkylated, e.g. B. with methyl iodide, diethyl sulfate and butyl bromide, or with ethylene oxide, propylene chlorohydrin and ethylene carbonate.
If a nitro group in the 5-position is reduced to an amino group, this reduction is best carried out as the last step.
The new pharmacologically active compounds according to the present invention can be administered parenterally or orally after combi nation with suitable solvents, carriers, buffer substances, fillers and the like.
<I> Example 1 </I> 1- (2-cyanoethyl) -2,3-pentamethyleneindole a) 11 g corresponding to 0.2 mol of acrylonitrile are slowly and with cooling to a solution of 37 g corresponding to 0.2 mol of 2, 3-pentamethylene indole and 4 ml of trimethylbenzylammonium methylate (in 40% strength methanolic solution) in 100 ml of benzene were added. The reaction temperature rises to 50 ° C. and then falls slowly. After stirring for a further hour, 5 ml of concentrated hydrochloric acid were added. The benzene solution is washed well with water, then dried over sodium sulfate and finally concentrated. The residue is recrystallized from acetone-methanol.
The yield of 1- (2-cyanoethyl) -2,3-pentamethylene indole is 27 g, corresponding to 56.6% of theory, m.p .: 95 to 96 C.
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Analysis:
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> C16H18N2 <SEP> C <SEP> 80.50 <SEP> H <SEP> 7.60 <SEP> N <SEP> 11.78
<tb> Found <SEP> C <SEP> 80.41 <SEP> H <SEP> 7.64 <SEP> N <SEP> 11.76 1- (2-carbethoxyethyl) -2,3-pentamethylene indole b) 40 g corresponding to 0.17 mol of the 1- (2-cyanoethyl) -2,3-pentamethyleneindole provided as above is dissolved in 300 ml of absolute ethanol. The resulting solution is saturated with dry hydrogen chloride and, after adding 2 ml of water, refluxed for 2 hours and then cooled to room temperature.
The ammonium chloride which separates out is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ether, washed with water and dried. The residue remaining after the solvent has evaporated is distilled. 31 g of a material boiling at between 220 and 225 ° C. under 0.05 mm Hg pressure are obtained.
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Analysis:
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> C18H23NO2 <SEP> C <SEP> 75.75 <SEP> H <SEP> 8.12 <SEP> N <SEP> 4.91
<tb> Found <SEP> C <SEP> 75.56 <SEP> H <SEP> 8.26 <SEP> N <SEP> 4.79 1- (3-hydroxypropyl) -2,3-pentamethylene indole c) one Solution of 31 g corresponding to 0.11 mol of 1- (2-carbethoxyethyl) -2,3-pentamethyleneindole in: 200 ml of dry ether is slowly and with stirring to a suspension of 3 g corresponding to 0.05 mol of lithium aluminum hydride in 200 ml of dry Ether added.
After boiling under reflux for four hours, the reaction mixture is cooled and then 12 ml of water are added dropwise, followed by 50 ml of isopropanol. The suspension is filtered and the filter cake is washed thoroughly with isopropanol. The combined filtrates are concentrated and the residue is distilled; Boiling point 210 to 215 C / 0.05 mm. Yield 22g (82.3%).
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Analysis:
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> C16H21NO <SEP> C <SEP> 78.90 <SEP> H <SEP> 8.70
<tb> Found <SEP> C <SEP> 78.84 <SEP> H <SEP> 8.40 1- (3-bromopropyl) -2,3-pentamethylene indole d) 5 g corresponding to 0.02 mol 1- (3 -Hydroxypropyl) - 2,3-pentamethylene indole, 10 ml of 48% aqueous hydrobromic acid and 2 ml of concentrated sulfuric acid are placed in a 25 cm3 round bottom flask and refluxed for 11/2 hours. After cooling, the mixture is poured onto ice and extracted with ether. The extract is washed successively with water, sodium bicarbonate solution and water and then dried over sodium sulfate.
The solid material is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is distilled in vacuo and gives 2.8 g of product, boiling point 185 to 190 ° C./0.05 mm.
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Analysis:
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> C16H20NBr
<tb> C <SEP> 62.75 <SEP> H <SEP> 6.58 <SEP> N <SEP> 4.57 <SEP> Br <SEP> 26.08
<tb> Found <SEP> C <SEP> 63.88 <SEP> H <SEP> 6.77 <SEP> N <SEP> 4.49 <SEP> Br <SEP> 25.92 1- (3- [ 4- (2 hydroxyethyl) piperazino] propyl) - 2,3-pentamethylene indole e) 8 g corresponding to 0.026 mol of 1- (3-bromopropyl) - 2,3-pentamethylene indole and 3.9 g corresponding to 0.03 mol of 4- (2-Hydroxyethyl) piperazine in 100 ml of xylene who refluxed for 24 hours.
After cooling, the mixture is washed with aqueous potassium carbonate solution and then with water. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered, diluted with ether and mixed with dry hydrogen chloride. The precipitate that forms is separated off and recrystallized twice from alcohol. M.p .: 209 to 210 C.
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Analysis:
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> C22H35N3Cl2O <SEP> N <SEP> 9.82 <SEP> Cl <SEP> 16.55
<tb> Found <SEP> N <SEP> 9.52 <SEP> Cl <SEP> 16.70 <I> Example 2 </I> 1- (3-Di- [2-hydroxyethyl] aminopropyl) -2 , 3 hexamethylene indole In a solution of 11.5 g corresponding to 0.045 mol of 1- (3-aminopropyl) -2,3-hexamethylene indole in 50 ml of methanol, 4.4 g corresponding to 0.1 mol of ethylene oxide are slowly added. After standing for two days, the solvent is evaporated and the residue is distilled. This gives 12 g, corresponding to 77.5 of theory, of product; Boiling point 245 to 50 C / 0.001 mm.
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Analysis:
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> C21H32N2O2 <SEP> C <SEP> 73.20 <SEP> H <SEP> 9.36 <SEP> N <SEP> 8.13
<tb> Found <SEP> C <SEP> 72.98 <SEP> H <SEP> 9.62 <SEP> N <SEP> 7.92 <I> Example 3 </I> 1- (3-methylbutylaminopropyl) -2,3-pentamethyleneindole This compound is obtained when a solution of 13.7 g, corresponding to 0.1 mol of butyl bromide in xylene, in the presence of excess, powdered anhydrous potassium carbonate is added to a stirred and refluxing solution of 1- (3- Methyl aminopropyl) -2,3-pentamethylene indole in xylene is added. After refluxing for 8 to 12 hours, the reaction mixture is cooled and freed from inorganic salts by filtration, and the product is separated out in the usual way.
The cleaning is done by vacuum distillation or by Umwan deln in a salt, such as. B. hydrochloride or fumarate.