Procédé de préparation de dérivés des-A-stéroïdes La présente invention a pour objet un procédé de pré paration de nouveaux dérivés cyclopentanopolyhydro- naphtaléniques, lesquels pour plus de facilité seront dési gnés dans ce qui suit par la nomenclature utilisée habi tuellement en chimie des stéroïdes, c'est-à-dire que leurs noms seront dérivés de ceux des composés tétracycliques correspondants, en les faisant précéder du préfixe des-A .
Les nouveaux dérivés < c des-A stéroïdes obtenus par le procédé, objet de l'invention, sont représentés par la formule générale I
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dans laquelle R est un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, X est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle saturé ou insaturé comportant de 1 à 5 atomes de carbone, pouvant inclure un atome d'oxygène entre deux atomes de carbone ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone.
Ces composés de formule I sont obtenus par conden sation d'une énamine de formule
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dans laquelle R2 représente un radical alcoyle compor tant de 1 à 8 atomes de carbone et R3 représente un radi cal alcoyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone, ou R-,,, et R3 , pris ensemble, représentent une chaîne choisie dans le groupe constitué par une chaîne alcoylénique comportant de 4 à 5 atomes de carbone, et une chaîne alcoylèneoxyalcoylénique comportant 4 atomes de car bone avec l'anhydride mixte formylacétique, puis par hy drolyse acide de l'iminium résultant de formule générale
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pour obtenir la 10-hydroxyméthylène énone correspon dante de formule générale
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laquelle,
sous l'action d'un agent de déshydrogénation, conduit à la formyl diénone de formule générale IV
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dont on réduit sélectivement le groupe aldéhyde en alcool à l'aide d'un hydrure mixte de métal alcalin, choisi dans le groupe constitué par un borohydrure de métal alcalin et le tri-t-butoxy-hydrure d'aluminium et de lithium et obtient l'hydroxyméthyl diénone de formule générale I cherchée
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La déshydrogénation de la 10-hydroxyméthylène énone de formule générale III, est effectuée, de préfé rence, à l'aide d'une p-quinone substituée, telle que la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, la 2,3-dibromo- 5,6-dicyano-p-benzoquinone, la 2,
3,5,6-tétrachloro-p-ben- zo-quinone, la 2,3-dicyano-5-chloro-p-benzoquinone et la 2,3-dicyano-p-benzoquinone.
On opère avantageusement dans le dioxane.
Cette réaction est en général conduite à la tempéra ture ambiante ou aux environs de la température am biante sous atmosphère d'un gaz inerte, par exemple sous azote.
Le borohydrure de métal alcalin utilisé lors de la ré duction sélective de la fonction aldéhyde du composé diénique de formule générale IV, est de préférence le borohydrure de sodium ou de potassium ; on opère dans un solvant tel que le dioxane aqueux en refroidissant lé gèrement et en utilisant une quantité théorique de boro- hydrure.
Les restes acyles d'acides organiques carboxyliques sont ceux des acides carboxyliques aliphatiques ou cyclo- aliphatiques saturés ou non saturés ou ceux d'acides car boxyliques aromatiques ou hétérocycliques, des acides cyclopentyl-, cyclohexyl- ou phénylacétique ou propioni- que, des acides phénoxyalcane-oïques, des acides furane 2-carboxylique, 5-ter-butylfurane-2-carboxylique ou des acides r-cétocarboxyliques.
Les produits de départ du présent procédé peuvent être obtenus par exemple, selon les procédés décrits dans le brevet français No 1234734, le brevet belge No 599342 et le brevet américain No 3168530.
L'exemple suivant illustre l'invention. <I>Exemple</I> Préparation du 5-oxo-10-hydroxyméthylène-13(-méthyl- 17(-benzoyloxy-des-A-9(11)-gonène (ou 5-oxo-10-hydro- oxyméthylène-17#-benzoyloxy-des-A-9(11)-estrène) à par- tirdel'énamine du 5-oxo-13(-méthyl-17(-benzoyloxy-des- A-9-gonène.
<I>Stade A</I> On dissout 1 g de 5-pyrrolidyl-13r-méthyl-17(-ben- zoyloxy-des-A-5(10),9(11)-gonadiène, décrit au brevet français No 1271997, dans 5 cm3 de dioxane anhydre, re froidit la solution à la température de 100 C, ajoute 0,37 cm3 de triéthylamine puis introduit goutte à goutte, 0,9 cm3 d'anhydride mixte formylacétique (J. A. C.S. 61, 3355 (1939).
On agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote pendant une demi-heure aux environs de 10 C, ajoute 2 cm3 d'eau et poursuit l'agitation en tout pendant deux heures. On verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave les extraits à l'eau, par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution glacée de soude N/10.
On acidifie par l'acide chlorhydrique, extrait à l'éther et lave les extraits comme précédemment en terminant à l'eau.
On sèche, filtre, évapore à sec, cristallise le résidu dans l'éthanol et obtient 0,17 g de 5-oxo-10-hydroxy- méthylène-13p'-méthyl-17p-benzoyloxy-des-A -9(11) gonè- ne, F. = 129-1300 C.
Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, peu soluble dans les alcools à froid et l'éther iso- propylique, soluble dans les alcalis dilués aqueux, les al cools à chaud, l'éther, le chloroforme, le chlorure de mé thylène, le toluène et l'acétate d'éthyle, il donne une réaction bleue intense avec le chlorure ferrique.
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Analyse: <SEP> C22H24O4 <SEP> = <SEP> 352,41
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 74,97 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,86 <SEP> % <SEP> O <SEP> 18,16 <SEP> %
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 75,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,0 <SEP> % <SEP> O <SEP> 18,1 <SEP> % Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas dé crit dans la littérature.
<I>Stade B</I> 5-oxo-10-formyl-13[-méthyl-17(-benzoyloxy-des-A-9, Il - gonadiène.
On dissout, à la température ambiante, 10,6 g de 5- oxo -10 - hydroxyméthylène -13 e - méthyl -17 p - benzoyl - oxy-des-A-9(11)-gonène dans 106 cm3 de dioxane anhydre, refroidit légèrement, ajoute en l'espace de quelques mi nutes, 7,15 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone et agite le mélange réactionnel, sous atmosphère d'azote pendant une heure.
On filtre, lave la partie insoluble au chlorure de mé thylène, verse le filtrat dans l'eau et extrait à l'éther.
On lave les extraits successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, avec une solu tion de soude N, puis à l'eau et à l'eau salée.
On sèche, distille sous vide et cristallise le résidu en le triturant dans l'éther.
On essore et obtient 4,14 g de 5-oxo-10-formyl-13(- méthyl-17p-benzoyloxy-des-A-9,11-gonadiène, soit 39% et qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 137- 138 C, /α/D = -62,3 (C = 0,94 %, chloroforme).
Spectre I.R. : (chloroforme) - CHO à 1690 cm-' et CH à 2750 cm-' - C=O à 1665 cm-' - C=C à 1593 cm-' et 1543 cm-' - benzoate à 1715 cm-' et 1279 cm-' Spectre U.V. :
<I>1)</I> dioxane )@ max. à 230 m#t ,. = 19000 et 303-304 ml, E = 21000 <I>2) éthanol et soude N/10</I> max. à 231 m a = 21000 et 259 m E = 14000 et 333 m E = 7900
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<I>Analyse:</I> <SEP> 022H2204 <SEP> = <SEP> 350,40
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 75,40 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,33 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 75,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,5 <SEP> % Le produit est peu soluble dans l'alcool et l'éther, il est soluble dans le chloroforme.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. <I>Stade C</I> 5-oxo-10-hydroxyméthyl-13.-méthyl-17p-benzoyloxy-des A-9,11-gonadiène (ou 5-oxo-hydroxyméthyl-17(-benzoyl- oxy-des-A-9,11-estradiène) On dissout à la température ambiante 4,63 g de 5-oxo 10-formyl-13(-méthyl-17(-benzoyloxy-des-A-9,11-gona- diène dans un mélange de 46 cm3 de dioxane anhydre et 4.,6 cm3 d'eau, refroidit aux environs de 50 C, et introduit lentement, en agitant sous atmosphère d'azote 0,141 g de borohydrure de sodium.
On maintient l'agitation pendant une demi-heure, verse ensuite le mélange réactionnel dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène.
On lave les extraits à l'eau, puis à l'eau salée, sèche et distille à sec sous vide.
On dissout le résidu dans le minimum du mélange benzène-acétate d'éthyle (2-3) et chromatographie sur gel de silice H avec le même mélange de solvants.
On obtient un produit cristallisé qui, après recristalli- sation dans l'acétate d'éthyle additionné d'éther, fournit 2,6g de 5-oxo-10-hydroxyméthyl-13(-méthyl-17(-ben- zoyloxy-des-A-9,11-gonadiène, soit un rendement de 56 %, F. = 134-135 C, /α/D = -69,2 (c = 0,9 %, chlo roforme).
Le produit est insoluble dans l'eau, puis soluble dans l'éther, soluble dans l'alcool et le chloroforme.
Spectre I.R. (chloroforme) - C=O et C=C à 1645 cm-1 et 1605 cm-1 - OH associé entre 3560 et 3400 cm-1 Spectre U.V. dans l'éthanol 1 max. 230 m E = 15050 7,, max. 285 m a = 25500
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Analyse: <SEP> C22H24O4 <SEP> = <SEP> 352,41
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,97 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,86 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,8 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,8 <SEP> % Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas dé crit dans la littérature.
De la même manière, en opérant au départ d'une éna- mine de 5-oxo-des-A-9-gonènes, mais comportant en position 13 un alcoyle autre que méthyle, tel que éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle, on aboutit aux hydroxyméthyl-diénones correspondantes de formule gé nérale I.
Process for the preparation of derivatives of-A-steroids The present invention relates to a process for the preparation of new cyclopentanopolyhydro-naphthalene derivatives, which for ease of reference will be designated in the following by the nomenclature usually used in steroid chemistry. , i.e. their names will be derived from those of the corresponding tetracyclic compounds, preceded by the prefix des-A.
The new derivatives <c of-A steroids obtained by the process, object of the invention, are represented by the general formula I
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in which R is an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, X is a hydrogen atom, a saturated or unsaturated alkyl radical comprising from 1 to 5 carbon atoms, which may include an oxygen atom between two carbon atoms carbon or the acyl residue of an organic carboxylic acid containing from 1 to 18 carbon atoms.
These compounds of formula I are obtained by condensing an enamine of formula
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in which R2 represents an alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms and R3 represents a radi cal alkyl comprising from 1 to 8 carbon atoms, or R - ,,, and R3, taken together, represent a chain chosen from the group group consisting of an alkylene chain comprising from 4 to 5 carbon atoms, and an alkyleneoxyalkylene chain comprising 4 carbon atoms with mixed formylacetic anhydride, then by acid hydrolysis of the resulting iminium of general formula
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to obtain the corresponding 10-hydroxymethylene enone of the general formula
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which,
under the action of a dehydrogenation agent, leads to formyl dienone of general formula IV
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in which the aldehyde group is selectively reduced to an alcohol with the aid of a mixed alkali metal hydride, chosen from the group consisting of an alkali metal borohydride and tri-t-butoxy-hydride of aluminum and lithium and obtained hydroxymethyl dienone of general formula I sought
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The dehydrogenation of the 10-hydroxymethylene enone of general formula III is preferably carried out using a substituted p-quinone, such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone. , 2,3-dibromo-5,6-dicyano-p-benzoquinone, 2,
3,5,6-tetrachloro-p-ben-zo-quinone, 2,3-dicyano-5-chloro-p-benzoquinone and 2,3-dicyano-p-benzoquinone.
The operation is advantageously carried out in dioxane.
This reaction is generally carried out at room temperature or around room temperature under an inert gas atmosphere, for example under nitrogen.
The alkali metal borohydride used during the selective reduction of the aldehyde function of the diene compound of general formula IV is preferably sodium or potassium borohydride; the operation is carried out in a solvent such as aqueous dioxane, cooling slightly and using a theoretical quantity of borohydride.
The acyl residues of organic carboxylic acids are those of saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic carboxylic acids or those of aromatic or heterocyclic carboxylic acids, cyclopentyl-, cyclohexyl- or phenylacetic or propionic acids, phenoxyalkane acids -oic acids, furan 2-carboxylic, 5-ter-butylfuran-2-carboxylic acids or r-ketocarboxylic acids.
The starting products of the present process can be obtained, for example, according to the processes described in French patent No. 1234734, Belgian patent No. 599342 and US patent No. 3168530.
The following example illustrates the invention. <I> Example </I> Preparation of 5-oxo-10-hydroxymethylene-13 (-methyl- 17 (-benzoyloxy-des-A-9 (11) -gonene (or 5-oxo-10-hydro-oxymethylene- 17 # -benzoyloxy-des-A-9 (11) -estrene) from the enamine of 5-oxo-13 (-methyl-17 (-benzoyloxy-des-A-9-gonene).
<I> Stage A </I> 1 g of 5-pyrrolidyl-13r-methyl-17 (-benzoyloxy-des-A-5 (10), 9 (11) -gonadiene, described in French patent No. 1271997, in 5 cm3 of anhydrous dioxane, re-cool the solution to the temperature of 100 C, add 0.37 cm3 of triethylamine then introduced dropwise, 0.9 cm3 of mixed formylacetic anhydride (JACS 61, 3355 (1939) .
The reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere for half an hour at around 10 ° C., 2 cm3 of water are added and stirring is continued for a total of two hours. Poured into water, extracted with ether, the extracts washed with water, with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with ice-cold N / 10 sodium hydroxide solution.
Acidified with hydrochloric acid, extracted with ether and the extracts washed as above, ending with water.
It is dried, filtered, evaporated to dryness, the residue crystallizes from ethanol and gives 0.17 g of 5-oxo-10-hydroxy-methylene-13p'-methyl-17p-benzoyloxy-des-A -9 (11) gonene, F. = 129-1300 C.
The product is insoluble in water, dilute aqueous acids, sparingly soluble in cold alcohols and isopropyl ether, soluble in dilute aqueous alkalis, hot alcohols, ether, chloroform, methylene chloride, toluene and ethyl acetate, it gives an intense blue reaction with ferric chloride.
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Analysis: <SEP> C22H24O4 <SEP> = <SEP> 352.41
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 74.97 <SEP>% <SEP> H <SEP> 6.86 <SEP>% <SEP> O <SEP> 18.16 <SEP>%
<tb> Found: <SEP> C <SEP> 75.0 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.0 <SEP>% <SEP> O <SEP> 18.1 <SEP>% As long as we know, this compound is not described in the literature.
<I> Stage B </I> 5-oxo-10-formyl-13 [-methyl-17 (-benzoyloxy-des-A-9, II - gonadiene.
10.6 g of 5- oxo -10 - hydroxymethylene -13 e - methyl -17 p - benzoyl - oxy-des-A-9 (11) -gonene are dissolved at room temperature in 106 cm3 of anhydrous dioxane, cooled slightly, added over a few minutes, 7.15 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone and stirred the reaction mixture under a nitrogen atmosphere for one hour.
Filtered, the insoluble part washed with methylene chloride, the filtrate poured into water and extracted with ether.
The extracts are washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, with N sodium hydroxide solution, then with water and brine.
It is dried, distilled under vacuum and the residue crystallized by triturating it in ether.
Is filtered off to obtain 4.14 g of 5-oxo-10-formyl-13 (- methyl-17p-benzoyloxy-des-A-9,11-gonadiene, i.e. 39% and which, after recrystallization in ethanol, melts at 137-138 C, / α / D = -62.3 (C = 0.94%, chloroform).
IR spectrum: (chloroform) - CHO at 1690 cm- 'and CH at 2750 cm-' - C = O at 1665 cm- '- C = C at 1593 cm-' and 1543 cm- '- benzoate at 1715 cm-' and 1279 cm- 'UV spectrum:
<I> 1) </I> dioxane) @ max. at 230 m # t,. = 19000 and 303-304 ml, E = 21000 <I> 2) ethanol and soda N / 10 </I> max. at 231 m a = 21000 and 259 m E = 14000 and 333 m E = 7900
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<I> Analysis: </I> <SEP> 022H2204 <SEP> = <SEP> 350.40
<tb> Calculated: <SEP> C <SEP> 75.40 <SEP>% <SEP> H <SEP> 6.33 <SEP>%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 75.7 <SEP>% <SEP> H <SEP> 6.5 <SEP>% The product is poorly soluble in alcohol and ether, it is soluble in chloroform.
As far as we know, this compound is not described in the literature. <I> Stage C </I> 5-oxo-10-hydroxymethyl-13.-methyl-17p-benzoyloxy-des A-9,11-gonadiene (or 5-oxo-hydroxymethyl-17 (-benzoyl-oxy-des -A-9,11-estradiene) 4.63 g of 5-oxo 10-formyl-13 (-methyl-17 (-benzoyloxy-des-A-9,11-gona-diene) are dissolved at room temperature in a mixture of 46 cm3 of anhydrous dioxane and 4.6 cm3 of water, cooled to around 50 ° C., and introduced slowly, with stirring under a nitrogen atmosphere, 0.141 g of sodium borohydride.
Stirring is maintained for half an hour, then the reaction mixture is poured into water and extracted with methylene chloride.
The extracts are washed with water, then with brine, dried and vacuum distilled to dryness.
The residue is dissolved in the minimum of a benzene-ethyl acetate mixture (2-3) and chromatography on silica H gel with the same mixture of solvents.
A crystalline product is obtained which, after recrystallization from ethyl acetate supplemented with ether, gives 2.6 g of 5-oxo-10-hydroxymethyl-13 (-methyl-17 (-benzoyloxy-des- A-9,11-gonadiene, i.e. a yield of 56%, F. = 134-135 C, / α / D = -69.2 (c = 0.9%, chloroform).
The product is insoluble in water, then soluble in ether, soluble in alcohol and chloroform.
I.R. spectrum (chloroform) - C = O and C = C at 1645 cm-1 and 1605 cm-1 - OH associated between 3560 and 3400 cm-1 U.V. spectrum in ethanol 1 max. 230 m E = 15050 7 ,, max. 285 m a = 25500
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Analysis: <SEP> C22H24O4 <SEP> = <SEP> 352.41
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 74.97 <SEP>% <SEP> H <SEP> 6.86 <SEP>%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 74.8 <SEP>% <SEP> H <SEP> 6.8 <SEP>% As far as we know, this compound is not described in the literature.
In the same way, by operating from a 5-oxo-des-A-9-gonene enamine, but comprising in position 13 an alkyl other than methyl, such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl this results in the corresponding hydroxymethyl-dienones of general formula I.