Procédé de édé de préparation de dérivés du naphtacène
La présente invention a pour objet un procédé pour préparer des dérivés du naphtacène qui sont au moins substitues par un groupe hydroxyle en positions 1,3,10,11 et 12 du naphtacène et un groupe carboxamido en position 2.
Ces nouveaux 1, 3,10,11,12-pentahydroxy-naphtacènes substitués peuvent tre représentés par la formule générale suivante :
EMI1.1
dans laquelle R2 est un groupe oarboxamido substitué ou non substitué, R4 peut tre un atome d'hydrogène ou un groupe diméthylamino, R5 peut tre un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur ou alkyle inférieur et R7 Rg, Rg peuvent tre un membre du groupe comprenant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, alkyle inférieur, amino, mono- (alkyl inférieur)-amino, di-(alkyl inférieur)- amino, nitro, nitroso,
thioeyane et mercapto et Rio est un groupe hydroxy. Les groupes alkyle inférieur et alkoxy inférieur peuvent contenir de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple l'halogène est le chlore, le brome, l'iode et le fluor.
Les nouveaux composés de la formule susmention- née sont obtenus-selon l'invention-par réduction d'une 5,12- ou 6,11-naphtacène-quinone correspondante ayant un groupe carboxamido ou un groupe transformable en ce dernier en position 2 afin de transformer le groupe 11-ou 12-céto en un groupe hydroxyle et par élimination du groupe hydroxylé formé à partir du groupe 5-ou 6-céto. Si nécessaire, on transforme ledit groupe transformable en position 2 en un groupe car boxamido.
Pour raison de commodité, on a désigné la 1,3,10,11, 12-pentahydroxynaphtacène-2-carboxarnide sous le nom de < pretétramide) . Ainsi les nouveaux composés obte- nus conformément à l'invention peuvent tre commodément désignés comme des dérivés de la prététramide.
Par exemple, la 6-méthyl-1, 3,10Il, 12-pentahydroxy naphtacène-2-carboxamide, la 7-chloro-1, 3,10,1 i, l2-pen tahydroxynaphtacène-2-carboxamide, la 4-diméthylami- no-1,3,10,11,12-pentahydroxynaphtacène-2-carboxamide peuvent tre commodément désignés sous les noms de 6-méthyl-prététramide, 7-chloroprététramude, 4-dnéthyl- amino-prététmmide, respectivement.
On obtient les nouvelles prététramides sous forme de substances cristallisées ayant des spectres d'absorp- tion caractéristiques et des points de fusion élevés. Elles sont en général insolubles dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques. On peut préparer les quinones de départ par exemple en condensant un anhydride phtalique substitué approprié avec un 1,3-dihydroxynaphta lene substitué approprié en donnant naissance soit à une 6-hydroxynaphtacène-5, 12-quinone intermédiaire, soit à une naphtacène-6, 11-quinone interméiaire.
On effectue cette condensation dans les conditions générales de la réaction de Friedel-Crafts en employant par exemple l'anhydride borique, racide sulfurique, le chlorure d'aluminium anhydre ou le chlorure ferrique anhydre comme catalyseur. On peut effectuer la condensation dans un solvant inerte à point d'ébullition élevé ou dans une masse fondue telle que l'anhydrique borique ou l'eutectique du chlorure de sodium et du chlorure d'aluminium à des températures dépassant 100 C.
On peut effectuer la réduction des naphtacènes quinones résultantes pour former les dérivés 5,6-désoxygénés cor respondants par tous les procédés bien connus dans la littérature chimique pour la réduction des 1-hydroxyan- thraquinones en 9-anthrones correspondantes. La réduc- tion des naphtacènes quinones en prététramides peut etre effectuée par la réduction avec des combinaisons des métaux et des acides, par exemple étain-HCl, étain H SO4, étain-HBr, aluminium-HgSO4, Zn-HCl, Zn-HI, fer-HI. On peut utiliser l'acide iodhydrique seul ou HI peut tre utilisé en présence d'un solvant résistant à la réduction tel que dans 1'exemple 1 ci-dessous.
On peut utiliser des agents ayant un pouvoir de réducteur supérieur à celui de HI en présence d'une quantité catalyti- que de HI, par exemple le phosphore, l'acide hypophosphoreux ou le soufre. L'hydrogénation catalytique par l'utilisation des métaux de la famille du fer ou des métaux nobles est utile, une certaine attention étant quel quefois essentielle pour empcher une réduction excessive. Les catalyseurs de rhodium, les catalyseurs de nickel et les catalyseurs de palladium sont particulièrement utiles. On peut employer des pressions d'hydrogène comprises entre 1 et 100 atmosphères.
On peut utiliser des combinaisons de métaux et d'alcalis telles que alliage Raney (Ni-Al) + NaOH, Zn + NH40H.
On peut également utiliser les sels réducteurs tels que SnCIo + acide qui sont efficaces et les ions titaneux et chromeux.
Les couples de métaux tels que Zn-Cu et Zn-Hg sont quelquefois utiles dans certains cas particuliers et l'agent réducteur peut tre formé électrolytiquement comme par électrolyse d'une solution d'une quinone dans l'acide acétique glacial contenant l'iode ou des ions stanniques à la cathode d'une cellule électrolytique.
On peut utiliser d'autres sources d'hydrogène, pour régénérer l'agent réducteur ou le catalyseur, telles que
NaBH4 avec les catalyseurs de métaux nobles, l'hydra- zine avec un catalyseur de nickel ou l'amalgame de sodium avec une quantité catalytique d'ions iodure ou l'ammoniac avec un catalyseur de dissociation de l'am- moniac.
On peut éliminer le groupe carbonyle en Cl ou C6 par une autre suite de réductions telle que le procédé de Wolf-Kishner passant par l'hydrazone.
On peut également préparer les quinones de départ en condensant un naphtalène substitué approprié avec un anhydride 3,5-dihydrophtalique substitué approprié.
On peut effectuer également cette condensation dans les conditions générales de la réaction de Friedel-Crafts comme décrit ci-dessus, et on peut également réaliser la réduction des 6-hydroxynaphtacène-5, 12-quinones inter- médiaires comme exposé ci-dessus. Dans la préparation des quinones de départ, il est entendu que les acides phtaliques substitués, leurs esters, et leurs halogénures d'acide sont équivalents aux anhydrides phtaliques substitués correspondants.
Si le groupe en position 2 est un groupe acide carbooxylique ou un groupe ester carboxylique, il est ammo nolysé en amide et ensuite transformé en groupe carbooxamido.
Exemple 1
Synthèse de la prététramide
A 615 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxynaphtalène2-carboxamide, on ajoute 385 mg d'anhydride 3-hydrooxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On mélange intimement les solides dans un mortier et on les ajoute dans une fiole qui est placée dans un bain d'huile préchauffé à 200o C.
On laisse la réaction s'effectuer pendant 2 heures. On laisse ensuite refroidir la masse fondue et on la fait digérer avec précaution avec 50 cm3 de HC1 6 N au bain de vapeur. On recueille la 1,3,6,10,11-pentahydroxynaph tacène-5, 12-quinone-2-carboxamide brute par filtration, on la lave et on la sèche sous vide. On purifie ensuite cette quinone brute par extraction dans le chloroforme à partir d'une solution de diméthylformamide-eau-tri éthylamine. Le rendement est d'environ 172 mg de 1,3, 6,10,11-pentahydroxynaphtacène-5, 12-quinone-2-carbooxamide.
On dissout cette quinone purifiée dans 5 cm3 de parachlorophénol. On y ajoute 2 cm3 d'acide iodhy- drique à point d'ébullition constant et 200mg d'hypophosphite de potassium. On porte ce mélange au reflux pendant 5 heures, on le laisse refroidir et ensuite on le filtre. On lave la prététramide cristallisée avec de l'eau, de l'acétone et ensuite avec de l'éther puis on la porte à siccité sous vide. Le rendement est de 97 mg de prété tramide.
Exemple 2 Synthese de la N-naethylpretetramide
A 277 mg de N-méthyl-1, 3-dihydroxy-5, 8-diméthoxy- naphtalène-2-carboxamide, on ajoute 164 mg d'anhydride 3-hydroxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10g de chlorure d'aluminium anhydre. On mélange intimement les solides dans un mortier et on les ajoute dans une fiole qui est placée dans un bain d'huile préchauffé à 2000 C On laisse la réaction s'effectuer pendant deux heures. On laisse ensuite refroidir la masse fondue et on la fait digérer avec précaution avec 50 cm3 de HC1 6 N au bain vapeur.
On obtient un rendement de 100mg de N-méthyl-1, 3,6,10,11-pentahydroxy-naph tacène-5, 12-quinone-2-carboxamide et 56 mg du produit de réduction, la N-méthylprététramide.
Exemple 3 :
Synthèse de la 7-hydroxyprététzumide
A 264 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxynaphtalène2-carboxamide on ajoute 402 mg d'acide 3,6-dihydroxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On mélange intimement les solides dans un mortier et on les ajoute à une fiole qui est placée dans un bain d'huile préchauffé à 2000C. On laisse la réaction s'effectuer pendant 30 minutes. On laisse ensuite refroidir la masse fondue et on la fait digérer ensuite avec précaution avec 50 cm3 de HC1 6 N au bain de vapeur. On recueille la 1,3,6,7,10,11-hexa hydronaphtacène-5, 12-quinone-2-carboxamide brute par filtration, on la lave et on la sèche sous vide.
On purifie ensuite la quinone brute par extraction avec une solution à I O/o de triéthylamine dans le tétrahydro- furane. Le rendement est d'environ 358 mg. On dissout cette quinone purifiée dans 5 cm3 de parachlorophénol.
On ajoute 2 cm3 d'acide iodhydrique à point d'ébullition constant et 200 mg d'hypophosphite de potassium dibasique. On porte ce mélange au reflux pendant 5 heures, on le laisse refroidir et ensuite on le filtre. On lave la 7-hydroxy-prététramide cristallisée avec de l'eau, de l'acétone et ensuite avec de l'éther et on la sèche sous vide. Le rendement est de 147 mg.
Exemple 4
Synthèse de la 7-hydroxyprététramide
A 269 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxynaptalène2-carboxamide on ajoute 449 mg d'anhydride 3,6-diacétophtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On suit le mode opératoire de 1'exemple 3 en obtenant un rendement de 20 mg de la quinone brute que l'on réduit ensuite en formant la 7 hydroxyprététramide.
Exemple 5
Synthèse de la 8-hydroxyprététramide
A 263 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxy-naphta lène-2-carboxamide, on ajoute 400 mg d'acide 3,5-diméthoxyphtalique, 2g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On suit le mode opératoire de l'exemple 3 en obtenant un rendement de 425 mg de 1, 3,6,8,10,11-hexahydronaphtacène-5,12-quinone-2-carboxamide brute et un rendement de 180mg de la quinone purifiée que l'on réduit ensuite en formant la 8-hydroxyprététramide.
Exemple 6
Synthèse de la 9-hydroxypretetramide
A 263 mg de 1, 3-dihydroxy-5, 8-diméthoxynaphtalène2-carboxamide, on ajoute 384mg d'acide 3,4-dimétho oxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On suit le mode opératoire de 1'exemple 3 et on obtient un rendement de 243 mg de 1,3,6,9,10,11-hexahydronaphtacène-5,12-quinone-2 carboxamide et un rendement de 91 mg de 9-hydroxy- prététramide.
Exemple 7 Synthese de la 9-hydroxypretetramide
A 266 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxynaphtalène2-carboxamide on ajoute 400 mg d'anhydride 3,4-di méthoxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On suit le mode opératoire de 1'exemple 1 en obtenant un rendement de 452 g de quinone brute et 122mg de quinone purifiée que l'on réduit ensuite en 9-hydroxyprététramide.