Verfahren zur Herstellung von Phenyl-cycloalkanmethylaminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenyl-cycloalkanmethylaminen der Formel I
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worin Rt und R, Wasserstoffatome, Hydroxy-, Methyloder Methoxygruppan oder gemeinsam die Methylendioxygruppe bedeuten, X gemeinsam mit Idevn Methylengruppen und. dem zentralen Kohlenstoffatom einen Cycloalkanring mit 3-5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkytgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R4 und R5 Wasserstoffatome, die Benzylgruppe, gesÏttigte oder ungesÏttigte Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 4-6 Konlenstoffaitomen bedeuteh.
Die Verbindung wird erfindungsgemÏss dadurch gewonnen, dass man Amine der Formel
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mit einer Verbindung der Formel III
Y-Rs (III) worin Y einen anorganischen oder organischen SÏurerest bedeutet, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 und/oder R, füir Methoxygruppen stehen, k¯nnen entmethyliert wordem.
Die neuen Verfahrensprodukte stellen wertvolle Arzneimittel mit insbesondere zentralanaleptischen Eigenschaften dar.
Die Substituenten R1 und R2 in der Formel f r die Verfahrenserzeugnisse können gleich oder varschieden sein. Beispielsweise kann Ri für Wasserstoff stehen, wäh- rend R2 eine Hydroxygruppe, eine Methyl- oder Meth oxygruppe bedeutet. Weiterhin können z. B. beide Reste Ri und R2 zusammen f r die Methylendioxygrppe ste- hen. Ihre StelJmng im Benzolbern kann verschieden sein, so dass z. B. aine Substitution in o-, m- oder p-Stellung bzw. eine gemischte Substitution in Betracht kommt.
Die Reste R4 und R5 k¯nnen ebenfalls gleich oder verschieden sein. Als gesÏttigte oder ungesÏttigte Alkylreste este R4 und R5 seien beispielsweise genannt: Methyl, ¯thyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Allyl; als Cycloalkylresbe R4, und R5 seien der Cyclopentyl-und der Cyclohexylrest erwähnt.
Beide Substituenten R4 und R, können auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom wie Stickstoff, SauerstoN oder Schwefel un, terbrochenen Ringes bedeuten. Baispiel. sweise kommen in Frage :
Acetidin, Methylacetidin, Pyrrolidin, Dimethylpyr rolidin, Pilperidin, Hexamethylenamin, Morpholin, Tbia- morpboMn und Piperazin.
Als Substituenten R3 komen Wasserstoffatome oder Alkylgmppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Athyl oder n-Propyl im Betnacht. Der aus dem zentralen Kohlenstoffatom, den Methylengruppen und dem Substituenten X gebildete Cydoalkamring kann im einzelnen folgende Bedeutung haben :
Cyclopropan, Methylcyclopropan, ¯thylcyclopropan, Cyclobutan, Methylcyclobutan und Cyclopentan.
Die Ausführungsssoirm zur Herstellung der Verfah- renspradukte besteht darin, dass man Amine der Formel II mit Estern dar Formel III umsetzt. Als Ester, der Formel III sind beispielsweise Alkyltbromiide ade. r Dialkyl- sulfate geeignet. Man arbeitet vorteilhaft durch Erhitzen der Reaktionspartner, gegebenenfalls in Gegenwart eirnes geeigneten organischen L¯sungsmittels.
Die gewiinschten Verfahrensprodukte lassen sich h auch durch Erhitzen von Aminen der Formel H, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Fonnaldehyd und Ameisensäure oder mit Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, z. B. von Metallen der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Nickel oder Palladium, synthetisieren.
Falls die Reaktionsprodukte im Benzolkern Meth- oxygruppen enthalten, so lassen sich diese nach üblichen Methoden entmethylieren. Eine geeignete Methode be steht darin, dass man die Methoxyderivate mit konzentrierter SalzsÏure im DruckgefÏss erhitzt oder mit 48 /o- iger Bromwasserstoffsäure bzw. mit Pyridin-hydrochlorid lÏngere Zeit zum Sieden erhitzt.
Die Verfahrenserzeugnisse können dfurch Behand- lung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.
Beispielsweise können zur Salzbildung herangezogen werden : anorganische Säuren wie Halogenwasserstoff- säuren, insbesondere Chlor- und BromwasserstoffsÏure oder SchwefelsÏure, PhosphorsÏure, AmidosulfonsÏure.
Als organische Säuren kommen z. B. in Frage : Essig- sÏure, PropionsÏure, Oxalsäure, ¯pfelsÏure, Bernstein säure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsure, Sorbin- saure, ZitronensÏure, AcetursÏure, Asparaginsäure, p AminobenzoesÏure,SalicylsÏure und ¯thylendiamintetraessigsÏure.
Die Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich.bei.guter VertrÏglichkeit insbesondere durch wertvolle zentralanaleptische Eigenschaften aus. In der nachstehenden Tabelle sind die anhand von zahlenmÏssig bestimmben pharmakologischen Vergleichsversuchen erhaltenen To xizitäts-und Wirkungsangaben einer Reihe von Verfah- rensprodukten angegeben.
Tabelle
Toxizität Motilität an der (¯LD50) Paraldehydmaus an der Maus 100 /o=Kontrolle i. v. 10 mg/kg 20 mg/kg Nr. Verbindung mg/kg s. c. s. c.
1 1-Phenyl-l-sek.-40 3000/o 400"/o butylaminomethyl- cyclopropan 2 1-Phenyl-l-sek- 20 250 % 350 % butylaminomethyl- cyclobutan 3 1-(3', 4'-Dimethyl-20 250 /o 350 /o phenyl)-l-sek.- butylaminomethyl- cyclopentan 4 1-(3', 4'-Methylen-30 300 /o 350 /o dioxyphenyl)-l-di- äthylaminomethyl cyclopentan 5 1-(3'-Methoxy-25 350 /o 400 /o phenyl)
-l-diäthyl- aminomethyl- cyclopentan
Die PrüfungderVerbindungenaufMotilitätander Pajaldehydmafus erfolgte an weissen Mäusen mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g nach der von L. THER in Süddeutsche Apothekerzeitunggp 1953, Seiten 292 bis 294, veröffentlichten Testmethode, wobei folgende Versuchsanordnung gewählt wurde :
Zur Beobachtung wurden jeweils drei Tiere in Zy lindergläser gesetzt und mit Paraldehyd behandelt, wobei jede Maius 600 mg/kg Paraltdehyd s. c. erhielt.
15 Minuten mach dieser Vombehandlung wurde das zu untersuchende Pr fungsprÏparat ebenfalls s.c. verabreicht. Die Versuche wurden gegen ber Kon trollen, die nur mit Paraldehyd vonbehandelt waren, durchgeführt. Nach einer Wartezeit von zehn Minu- ten folgte die Auswertung, indem während einer ein stündigen Beobachtungszeit jeweils einmal pro Mi nute registriert wurde, ob und wieviel Tiere der Ver suchsgruppe'sich bewegten. Die bei den Beobach- tungen der unbehandelten Kontrollen erhaltenen ZahilenwertewurdenalsMotilitätderParaldehyd-
Kontrollen¯ bezeichnet und gleich 100 gesetzt.
Die
Motilitätssteigerung der behandelten Versuchsgrup- pen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen wurde in Prozent berechnet und ist in der Tabelle approximativ wiedergegeben.
Aus den in der Tabelle veranscha lichten Pr fungsergebnissen geht klar hervor, dass die Veràhrenserzeug- nisse sehr gut verträglich sind und bereits in germger Dosierung eine erhebliche MotilitÏtssteigerung bewirken.
Die Pr fungsergebnisse geben um so mehr ber die wertvollen Eigenschaften der Verbindungen Aufschhiss, als deren Verträglichkeit bei s. c. Verabreichungbekann- termassen erheblich gr¯sser ist als bei der intravenösen Applikation. Die in der Tabelle enthaltenen Toxizitäts- daten entsprechen der bei orientierender Prüfung ermit- telten LD50 nach intraven¯ser Gabe.
Die Verfahrenserzeugnisse sind sowohl oral als auch parenteral wniksam. Sie können daher, vemiischt mit geeigneten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen wie Wasser, pflanzlichen Ílen, StÏrke, Milchzucker, Talkum oder Hilfsstoffen, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz- oder Emulgiermitteln, in Form von Tablette, Dragees, Kapseln, L¯sungen, Suspensionen oder Emulsionen Verwendung finden.
Vorzugsweise erfolgt die Applikation per os in Form von Tabletten. ZweckmÏssig werden die Verfahrens produkte in einer Dosis vonl0-100 mg angewandt.
Beispiel I a) 1-Phenyl-1-sek.-butylaminomethyl-cyclobutan
Man erhÏlt aus dem 1-Phenyl-1-aminomethyl-cyclobutan durch Hydrienrng mit Methyläthylketon unter Verwendung von Palladium als Katalysator das 1-Phenyl-1-sek.-butylamino-methyl-cyclobutan. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 113¯C. b) 1-Phenyl-1-Ïthylaminomethyl-cyclobutan
24 g 1-Phenyl-1-aminomethyl-cyclobutan werden mit 23,1 g DiÏthylsulfat f nf Stunden lang auf 100¯C erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, fällt die Base mit Natronlauge, nimmt die FÏllung in ¯ther auf und erhÏlt nach Trocknen und Abdestillieren des ¯thers 28 g 1-Pheyl1-Ïthylaminomethyl-cyclobutan. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 166¯C.
Beispiel 2 a) @ 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-aminomethyl-cyclobutan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vorschrift erhÏlt man aus 294 g 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1cyan-cyclobutan durch Hydrierung 249 g 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-aminomethyl-cyclobutan vom Kp.3 120¯C.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 128¯ C.
Das als Ausgangsstoff dienende 1-(3'-Methoxy pbenyl)-l-cyancyclobutan vom Kp.3 136-138¯C erhÏlt man durch Umsetzung von 3-Methoxybenzylcyanid mit 2 Molen Natriumamid und 1 Mol 1,3-Dibrompropan bei 30-35¯C. b) 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-Ïthylaminomethyl cyclobutan
76,4 g 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-aminomethyl-cyclobutan werden entsprechend der in Beispiel 1b) angegebenen Vorschrift mit 61,6 g DiÏthylsulfat zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhÏlt 84 g 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-Ïthylaminomethyl-cyclobutan, das ein HydrocMorid vom Schmelzpunkt 132 C bildet. c) 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-diÏthylaminomethyl cyclobutan
Durch Umsetzung von 44 g l- (3'-.
Methoxy-phemyl)- 1-Ïthylaminomethyl-cyclobutan mit 31 g DiÏthysulfat werden 44 g 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-diÏthylaminomethyl-cyclobutan erhalten, dessen Hydrochlorid bei 160 C schmilzt.
Beispiel 3
Durch achtstündiges Erhitzen der in den obigen Beispielen beschriebenen Methoxypbenylverbindungen mit 48%iger BromwasserstoffsÏure unter R ckfluss wird die Methylgrupfpe unter Bildung der entsprechenden Hydr oxyphenylderivate aibgespalten. Beispielsweise wurden folgende Verfahrenserzeugnisse hergestellt :
1-(3'-Hydroxy-phenyl)-1-Ïthylaminomethyl-cyclobutan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 166¯C ;
1-(3'-Hydroxy-phenyl)-1-diÏthylaminomethyl-cyclobutan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 162¯C;
Beispiel 4 a) 1-Phenyl-1-aminomethyl-cyclopentan
Man erhält aus 148 g 1-Phenyl-1-cyan-cyclopentan durch Hydrierung mit Raney-Nickel 132 g 1-Phenyl-l- aminomethyl-cyclopentan vom Kp.10 130-132¯C.
b) 1-Phenyl-1-dimethylaminomethyl-cyclopentan
87 g 1-Phenyl-1-aminomethyl-cylopentan werden mit 92 g Ameisensäure und 150 g 30 /oligem Formal dehyd dfei Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Gemisch mit Natron lauge, äthert. aus und erhält nach Trocknen und Abde- stillieren des ¯thers 90 g 1-Phenyl-1-dimethylamino methyl-cyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 230 C schmilzt.
Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 1-Phen- yl-1-aminomethyl-cyclopentan mit Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart vom Palladium bei Raumtem- peratur hydriert. c) l-Phenyl-1-äthylaminomethyl-cyclopentan
Analog Beispiel 1b) erhÏlt man aus dem 1-Phenyl-1aminomethyl-cyclopentan durch Umsetzung mit Diäthylsulfat das 1-Phenyl-l-äthylammomethyl-cyclopentan.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 178¯C.
Beispiel 5
1-Phenyl-1-diÏthylaminomethyl-cyclopentan
Entsprechend der in Beispiel 2c angegebenen Vor schrift erhalt man aus l Phenyl-1-äthylaminomethyl- cyclopentan das 1-Phenyl-1-diÏthylaminomethyl-cyclopentan. Das Hydrodhioriid der Verbindung schmilzt bei 165 C.
Beispiel 6 a) 1-(3',4'-Dimethyl-phenyl)-1-aminomethyl cyclopentan
Man erhält aus 66 g 1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-l- cyan-cyclopentan durch Hydrierung mit Raney-Nickel 60 g 1-(3',4'-Dimethyl-phenyl)-1-amino-methyl-cyclopentan vom Kp.11 163-165¯C. Das entsprechende HydrodMcmd sdhnuizt bei 170 C. b) 1-(3',4'-Dimethyl-phenyl)-1-dimethylaminomethyl cyclopentan
Entsprechend der in Beispiel 4b angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzunig von 1- (3', 4'-Di- methyl-phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan mit Formaldehyd und AmeisensÏure das 1-(3'-4'-Dimethyl-phenyl)1-dimethylaminomethyl-cyclopentan,dessen Hydrochlorid bei 252 C schmilzt.
Beispiel 7
1-(3',4'-Dimethyl-phenyl)-1-Ïthylaminomethyl cyclopentan
1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-1-Ïthylaminomethyl-cyclopentan analog Beispiel 1b erhÏlt man aus. dem 1- (3', 4' Dimethyl-phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan durch Umsetzung mit Diäthylsulfat das 1- (3', 4'-Dimethyl-phenyl)1-Ïthylaminomethyl-cyclopentan dessen Hydrochlorid beil38 C schmilzt.
Beispiel 8
1 (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-1-diÏthylaminomethyl cydopentan
Entsprechend der in Beisp : el 2c angogebenen Vorschrift erhält man aus 1-(3',4'-Dimethyl-phenyl)-1-ami nomethyl, cyclopentan das 1 (3', 4'-Dimethyl-phenyl)-l- diäthylaminomethyl-cyclapeintan. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 147 C.
Beispiel 9 a) 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan Entspreohend der in Beispiel la angegebenen Vor- schrift erhält man ans 60 g 1- (3'-Methoxy-phenyl)-l- cyan-cyclopentan durch Hydrierung 47 g 1-(3'-Methoxy-phenyl-)-1-aminomethyl-cyclopentan vom Kp.9 161 bis 162 C.
Asus dem 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-aminomethylcyclopentan wurden folgende Verbindungen hergestellt : b) 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-Ïthylaminomethyl cyclope. n, tan
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 138¯ C, erhalten durchUmsetzungmitDiätihyls.ulfatanalogBeispiel2c.
Die Umsetzung des 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-Ïthylaminomethyl-cyclopentans mit DiÏthylsulfat analog Beispiel 3c ergab das 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-diÏthylaminomethyl-cyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 98¯C schmilzt.
Durch achtst ndiges Erhitzen der in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Methoxyphenylverbindung mit 48 % iger BromwasserstoffsÏure wurden entsprechend der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift folgende Verfahrenserzeugnisse erhalten :
1-(3'-Hydroxy-phenyl)-1-diÏthylaminomethyl-cyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 175¯ C;
1-(3'-Hydroxy-phenyl)-1-pyrrolidinomethyl-cyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 146¯ C;
1-(3'-Hydroxy-phenyl)-1-piperidnomethyl-cyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 201¯ C;
Das als Ausgangsstoff dienende 1-(3'-Methoxy-phenyl)-1-cyan-cyclopentan vom Kp.20 186-188¯ C wurde durch Reaktion des 3-Methoxy-benzylcyanids mit Natriumamid und 1,4-Dibrombutan hergestellt.
Beispiel 10 a) 1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)-1-aminomethyl cyclopentan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vor-- schrift eifhält man aus 123 g 1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)1-cyan-cyclopentan durch Hydrierung 110 g 1- (3', 4'-Di- methoxy-phenyl)-1-amino-methyl-cyclopentan vom Kp0,1 154-156¯C, dessen Hydrochlorid bei 199¯C schmilzt.
Aus dem 1- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-l-aminometh- yl-cyclopentan wurde hergestellt : b) 1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)-1-Ïthylaminomethyl cyclopentan
Die Umsetzung des 1- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-1 Ïthylaminometyl-cyclopentans mit DiÏthylsulfat analog Beispiel 3 lieferte das 1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)-1-di Ïthylaminomethyl-cyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 161¯C schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-1-cyan-cyclopentan vom Kp.0,1 178-180¯C wurde durch Umsetzung von 3,4-Dimethoxy-benzylcyanid mit Natriumamid und 1, 4-Dibrombutan erhalten.
Beisniel 11 a) 1-(3',4'-Methylendioxy-phenyl)-1-aminomethyl cyclopentan
Entsprechend der in Beispiel la angegebenen Vior- schrift erhalt man aus 140 g 1- (3', 4'-Methylendioxy- phenyl)-l-cyan-cyclopentan durdh HydrieBunig 125 g 1-(3',4'-Methylendioxy-phenyl)-1-aminomethyl-cyclopentan vom Schmelzpunkt 60 C.
Aus dem 1-(3',4'-Methylendioxy-phenyl)-1-amino methyl-cyclopentan wmcden weiterhin folgende Verbin- dungen gewonnen : b) 1- (3', 4'-Methylendioxy-phenyl)-l-äthylamino- methyl-cyclopentan
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 174 C, erhalten durch Behandlung mit Diäthylsulfat analog Beispiel 2c.
Die Umsetzung der MonoÏthylaminoverbindung mit Diäthylsulfat analog Beispiel 3c lieferte das 1- (3', 4' Methylendioxy-phenyl)-1-diÏthylaminomethyl-cyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 146¯C schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3',4'-Methylendioxy-phenyl)-1-cyan-cyclopentan vom Kp.2 158-160¯C wurde durch Umsetzung von 3, 4-Methylendioxy-benzyl cyans, mit NatdumamM und 1, 4-Dibrombutan gewon- nen.
Process for the preparation of phenyl-cycloalkanemethylamines
The present invention relates to a process for the preparation of phenyl-cycloalkanemethylamines of the formula I.
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wherein Rt and R, hydrogen atoms, hydroxy, methyl or methoxy groups or together denote the methylenedioxy group, X together with Idevn denote methylene groups and. the central carbon atom is a cycloalkane ring with 3-5 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms, R4 and R5 are hydrogen atoms, the benzyl group, saturated or unsaturated alkyl groups with up to 4 carbon atoms or cycloalkyl groups with 4-6 carbon atoms.
The compound is obtained according to the invention by using amines of the formula
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with a compound of the formula III
Y-Rs (III) where Y is an inorganic or organic acid radical, converts.
The compounds of the formula I, in which R1 and / or R, represent methoxy groups, can be demethylated.
The new process products are valuable drugs with central analeptic properties in particular.
The substituents R1 and R2 in the formula for the products of the process can be the same or different. For example, Ri can stand for hydrogen, while R2 stands for a hydroxyl group, a methyl or methoxy group. Furthermore, z. B. both residues Ri and R2 together stand for the methylenedioxy group. Their position in benzene can be different, so that e.g. B. a substitution in o-, m- or p-position or a mixed substitution comes into consideration.
The radicals R4 and R5 can also be identical or different. Examples of saturated or unsaturated alkyl radicals R4 and R5 are: methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, allyl; Cycloalkylresbe R4 and R5 are the cyclopentyl and cyclohexyl radicals.
Both substituents R4 and R, together with the nitrogen atom, can also mean members of a saturated ring, optionally unbroken by a further heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. Bapiel. The following are possible:
Acetidine, methylacetidine, pyrrolidine, dimethylpyrrolidine, pilperidine, hexamethylene amine, morpholine, TbimorpboMn and piperazine.
The substituents R3 are hydrogen atoms or alkyl groups with 1-3 carbon atoms such as methyl, ethyl or n-propyl in the night. The Cydoalkamring formed from the central carbon atom, the methylene groups and the substituent X can have the following meanings:
Cyclopropane, methylcyclopropane, ¯thylcyclopropane, cyclobutane, methylcyclobutane and cyclopentane.
The method of execution for the preparation of the process products consists in reacting amines of the formula II with esters of the formula III. Examples of esters of the formula III are alkyl bromides. Suitable for dialkyl sulfates. It is advantageous to work by heating the reactants, if appropriate in the presence of a suitable organic solvent.
The desired process products can also be obtained by heating amines of the formula H, in which R4 is a hydrogen atom, with formaldehyde and formic acid or with formaldehyde and hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, e.g. B. of metals of the 8th group of the periodic table, preferably nickel or palladium, synthesize.
If the reaction products contain methoxy groups in the benzene nucleus, these can be demethylated by customary methods. A suitable method is to heat the methoxy derivatives with concentrated hydrochloric acid in a pressure vessel or to boil them with 48% hydrobromic acid or with pyridine hydrochloride for a longer period of time.
The products of the process can be converted into the corresponding acid addition salts by treatment with inorganic or organic acids.
For example, the following can be used for salt formation: inorganic acids such as hydrohalic acids, in particular hydrochloric and hydrobromic acid or sulfuric acid, phosphoric acid, amidosulfonic acid.
As organic acids come z. Examples include: acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malic acid, succinic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, sorbic acid, citric acid, aceturic acid, aspartic acid, p aminobenzoic acid, salicylic acid and ethylene diamine tetraacetic acid.
The process products are characterized by valuable central analeptic properties when they are well tolerated. The table below gives the toxicity and action data of a number of process products obtained on the basis of numerically determined pharmacological comparison tests.
table
Toxicity motility in the (¯LD50) paraldehyde mouse in the mouse 100 / o = control i. v. 10 mg / kg 20 mg / kg No. compound mg / kg s. c. s. c.
1 1-phenyl-1-sec-40 3000 / o 400 "/ o butylaminomethyl-cyclopropane 2 1-phenyl-1-sec- 20 250% 350% butylaminomethyl cyclobutane 3 1- (3 ', 4'-dimethyl- 20 250 / o 350 / o phenyl) -l-sec.-butylaminomethyl cyclopentane 4 1- (3 ', 4'-methylene-30 300 / o 350 / o dioxyphenyl) -l-di- ethylaminomethyl cyclopentane 5 1- ( 3'-methoxy-25 350 / o 400 / o phenyl)
-l-diethyl aminomethyl cyclopentane
The testing of the compounds for motility of the Pajaldehydmafus was carried out on white mice with an average weight of 20 g according to the test method published by L. THER in Süddeutsche Apothekerzeitunggp 1953, pages 292 to 294, the following test arrangement being selected:
For observation, three animals were placed in cylinder glasses and treated with paraldehyde, with each Maius 600 mg / kg paraltdehyde s. c. received.
For 15 minutes after this pre-treatment, the test preparation to be examined was also s.c. administered. The tests were carried out against controls which had only been treated with paraldehyde. After a waiting time of ten minutes, the evaluation followed by recording once per minute during a one-hour observation period whether and how much animals in the test group were moving. The numerical values obtained in the observations of the untreated controls were recorded as the motility of the paraldehyde
Controls¯ and set equal to 100.
The
The increase in motility of the treated test groups in comparison to the untreated controls was calculated as a percentage and is roughly reproduced in the table.
The test results shown in the table clearly show that the products are very well tolerated and that even in small doses cause a considerable increase in motility.
The test results give all the more information about the valuable properties of the compounds than their compatibility with s. c. Administration is known to be considerably greater than with intravenous administration. The toxicity data contained in the table correspond to the LD50 determined in the preliminary test after intravenous administration.
The products of the process are effective both orally and parenterally. They can therefore, mixed with suitable solid or liquid pharmaceutical carriers such as water, vegetable oils, starch, lactose, talc or auxiliaries, for example stabilizers, preservatives, wetting agents or emulsifiers, in the form of tablets, coated tablets, capsules, solutions , Suspensions or emulsions are used.
The application is preferably carried out orally in the form of tablets. The process products are expediently used in a dose of 10-100 mg.
Example I a) 1-Phenyl-1-sec-butylaminomethyl-cyclobutane
1-phenyl-1-sec-butylamino-methyl-cyclobutane is obtained from 1-phenyl-1-aminomethyl-cyclobutane by hydrogenation with methyl ethyl ketone using palladium as a catalyst. The compound's hydrochloride melts at 113¯C. b) 1-phenyl-1-ethylaminomethyl-cyclobutane
24 g of 1-phenyl-1-aminomethyl-cyclobutane are heated to 100 ° C for five hours with 23.1 g of diethyl sulfate. When the heating is complete, water is added to the reaction mixture, the base is precipitated with sodium hydroxide solution, the filling is taken up in ether and, after drying and distilling off the ether, 28 g of 1-phenyl-ethylaminomethyl-cyclobutane are obtained. The compound's hydrochloride melts at 166¯C.
Example 2 a) @ 1- (3'-Methoxyphenyl) -1-aminomethyl-cyclobutane
According to the procedure given in Example la, 249 g of 1- (3'-methoxyphenyl) -1-aminomethyl-cyclobutane of boiling point 3 are obtained from 294 g of 1- (3'-methoxyphenyl) -1cyano-cyclobutane by hydrogenation 120¯C.
The hydrochloride melts at 128¯ C.
The starting material 1- (3'-methoxy pbenyl) -l-cyanocyclobutane with a boiling point of 3 136-138¯C is obtained by reacting 3-methoxybenzyl cyanide with 2 moles of sodium amide and 1 mole of 1,3-dibromopropane at 30-35 ¯C. b) 1- (3'-methoxyphenyl) -1-Ïthylaminomethyl cyclobutane
76.4 g of 1- (3'-methoxyphenyl) -1-aminomethyl-cyclobutane are reacted with 61.6 g of diethyl sulfate and worked up in accordance with the instructions given in Example 1b). 84 g of 1- (3'-methoxyphenyl) -1-ethylaminomethyl-cyclobutane, which forms a hydrochloride with a melting point of 132 ° C., are obtained. c) 1- (3'-methoxyphenyl) -1-diÏthylaminomethyl cyclobutane
By converting 44 g of l- (3'-.
Methoxy-phemyl) -1-ethylaminomethyl-cyclobutane with 31 g of dietysulfate gives 44 g of 1- (3'-methoxyphenyl) -1-diethylaminomethyl-cyclobutane, the hydrochloride of which melts at 160.degree.
Example 3
By refluxing the methoxypbenyl compounds described in the above examples for eight hours with 48% strength hydrobromic acid, the methyl group is cleaved with formation of the corresponding hydroxyphenyl derivatives. For example, the following process products were manufactured:
1- (3'-Hydroxyphenyl) -1-Ïthylaminomethyl-cyclobutane, melting point of the hydrochloride 166¯C;
1- (3'-Hydroxyphenyl) -1-diethylaminomethyl-cyclobutane, melting point of the hydrochloride 162¯C;
Example 4 a) 1-Phenyl-1-aminomethyl-cyclopentane
From 148 g of 1-phenyl-1-cyano-cyclopentane, by hydrogenation with Raney nickel, 132 g of 1-phenyl-1-aminomethyl-cyclopentane with a boiling point of 130-132 ° C are obtained.
b) 1-phenyl-1-dimethylaminomethyl-cyclopentane
87 g of 1-phenyl-1-aminomethyl-cyclopentane are heated with 92 g of formic acid and 150 g of 30 / oily formaldehyde for dfei hours on the steam bath. After cooling, the mixture is mixed with sodium hydroxide solution, ether. and after drying and distilling off the ether, it receives 90 g of 1-phenyl-1-dimethylamino methyl-cyclopentane, the hydrochloride of which melts at 230.degree.
The same compound is obtained if 1-phenyl-1-aminomethyl-cyclopentane is hydrogenated with formaldehyde and hydrogen in the presence of palladium at room temperature. c) l-phenyl-1-ethylaminomethyl-cyclopentane
Analogously to Example 1b), 1-phenyl-1-ethylammomethyl-cyclopentane is obtained from 1-phenyl-1aminomethyl-cyclopentane by reaction with diethyl sulfate.
The compound's hydrochloride melts at 178¯C.
Example 5
1-phenyl-1-diethylaminomethyl-cyclopentane
According to the instructions given in Example 2c, 1-phenyl-1-diethylaminomethyl-cyclopentane is obtained from 1 phenyl-1-ethylaminomethyl-cyclopentane. The hydride of the compound melts at 165 C.
Example 6 a) 1- (3 ', 4'-Dimethyl-phenyl) -1-aminomethyl cyclopentane
From 66 g of 1- (3 ', 4'-dimethyl-phenyl) -l-cyano-cyclopentane, by hydrogenation with Raney nickel, 60 g of 1- (3', 4'-dimethyl-phenyl) -1-amino- methyl-cyclopentane, bp 11 163-165¯C. The corresponding HydrodMcmd is added at 170 ° C. b) 1- (3 ', 4'-Dimethylphenyl) -1-dimethylaminomethyl cyclopentane
In accordance with the procedure given in Example 4b, 1- (3'-4'-dimethylphenyl) -1-aminomethyl-cyclopentane is obtained by reacting 1- (3 ', 4'-dimethylphenyl) -1-aminomethyl-cyclopentane with formaldehyde and formic acid ) 1-dimethylaminomethyl-cyclopentane, the hydrochloride of which melts at 252 C.
Example 7
1- (3 ', 4'-dimethyl-phenyl) -1-Ïthylaminomethyl cyclopentane
1- (3 ', 4'-Dimethylphenyl) -1-ethylaminomethyl-cyclopentane analogously to Example 1b is obtained from. 1- (3 ', 4'-dimethyl-phenyl) -1-aminomethyl-cyclopentane by reaction with diethyl sulfate, 1- (3', 4'-dimethyl-phenyl) 1-ethylaminomethyl-cyclopentane, whose hydrochloride melts at 38 ° C.
Example 8
1 (3 ', 4'-dimethyl-phenyl) -1-diethylaminomethyl cydopentane
According to the specification given in Example 2c, 1- (3 ', 4'-dimethylphenyl) -1-aminomethyl, cyclopentane gives 1 (3', 4'-dimethylphenyl) -l-diethylaminomethyl- cyclapeintan. The compound's hydrochloride melts at 147 C.
Example 9 a) 1- (3'-Methoxyphenyl) -1-aminomethyl-cyclopentane Corresponding to the procedure given in Example la, 60 g of 1- (3'-methoxyphenyl) -1-cyano-cyclopentane are obtained by hydrogenation 47 g of 1- (3'-methoxyphenyl -) - 1-aminomethyl-cyclopentane with a b.p. 9 161 to 162 C.
The following compounds were prepared from 1- (3'-methoxyphenyl) -1-aminomethylcyclopentane: b) 1- (3'-methoxyphenyl) -1-ethylaminomethyl cyclope. n, tan
Melting point of the hydrochloride 138¯ C, obtained by reaction with diethyl sulfate analogous to Example 2c.
The reaction of 1- (3'-methoxyphenyl) -1-Ïthylaminomethyl-cyclopentane with diethyl sulfate as in Example 3c gave 1- (3'-methoxyphenyl) -1-diethylaminomethyl-cyclopentane, the hydrochloride of which melts at 98¯C .
By heating the methoxyphenyl compound described in the above example for eight hours with 48% hydrobromic acid, the following process products were obtained in accordance with the instructions given in Example 3:
1- (3'-Hydroxyphenyl) -1-diethylaminomethyl-cyclopentane, melting point of the hydrochloride 175¯ C;
1- (3'-Hydroxyphenyl) -1-pyrrolidinomethyl-cyclopentane, melting point of the hydrochloride 146¯ C;
1- (3'-Hydroxyphenyl) -1-piperidnomethyl-cyclopentane, melting point of the hydrochloride 201¯ C;
The starting material 1- (3'-methoxyphenyl) -1-cyano-cyclopentane with a boiling point of 20 186-188¯ C was prepared by reacting 3-methoxy-benzyl cyanide with sodium amide and 1,4-dibromobutane.
Example 10 a) 1- (3 ', 4'-Dimethoxyphenyl) -1-aminomethyl cyclopentane
In accordance with the procedure given in Example la, from 123 g of 1- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) 1-cyano-cyclopentane, 110 g of 1- (3', 4'-dimethoxy- phenyl) -1-amino-methyl-cyclopentane with a boiling point of 0.1 154-156¯C, the hydrochloride of which melts at 199¯C.
From the 1- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -1-aminometh- yl-cyclopentane the following was prepared: b) 1- (3', 4'-dimethoxyphenyl) -1-ethylaminomethyl cyclopentane
The reaction of 1- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -1 Ïthylaminomethyl-cyclopentans with diethyl sulfate analogously to Example 3 gave 1- (3', 4'-dimethoxyphenyl) -1-di Ïthylaminomethyl-cyclopentane, its Hydrochloride melts at 161¯C.
The 1- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -1-cyano-cyclopentane with a boiling point of 0.1 178-180¯C used as starting material was obtained by reacting 3,4-dimethoxy-benzyl cyanide with sodium amide and 4-dibromobutane obtained.
Example 11 a) 1- (3 ', 4'-methylenedioxy-phenyl) -1-aminomethyl cyclopentane
According to the script given in example la, from 140 g of 1- (3 ', 4'-methylenedioxy-phenyl) -l-cyano-cyclopentane by means of HydrieBunig, 125 g of 1- (3', 4'-methylenedioxy-phenyl) -1-aminomethyl-cyclopentane with a melting point of 60 C.
The following compounds are also obtained from 1- (3 ', 4'-methylenedioxy-phenyl) -1-amino methyl-cyclopentane: b) 1- (3', 4'-methylenedioxy-phenyl) -l-ethylamino- methyl cyclopentane
Melting point of the hydrochloride 174 ° C., obtained by treatment with diethyl sulfate analogously to Example 2c.
The reaction of the monoÏthylamino compound with diethyl sulfate analogously to Example 3c gave 1- (3 ', 4' methylenedioxy-phenyl) -1-diethylaminomethyl-cyclopentane, the hydrochloride of which melts at 146¯C.
The 1- (3 ', 4'-methylenedioxy-phenyl) -1-cyano-cyclopentane of boiling point 2 158-160¯C used as starting material was obtained by reacting 3, 4-methylenedioxy-benzyl cyans, with NatdumamM and 1, 4-dibromobutane obtained.