Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Aminen.
Verbindungen der Formel I (Numerierung nach Chemical Abstracts),
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in welcher X und Y Wasserstoff oder Chloratome, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe, A einen unverzweig- ten oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 5 Kohlenstoff- atomen und Ri eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden) wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften ; sle antagonisieren z.
B. die Wirkung von Reserpin und Tetrabenazin, potenzieren Narcotica, hemmen die Motilität und zeigen Antihistaminwirkung.
Die neuen Verbindungen können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere von Depressionen, oral, rektal oder in Form von wässrigen Losungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden. Sie konnen gewunschtenfalls auch mit andern Pharmaka kombiniert werden.
In den Verbindungen der Formel I können X und Y unter sich gleich oder verschieden sein und als Substituenten der Beezolringe die 1-, 2-, 3-oder 4-bzw.
6-, 7-, 8-oder 9-Stellung einnehmen, wobei die 2-und 8-Stellung beverzugt sind.
A ist z. B. der Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-oder der 2 Athyltrimethylenrest. Ri bedeutet beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylgruppe.
Man stellt Verbindungen der Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher X, Y, Z, A und R die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Rc einen Acylrest einer organischen Säure, den Cyanorest, einen Rest eines monofunktionellen Derivats der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure bedeutet, hydrolysiert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Als Acylrest einer Carbonsäure kann R2 z. B. ein niederer Alkanoyl-oder der Benzoylrest, als Rest eines mnofunktionellen Derivats der Kohlensäure oder Thio- kohlensäure der Chlorcarbonylrest, ein niederer Alkoxycarbonyl-oder Alkylthiocarbonyl-, der Phenoxycarbonyl- oder Phenylthiocarbonylrest sein. Diese Reste können durch saure oder alkalische Hydrolyse abgespalten werden. Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie z. B.
Salzsäure oder Schwefelsäure, die alkalische mittels eines Alkalihydroxyds, wie z. B. Kaliumhydroxyd, bei er höhter Temperatur in einem Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, ferner niedere Glykole, wie Athylenglykol oder Diäthylenglykol oder deren niedere Alkyläther, wie Diäthylenglykolmonomethyläther.
Beispiele von AusgangsstoNen der Formel II sind solche Verbindungen, deren Reste X, Y, Z, A und Ri mit den Resten übereinstimmen, die explizit anschlie- ssend an FormeL 1 erwähnt sind. Um diese Verbindungen herzustellen, geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel I, deren Rest Ri die Bedeutung einer niederen Alkylgruppe hat, oder von einer entsprechenden Verbindung, deren Rest Ri eine Benzyl- gruppe bedeutet, aus.
Solche Verbindungstypen sind beispielsweise herstellbar, indem man eine Verbindung der Formel III,
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in welcher X, Y und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Konden- sationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel IV
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in welcher A und Ri die in Formel I angegebene Bedeutung haben und ! eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kondensiert.
Die so erhaltenen Verbindungen können beispiels- weise in Verbindungen der Formel II umgewandelt werden, indem man sie vorzugsweise mit einem Carbonsäurehalogenid oder-anhydrid, insbesondere Acetylbromid, Benzoylbromid oder Essigsäureanhydrid, femer mit einem Kohlensäure-oder Thiokohlensaureester- chlorid, insbesondere dem Chloramiesensäureäthylester, dem Chlorameisensäurephenylester oder mit entsprechenden Thiokohlensäurederivaten oder mit Phosgen oder Bromcyan umsetzt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergefüht, Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungs- mittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lö sungsmittel sind z. B. Methanol, Methanoläther oder Athanoläther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, das heisst Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosieimngen phar- mazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansuflonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne er wähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsfor- men, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Am pullen, ienthalten vorzugsweise 5-lOmg eines erfindungs- gemässen Wirkstoffs oder eines nichttoxischen Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung ent sprechender Mengen von nicht einzeldosierten Appli kationsformen, wie Sirups, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis 90 % einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes einer solchen.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Säruken, wie Kar- toffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederi- vaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Losung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragées näher erläutern : a) 250 g 11- (3-Methylaminopropyl)-5H-di- benzo [a, d] cycloh, epten-10(11H)-on-hydrochlrid werden mit 175, 80 g Lactose und 169, 70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2, 50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit , Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung ver sehen sein können. b) Aus 250 g 8-Chlor-11-(3-methylaminopropyl)-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (1 lH)-on- hydrochlorid,
175, 90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g
Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Siliciumdioxyd,
165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2, 50 g Magnesium stearat mischt und zu 10000 Dragee-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten
Sirup aus 502, 28 g kristallisierter Saccharose, 6 g
Schellack, 10 g arabischen Gummi, 0, 22 g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 120 mg und enthalten je
25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel lung der neuen Verbindungen der Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise be schränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden an gegeben.
Beispiel 1
Man löst 22 g (0,075 Mol) 11-(3-Dimethylamino propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10(11H)-on in 100 ml Benzol und tropft in diese Lösung innerhalb 30 Mi nuten unter gutem Rühren bei 20 bis 25'veine, solche von 8, 73 g (0, 082 Mol) Bromcyan in 500 ml absolutem
Benzol zu. Anschliessend kocht man das Reaktions- gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt es auf 20 und extrahiert es mit 50 ml 3n Zitronensäurelösung.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- dampft. Man suspendiert das erhaltene rohe N- [3- (10, l l-Dihydro-10-oxo-5H- dibenzo [a, d] cycloheptenll-yl)-propyl]- N-methylcyanamid in 200 ml In Salzsäure und kocht das Gemisch unter gutem Rühren 20 Stunden unter Rückfluss. Dann wird es auf 20 gekühlt, mit konzentriertem Ammoniak auf pH 10 eingestellt und mit Benzol extrahiert. Der er haltene Benzolextrakt wird mit 3n Zitronensäure ex trahiert, die sauren, wässrigen Auszüge mit konzen triertem Ammoniak auf pH 10 eingestellt und mit Benzol ausgezogen.
Man trockent die benzolische Lösung über
Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum bei 40 ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und mit 6n äthanolischer Salzsäure neutralisiert. Nach Zu fügen von Essigsäureäthylester kristallisiert das
11- (3-Methylammopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten-10 (1 lH)-on-hydrochlorid ; es schmilzt bei 145 bis 147 .
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 2-Chlor-11- (3-dimethylaminopropyl)-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (llH)-on mit Bromcyan das N- [3- (8-Cblor-l 0, 11-dihydro-10-oxoH- dibenzo [a, d] cyclohepten.-ll-yl)-propyl]- N-methylcyanamid erhalten, das mit Salzsäure in das
8-Chlor-11-(methylaminopropyl)-5H dibenzo [a, d] cyclohepten-10 (11)-on, Schmelzpunkt 118 bis 121 aus Athanoläther, übergeführt wird.