Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern von Arylalkylalkoholen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern der Formel R-X-OCONH2, wobei R den Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest und X eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe bedeutet und wobei die Gesamtzahl der C-Atome des Moleküls mindestens 10 beträgt.
Diese Carbaminsäureester haben sich zufolge ihrer muskeirelaxierenden und tranquillisierenden Eigenschaften als wertvolle Arzneimittel erwiesen.
Es wurde nun gefunden, dass ein sehr vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel R-X'-O-R1 mit einem Kohlensäurederivat der Formel
A=O zur Umsetzung bringt, wobei R die obengenannte Bedeutung hat und X' den gleichen Alkylenrest wie X oder einen entsprechenden ungesättigten Rest darstellt, welcher durch Hydrierung in den Alkylenrest X übergeführt werden kann, und wobei R1 entweder Wasserstoff oder einen Acylrest und A entweder die Gruppe C=N-R2 (und R2 in diesem Falle Wasserstoff oder einen Alkalimetall- oder Ammoniumrest) oder die Gruppe
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(und R3 in diesem Falle ein Chloratom oder eine über ein Sauerstoffatom an das C-Atom gebundene organische Gruppe und R4 die Phenoxy-oder die Aminogruppe) bedeutet, wobei jedoch,
falls Ri. ein Acylrest ilst, A die Gruppe
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und in dieser Ru eine unter den Reaktionsbedingungen sich zusammen mit R1 als Ester abspaltender Rest sein muss und, falls Rt Wasserstoff und A die Gruppe
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bedeutet, R8 Chlor und R4 die Phenoxygruppe sein muss, worauf man das erhaltene Produkt, falls es die Aminogruppe nicht enthält, mit Ammoniak umsetzt und, falls es in der Gruppe X' Doppelbindungen aufweist, einer Hydrierung unterwirft.
Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht somit in der Umsetzung des betreffenden Phenylalkohols mit Cyansäure oder einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz derselben. Am besten eignet sich hierfür das Kaliumcyanat, und die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Äther, Tetrahydrofuran und dergleichen, und in Gegenwart einer Säure, insbesondere von Chlorwasserstoffsäure, Trichlor- oder Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 500 C duchgeführt.
Eine zweite vorteilhafte Ausführungsform besteht in der Umsetzung des Phenylalkanols mit dem Phenolester der Chlorameisensäure, worauf man das als Zwischenprodukt gebildete Phenylalkyi-phenyl-carbonat einer Ammonolyse unterwirft, wobei der Phenoxyrest durch die Aminogruppe ersetzt wird.
Als besonders zweckmässig hat sich auch die Umesterung erwiesen, welche sich durch Umsetzung des Phenylalkylesters einer von Carbaminsäure verschie denen Säure mit einem Urethan erzielen lässt, inbesondere dann, wenn die als Ausgangsstoffe dienenden Ester so ausgewählt werden, dass der ausser dem Phenylalkylcarbaminat sich als Nebenprodukt bildende Ester einen tieferen Siedepunkt aufweist als die übrigen Reaktionspartner, oder wenn in Gegenwart von Katalysatoren, wie beispielsweise Säuren, oder metallorganischen Verbin dungen wie z. B. Aluminiumisopropoxyd, Dibutylzinndilaurat, Dibutylzinnoxyd und dergleichen, gearbeitet wird.
Beispiel 1
Einer Lösung von 34 g ; y-Phenylpropanol in 80 cm3 Methylenchlorid werden 20,3 g Kaliumcyanat und 40,8 g Trichloressigsäure zugegeben, worauf man das Gemisch unter Rühren bis zur Beendigung der Reaktion auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann setzt man weitere 115 cm3 Methylenchlorid zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird durch Zugabe von Alkali neutralisiert und anschliessend auf dem Wasserbad im Vakuum zur Trockene eingedampft. Aus dem öligen Rückstand erhält man nach gleicher Aufarbeitung wie in Beispiel 6 des Hauptpatentes das ;-Phenylpropylcarbamat mit Smp. 1020 C.
Beispiel 2
13,6 g ;-Phenylpropanol werden zusammen mit 10 cm Pyridin und 15,7 g Phenylchlorformiat in 100 cm3 Dioxan erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion gibt man etwas Wasser zu und neutralisiert mit Ammoniak auf pH 7. Der sich abscheidende Phenylpropyl-phenyl-kohlensäureester wird eventuell nach Umkristallisieren, z. B. aus Chloroform-Petroläther, mit einem Überschuss von alkoholischem Ammoniak versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht dampft man zur Trockene ein. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisieren aus wässrigem Athanol das-Phenyl- propylcarbamat vom Smp. 1020 C.
Process for the preparation of carbamic acid esters of arylalkyl alcohols
The invention relates to a process for the preparation of carbamic acid esters of the formula R-X-OCONH2, where R is the phenyl radical or a substituted phenyl radical and X is a straight-chain or branched alkylene group and the total number of carbon atoms in the molecule is at least 10.
These carbamic acid esters have proven to be valuable drugs due to their muscle-relaxing and tranquilizing properties.
It has now been found that a very advantageous process for the preparation of these compounds consists in mixing a compound of the formula R-X'-O-R1 with a carbonic acid derivative of the formula
A = O to the reaction, where R has the meaning given above and X 'represents the same alkylene radical as X or a corresponding unsaturated radical which can be converted to the alkylene radical X by hydrogenation, and where R1 is either hydrogen or an acyl radical and A either the group C = N-R2 (and R2 in this case hydrogen or an alkali metal or ammonium radical) or the group
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(and R3 in this case is a chlorine atom or an organic group bonded to the C atom via an oxygen atom and R4 is the phenoxy or the amino group), however,
if Ri. is an acyl radical, A is the group
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and in this Ru a radical which splits off together with R1 as an ester under the reaction conditions must be and, if Rt is hydrogen and A is the group
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means that R8 must be chlorine and R4 the phenoxy group, whereupon the product obtained, if it does not contain the amino group, is reacted with ammonia and, if it has double bonds in the group X ', it is subjected to a hydrogenation.
One embodiment of the process thus consists in reacting the phenyl alcohol in question with cyanic acid or an alkali metal or ammonium salt thereof. Potassium cyanate is best suited for this, and the reaction is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, ether, tetrahydrofuran and the like, and in the presence of an acid, especially hydrochloric acid, trichloroacetic or trifluoroacetic acid at temperatures between 20 and 500 C performed.
A second advantageous embodiment consists in the reaction of the phenylalkanol with the phenol ester of chloroformic acid, whereupon the phenylalkylphenyl carbonate formed as an intermediate is subjected to ammonolysis, the phenoxy radical being replaced by the amino group.
The transesterification has also proven to be particularly useful, which can be achieved by reacting the phenylalkyl ester of an acid different from carbamic acid with a urethane, especially when the esters used as starting materials are selected so that the phenyl alkyl carbamate formed as a by-product in addition to the phenyl alkyl carbamate Ester has a lower boiling point than the other reactants, or if in the presence of catalysts, such as acids, or organometallic connec tions such. B. aluminum isopropoxide, dibutyltin dilaurate, dibutyltin oxide and the like, is worked.
example 1
A solution of 34 g; γ-Phenylpropanol in 80 cm3 of methylene chloride are added to 20.3 g of potassium cyanate and 40.8 g of trichloroacetic acid, whereupon the mixture is heated to reflux temperature with stirring until the reaction has ended. A further 115 cm3 of methylene chloride are then added and the precipitate which has separated out is filtered off. The filtrate is neutralized by adding alkali and then evaporated to dryness on a water bath in vacuo. After the same work-up as in Example 6 of the main patent, the oily residue is obtained; -Phenylpropylcarbamate with a melting point of 1020 C.
Example 2
13.6 g; -phenylpropanol are heated together with 10 cm of pyridine and 15.7 g of phenyl chloroformate in 100 cm3 of dioxane. After the reaction has ended, a little water is added and the pH is neutralized with ammonia. The phenylpropyl-phenyl-carbonic acid ester which separates out is possibly after recrystallization, e.g. B. from chloroform petroleum ether, mixed with an excess of alcoholic ammonia. After standing overnight, it is evaporated to dryness. After recrystallization from aqueous ethanol, phenylpropyl carbamate with a melting point of 1020 ° C. is obtained from the residue.