Verfahren zur Herstellung neuer Diazacyeloalkanverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo- 1,3 -diazacycloalkanaverbindun- gen der allgemeinen Formel
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worin T einen gegebenenfalls substituierten 5-Nitro- thiazolyl-2-rest, Z einen niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere durch 2 Kohlenstoffatome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und R einen Acylrest bedeutet.
Als Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere niedere Alkylreste, Phenylreste und Phenylniederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyläthylreste zu nennen. Als Substituenten der Phenyl- oder Phenylniederalkylreste kommen vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, thoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Tri fluoromethylgruppenoder Nitrogruppen in Betracht.
Niedere Alkylreste sind oben und nachfolgend vorzugsweise solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste.
Die neuen Verbindungen können auch in 4-Stellung des Thiazolringes substituiert sein, z. B. durch niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters oder auch durch Arylreste, wobei die Arylreste ihrerseits z. B. wie angegeben substituiert sein können.
Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen vor allem niedere Alkylreste in Frage, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylreste, ferner auch niedere Alkenyfre- ste, wie Allyl- oder Methallylreste. Die Arylreste sind vor allem Phenylreste.
Der Rest Z ist z. B. ein Propylen-(1,3)-, Butylen (1,4)-, Pentylen-(1,5)- oder vor allem ein Äthylen (1,2)-rest. Diese Reste können wie angegeben substituiert sein, vor allem durch niedere Alkylreste. Z ist vorzugsweise der Athylen-(1, 2)-rest.
Als Acylreste sind in erster Linie diejenigen von Carbonsäuren zu verstehen. In erster Linie kommen in Betracht die Acylreste aliphatischer Carbonsäuren, wie niederer Fettsäuren, z. B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure, vor allem der Essigsäure, oder substituierter Fettsäuren, wie Halogen-fettsäuren, z. B. Mono- oder Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Carbonsäuren, wie von Benzoesäuren oder Phenylalkan- oder -alkensäuren, z. B. Phenylessigsäuren, Phenylpropionsäuren, oder Zimtsäuren, ferner die Acylreste heterocyclischer Carbonsäuren, z. B. von Pyridin-, Furan- oder Thiophen-carbonsäuren. Dabei können die aromatischen oder heterocyclischen Ringe dieser Carbonsäuren noch substituiert sein, z.
B. durch Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, Trifluormethyl, Nitro oder Amino.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wirkung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gramnegative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli Bazillen, wie Esch. coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbindungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien. Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher
Stoffe.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin Rt einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituierten Phenylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, R2 einen niederen Fettsäure- oder niederen Halogen-fettsäurerest, vor allem einen Fettsäurerest mit 2-5 Kohlenstoffatomen, in erster Linie den Acetylrest darstellt und Zt einen durch niedere Alkylreste substituierten oder insbesondere unsubstituierten Propylen-(1,3)- Butylen(1,4)-, Pentylen-(1,5)- oder vor allem Äthylen (1,2)rest darstellt.
Besonders wertvoll bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften sind das 1- [5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo- 3 - acetyl-hexahydropyrimidin, das 1- [5 -Nitrothiazolyl- (2)] -2-oxo-3-acetyl- 1,3 -diazacycloheptan, vor allem aber das l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetra- hydroimidazol.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin T und Z die eingangs gegebenen Bedeutungen haben, N-acyliert. Hierzu kann man die 3-unsubstituierten Verbindungen in üblicher Weise mit Säuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, vor allem den Halogeniden, wie Chloriden oder Bromiden, oder auch Anhydriden, ferner auch aktivierten Estern und Amiden umsetzen. Aktivierte Ester sind z. B. Ester mit Elektronen-anziehenden Strukturen, wie Ester von Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol, Cyanmethylalkohol und ähnlichen. Aktivierte Amide sind z. B. die N-Acylderivate von Pyrazolen, wie 3,5-Dimethyl-pyrazol oder Imidazolen, wie Imidazol selbst. Je nach der Natur der Acylierungskomponente kann die Verwendung eines Kondensationsmittels zweckmässig sein.
So begünstigen disubstituierte Carbodiimide die Reaktion der Säuren, Basen, wie Pyridin oder Acylationen die Reaktion der Säureanhydride, und Basen, wie Pyridin oder Alkali, z. B. Soda, die Reaktion der Säurehalogenide.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel
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sind bekannt oder können z. B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin T die angegebene Bedeutung hat, Z einen niederen Alkylenrest, der X vom Stickstoffatom durch 2 bis 5 Kohlenstoff atome trennt und der durch einen oder mehrere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, bedeutet, unter Abspaltung von Säure, intramolekular kondensiert.
Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die eingangs genannten Verbindungen können aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw. Trägerstoffen in Form von Veterinärpräparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
10 g 1 - [5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydroiml- dazol werden mit 50 ml Acetanhydrid während 4 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur filtriert man den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Dimethylformamid-Äthanol um. Man erhält so das 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxo- 3-acetyl-tetrahydro-imidazol der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 163-166 .
Beispiel 2
20,0 g 1- [5- Nitro - thiazolyl - (2)]- 2-oxo-tetrahydro imidazol und 80,0 g Chloressigsäureanhydrid werden zusammen während 4 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Alkohol versetzt und filtriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Dimethylformamid-Wasser um. Man erhält so das l-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-(chlor- acetyl)-tetrahydro-imidazol der Formel
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in Kristallen vom F. 170-173 .
Beispiel 3 10,0 0 g 1-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-tetrahydro- imidazol werden mit 20,0 g Benzoesäureanhydrid während 4 Stunden unter gutem Rühren auf 1500 erhitzt.
Das Reaktionsgemisch kristallisiert man dann aus Dimethylformamid um. Man erhält so das 1^15-Nitro- thiazolyl-(2)1 -2-oxo-3 -benzoyl-tetrahydro-imidazol der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 2730.
Beispiel 4 10,0 g 1- [4-M e 4-Methyl-5-nitrothiazolyl-(2)] -2oxo- tetrahydro-imidazol werden mit 50 ml Essigsäureanhydrid während 4 Stunden zum Kochen erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, den man aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält so das 1-[4 Methyl-5-nitrothiazolyl-(2)] -2-oxo-3 -acetyl-tetrahy- dro-imidazol der Formel
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das bei 213-2150 schmilzt.
Beispiel 5
10,0 g 1 - [4-(p-Nitrophenyl)-5-nitro-thiazolyl- (2)]-2-oxo-tetrahydro-imidazol und 50 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren während 4 Stunden auf 1200 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag filtriert und aus Dimethylformamid Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 1-[4-(p Nitrophenyl)-5-nitro-thiazolyl-(2)]-2-oxo-3-acetyl-tetrahydro-imidazol der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 245-247 .
Beispiel 6 2, g 1 - [5-Nitrothiazolyl-(2)] -2-oxo-hexahydropyri- midin werden in 5,0 ml Dimethylformamid mit 5,0 ml Essigsäureanhydrid während 2 Stunden auf 1300 erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 ml Wasser zu und extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Schicht wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein kristalliner Rückstand von 1 - [5-Nitrothiazolyl- (2)] -2-oxo-3 -acetyl-hexahydro- pyrimidin der Formel
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das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petrol äther bei 220-2230 schmilzt.
Beispiel 7
10,0 g 1 - [5-Nitrothiazolyl- (2)]-oxo-tetrahydroimi- dazol werden mit 50,0 g Buttersäureanhydrid während 4 Stunden auf 1500 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äthanol versetzt und filtriert. Das Filtrat dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol Wasser um. Man erhält das l-[5-Nitrothiazolyl (2)] -2-oxo-3 -butyryl-tetrahydroimidazol der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 143-1450.
Process for the preparation of new diazacyeloalkane compounds
The invention relates to a process for the preparation of 2-oxo-1,3-diazacycloalkanaverbindun- compounds of the general formula
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wherein T is an optionally substituted 5-nitrothiazolyl-2 radical, Z is a lower alkylene radical which separates the two nitrogen atoms by 2 to 5, in particular by 2 carbon atoms and which can be substituted by one or more optionally substituted hydrocarbon radicals, and R is a Means acyl radical.
Hydrocarbon radicals that may be mentioned are, in particular, lower alkyl radicals, phenyl radicals and phenyl-lower alkyl radicals, such as benzyl or phenylethyl radicals. Particularly suitable substituents on the phenyl or phenyl lower alkyl radicals are lower alkyl radicals, lower alkoxy groups such as methoxy, thoxy, propoxy or butoxy groups, halogen atoms such as chlorine or bromine, trifluoromethyl groups or nitro groups.
Lower alkyl radicals above and below are preferably those with a maximum of 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radicals.
The new compounds can also be substituted in the 4-position of the thiazole ring, e.g. B. by lower hydrocarbon radicals of aliphatic character or by aryl radicals, the aryl radicals in turn z. B. can be substituted as indicated.
Lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or pentyl radicals, and also lower alkenyl radicals, such as allyl or methallyl radicals, are particularly suitable as lower hydrocarbon radicals of aliphatic character. The aryl radicals are primarily phenyl radicals.
The remainder Z is e.g. B. a propylene (1,3) -, butylene (1,4) -, pentylene (1,5) - or especially an ethylene (1,2) radical. These radicals can be substituted as indicated, especially by lower alkyl radicals. Z is preferably the ethylene (1, 2) radical.
Acyl radicals are primarily to be understood as meaning those of carboxylic acids. The acyl radicals of aliphatic carboxylic acids, such as lower fatty acids, e.g. B. propionic acid, butyric acid, trimethyl acetic acid, valeric acid, especially acetic acid, or substituted fatty acids such as halogen fatty acids, e.g. B. mono- or dichloroacetic acid or trifluoroacetic acid. Other acyl radicals to be considered are the radicals of aromatic or araliphatic carboxylic acids, such as benzoic acids or phenylalkanoic or alkenoic acids, e.g. B. phenylacetic acids, phenylpropionic acids, or cinnamic acids, also the acyl radicals of heterocyclic carboxylic acids, eg. B. of pyridine, furan or thiophene carboxylic acids. The aromatic or heterocyclic rings of these carboxylic acids can also be substituted, e.g.
B. by halogen, lower alkoxy, lower alkyl, trifluoromethyl, nitro or amino.
The new compounds have valuable pharmacological, in particular anti-parasitic and antibacterial properties. Above all, they show an effect against protozoa and worms and are, for. B. on the infected animal, such as mice, against gram-negative bacteria, e.g. B. Salmonella typhi or Coli bacilli such as Esch. coli, effective. In particular, the new compounds act as z. B. in experiments on hamsters shows against trichomonads and amoebas and, for. B. on mice and sheep, against schistosomes. They also have an effect against coccidia. The new compounds are accordingly useful as antiparasitic and antibacterial agents. In particular, they are suitable for treating the diseases caused by the pathogens mentioned. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful ones
Fabrics.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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wherein Rt is a lower alkyl radical, an optionally, z. B. as stated above, substituted phenyl radical or in particular a hydrogen atom, R2 is a lower fatty acid or lower halogen fatty acid radical, especially a fatty acid radical with 2-5 carbon atoms, primarily the acetyl radical and Zt is a substituted by lower alkyl radicals or, in particular, unsubstituted Propylene (1,3) - butylene (1,4) -, pentylene (1,5) - or especially ethylene (1,2) radical.
Particularly valuable in terms of their biological properties are 1- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-acetyl-hexahydropyrimidine, 1- [5-nitrothiazolyl- (2)] -2-oxo-3-acetyl - 1,3-diazacycloheptane, but especially l- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-acetyl-tetrahydroimidazole.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the general formula
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where T and Z have the meanings given at the beginning, N-acylated. For this purpose, the 3-unsubstituted compounds can be reacted in the usual way with acids or their reactive derivatives, especially the halides, such as chlorides or bromides, or else anhydrides, and also activated esters and amides. Activated esters are e.g. B. Esters with electron-attracting structures such as esters of phenol, thiophenol, p-nitrophenol, cyanomethyl alcohol and the like. Activated amides are e.g. B. the N-acyl derivatives of pyrazoles, such as 3,5-dimethylpyrazole or imidazoles, such as imidazole itself. Depending on the nature of the acylation component, the use of a condensing agent may be appropriate.
For example, disubstituted carbodiimides favor the reaction of the acids, bases such as pyridine or acylate ions favor the reaction of the acid anhydrides, and bases such as pyridine or alkali, e.g. B. Soda, the reaction of the acid halides.
The compounds of the formula which can be used as starting materials
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are known or can be e.g. B. be prepared by adding a compound of the general formula
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wherein T has the meaning given, Z is a lower alkylene radical which separates X from the nitrogen atom by 2 to 5 carbon atoms and which may be substituted by one or more optionally substituted hydrocarbon radicals, and X is a reactive esterified hydroxyl group, e.g. B. a halogen atom, such as chlorine, means intramolecularly condensed with elimination of acid.
It is expedient to use those starting materials which lead to the end materials described at the beginning as being particularly valuable.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
The compounds mentioned at the outset can, however, also be used together with common feed or carrier substances in the form of veterinary preparations or as feed or feed additives in the rearing of animals.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
10 g of 1 - [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-tetrahydroiml-dazole are boiled with 50 ml of acetic anhydride for 4 hours. After cooling to room temperature, the precipitate is filtered off and recrystallized from dimethylformamide-ethanol. The 1- [5-nitrothiazolyl- (2)] - 2-oxo-3-acetyl-tetrahydro-imidazole of the formula is obtained in this way
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in yellow crystals from F. 163-166.
Example 2
20.0 g of 1- [5-nitro-thiazolyl - (2)] - 2-oxo-tetrahydro-imidazole and 80.0 g of chloroacetic anhydride are heated together to 1200 for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is mixed with 200 ml of alcohol and filtered. The residue is recrystallized from dimethylformamide / water. The l- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - 2-oxo-3- (chloroacetyl) tetrahydro-imidazole of the formula is obtained in this way
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in crystals from F. 170-173.
Example 3 10.0 g of 1- [5-nitro-thiazolyl- (2)] - 2-oxo-tetrahydro-imidazole are heated to 1500 with 20.0 g of benzoic anhydride for 4 hours with thorough stirring.
The reaction mixture is then recrystallized from dimethylformamide. The 1 ^ 15-nitro-thiazolyl- (2) 1 -2-oxo-3-benzoyl-tetrahydro-imidazole of the formula is obtained in this way
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in yellow crystals from F. 2730.
Example 4 10.0 g of 1- [4-M e 4-methyl-5-nitrothiazolyl- (2)] -2oxotetrahydro-imidazole are heated to the boil with 50 ml of acetic anhydride for 4 hours. After cooling, a precipitate separates out and is recrystallized from dioxane. This gives 1- [4 methyl-5-nitrothiazolyl- (2)] -2-oxo-3-acetyl-tetrahydro-imidazole of the formula
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which melts at 213-2150.
Example 5
10.0 g of 1 - [4- (p-nitrophenyl) -5-nitro-thiazolyl- (2)] - 2-oxo-tetrahydro-imidazole and 50 ml of acetic anhydride are heated to 1200 with stirring for 4 hours. After cooling, the deposited precipitate is filtered and recrystallized from dimethylformamide water. The 1- [4- (p-nitrophenyl) -5-nitro-thiazolyl- (2)] -2-oxo-3-acetyl-tetrahydro-imidazole of the formula is obtained in this way
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in yellow crystals from F. 245-247.
Example 6 2 g of 1 - [5-nitrothiazolyl- (2)] -2-oxo-hexahydropyrimidine are heated to 1300 in 5.0 ml of dimethylformamide with 5.0 ml of acetic anhydride for 2 hours. After cooling, 50 ml of water are added and the mixture is extracted with 50 ml of methylene chloride. The methylene chloride layer is separated and evaporated in vacuo. A crystalline residue of 1 - [5-nitrothiazolyl- (2)] -2-oxo-3-acetyl-hexahydropyrimidine of the formula remains
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which, after recrystallization from methylene chloride-petroleum ether, melts at 220-2230.
Example 7
10.0 g of 1 - [5-nitrothiazolyl- (2)] - oxo-tetrahydroimidazole are heated to 1500 with 50.0 g of butyric anhydride for 4 hours. After cooling, it is mixed with ethanol and filtered. The filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol and water. The 1- [5-nitrothiazolyl (2)] -2-oxo-3-butyryl-tetrahydroimidazole of the formula is obtained
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in yellow crystals from F. 143-1450.