Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)-chinolizinderivaten Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von Verbindungen der Formel
EMI0001.0002
oder von deren Spiegelbild, in welcher Formel R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine niedere Alkoxygruppe und RS und R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, oder R3 und R4 zusammen eine Alkylengruppe bilden, bei welchem Verfahren man ein entsprechendes Keton der Formel
EMI0001.0003
mit einem Alkoxycarbonylmethylen-triarylphosphoran kondensiert.
Die Alkoxygruppe R2 kann anschliessend verseift werden.
Dieses Verfahren kann bei der Herstellung von Emetin und dessen Analogen Verwendung finden.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun eine Verbesse rung dieses Verfahrens. Das verbesserte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man bei Beendigung der Kondensation überschüssiges Phosphoran durch Zufü gung eines Aldehyds entfernt.
Als Aldehyd kann Benzaldehyd verwendet werden. <I>Beispiel 1</I> 40 g racemisches 3-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9, 10-dimethoxy-2-oxo-11b H-benzo(a)chinolizin (II) und 69,5 g (Methoxycarbonylmethylen)-triphenylphosphoran werden innig gemischt und unter trockenem Stickstoff in einem Bad bei<B>161'</B> C erhitzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird 3 Stunden bei 152 C gehalten. Das abgekühlte Reaktionsprodukt behandelt man mit 250 ml heissem Benzol und 29,4 g frischdestilliertem Benzaldehyd, lässt das Gemisch 1 Stunde rückfliessen und extrahiert die gekühlte Benzollösung mit 400 ml Wasser und ungefähr 150 ml n-Salzsäure. Man erhält so einen sauren Extrakt.
Der wässrige Extrakt wird mit Benzol gewaschen und mit wässrigem Kaliumhydroxyd basisch gemacht, die aus, gefallene Base zweimal mit je 200 ml Chloroform extra hiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand befreit man von Chloroformspuren durch Destillation mit Petroläther (Siedebereich 60-80 C) und filtriert eine Lösung des erhaltenen Feststoffs in ungefähr 150 ml heissem Petroläther (Siedebereich 60-80 C) vom Harz ab und dampft ein. Die Kristallisation des zu rückbleibenden Feststoffs aus 80 ml Methanol unter Kühlen auf 0 C liefert 25,6 g racemisches 3-Äthyl 1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-methoxycarb- onylmethylen-11b H-benzo(a)chinolizin(I) vom Schmelz punkt<B>110-111'</B> C. Die Umkristallisation aus Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 112-113' C.
<I>Beispiel 2</I> Man stellt (+)-3-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10- dimethoxy-2-(äthoxycarbonylmethylen)-11b H-benzo(a) chinolizin (I) durch Umsetzung von 10 g (-)-3-Äthyl- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-11b-benzo (a)chinolizin (II) mit 27,1g Äthoxy-carbonylmethylen- triphenylphosphoran in Abwesenheit eines Lösungsmit tels bei 152 C in 21/2 Stunden her. Das überschüssige Phosphoran wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise mit Benzaldehyd zersetzt.
Nach Umkristallisation des Produkts aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) und aus Äthanol erhält man 8,35 g (+)-3 Äthyl-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-(äthoxycarbonylmeth- ylen)-11b H-benzo(a)chinolizin (I) vom Schmelzpunkt 117-119 C, [aαD21 = +44 (c = 1 in Äthanol).
Process for the preparation of benzo (a) quinolizine derivatives The main patent relates to a process for the preparation of compounds of the formula
EMI0001.0002
or their mirror image, in which formula R1 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, R2 is a lower alkoxy group and RS and R4 are methyl or ethyl, or R3 and R4 together form an alkylene group, in which process a corresponding ketone of the formula
EMI0001.0003
condensed with an alkoxycarbonylmethylene triarylphosphorane.
The alkoxy group R2 can then be saponified.
This process can be used in the manufacture of emetine and its analogs.
The present invention now relates to an improvement of this method. The improved process is characterized in that, when the condensation has ended, excess phosphorane is removed by adding an aldehyde.
Benzaldehyde can be used as the aldehyde. <I> Example 1 </I> 40 g of racemic 3-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-11b H-benzo (a) quinolizine (II ) and 69.5 g (methoxycarbonylmethylene) triphenylphosphorane are intimately mixed and heated under dry nitrogen in a bath at <B> 161 '</B> C. The liquid obtained is kept at 152 ° C. for 3 hours. The cooled reaction product is treated with 250 ml of hot benzene and 29.4 g of freshly distilled benzaldehyde, the mixture is allowed to reflux for 1 hour and the cooled benzene solution is extracted with 400 ml of water and approximately 150 ml of n-hydrochloric acid. An acidic extract is obtained in this way.
The aqueous extract is washed with benzene and made basic with aqueous potassium hydroxide, the precipitated base is extracted twice with 200 ml of chloroform each time, the chloroform solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
The residue is freed from traces of chloroform by distillation with petroleum ether (boiling range 60-80 C) and a solution of the solid obtained in about 150 ml of hot petroleum ether (boiling range 60-80 C) is filtered off from the resin and evaporated. Crystallization of the remaining solid from 80 ml of methanol with cooling to 0 C gives 25.6 g of racemic 3-ethyl 1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-methoxycarbonylmethylene 11b H-benzo (a) quinolizine (I) with a melting point of <B> 110-111 '</B> C. Recrystallization from methanol increases the melting point to 112-113' C.
<I> Example 2 </I> (+) - 3-Ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2- (ethoxycarbonylmethylene) -11b H-benzo ( a) quinolizine (I) by reacting 10 g of (-) - 3-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-11b-benzo (a) quinolizine (II) with 27.1g ethoxycarbonylmethylene triphenylphosphorane in the absence of a solvent at 152 ° C. in 21/2 hours. The excess phosphorane is decomposed in the manner described in Example 1 with benzaldehyde.
After recrystallization of the product from petroleum ether (boiling range 60-80 ° C.) and from ethanol, 8.35 g of (+) - 3-ethyl-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2 are obtained - (Ethoxycarbonylmethylene) -11b H-benzo (a) quinolizine (I), melting point 117-119 C, [aαD21 = +44 (c = 1 in ethanol).