Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin R1 und R3 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten und x y für die Gruppierung
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steht.
Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in dem man. ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel
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worin Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formei
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worin Z für eine salzbildende anorganische oder orga nische Säure steht und R1 und R2 obige Bedeutung be sitzen,
in Gegenwart eines tertiären Amins bei nicht über Raumtemperatur liegenden Temperaturen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs mittel umsetzt.
Das neue Verfahren wird beispielsweise so ausge führt, dass man. das Salz eines Säurehalogenids der Ly- sergsäure- bzw.
9,10-Dihydrolysergsäure-Reihe der all gemeinen Formel 1I, beispielsweise (+)-Lysergsäure- chlorid hydrochlorid, und eine Verbindung der allge- meinen Formel III in Chloroform oder einem anderen Lösungsmittel suspendiert und mit einer Lösung von Tributylamin oder einem anderen tertiären Amin ver setzt.
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Me- thylenchlorid, Chloroform oder Essigester, verdünnt und die basischen Bestandteile mit einer verdünnten wässrigen Lösung einer organischen Säure, z. B.
Essigsäure oder Weinsäure, ausgeschüttelt. Ansc'hl'iessend werden die wässrigen Auszüge alkalisch gestellt, mit einem organi schen Lösungsmittel, z. B. Essigester oder Äther, aus gezogen, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das so .erhaltene Rohprodukt wird au'sc'hTie- ssend durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und nachfolgend Kristallisation gereinigt.
Um nach dem erfindungsgemässen Verfahren zu den bekannten Mutterkornalkaloiden, z. B. Ergotamin, selbst zu gelangen, ist es notwendig, dass man von einer Ver bindung der allgemeinen Formel III ausgeht, deren Kon- figuration der des Peptidte'ds der natürlichen Mutter- kornalkaloide entspricht.
Im anderen Fall werden Ver bindungen erhalten, die die gleiche Struktur besitzen, sich aber von den natürlichen Alkaloiden durch die Kon figuration an einem oder mehreren Asymmetriezentren unterscheiden.
Verschiedene Mutterkornalkaloide und Derivate der natürlichen Mutterkornalkaloide nehmen im Arzneimit- telschatz einen wichtigen Platz ein.
Während des utero- tonisch wirksame Prinzip des Mutterkorns, das Ergo- basin (Ergometrin, Ergonovin) schon seit einiger Zeit synthetisch zugänglich ist, waren die Mutterkornalkaloide vom Peptidtypus, das Ergotamin und die Al'kal'oide der Ergotoxin-Gruppe,
die als solche oder in Form ihrer Dihydroderivate in der inneren Medizin und in der Neu rologie ausgedehnte Anwendung finden, bisher nur aus der Droge zugänglich. Der komplizierte Aufbau des Pep- tinteiles dieser Alkaloide, welcher ungewöhnliche Struk turelemente aufweist,
und gegen Hydrolyse und Wärme sehr empfindlich ist, verhinderte bisher eine synthetische Herstellung dieser therapeutisch wichtigen Stoffe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht nun nic'h't nur die synthetische Gewinnung der natürlichen Mutterkornalkaloide vom Peptidtypus und ihrer Di- hydroderivate,
sondern eröffnet auch einen Weg zur Herstellung von Verbindungen mit geänderter Struktur und damit zu Substanzen mit modifizierten pharmakolo- gischen Eigenschaften.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II waren bisher unbekannt und werden erhalten, indem man beispielsweise d-Lyserb säure in frisch destilliertem Phosphoroxyhalogenid fein suspendiert und unter Rühren mit fein pulverisiertem,
frisch sublimiertem Phosphorpentahalogenid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst bei Zimmertempe- ratur geschüttelt, hierauf auf 90 aufgeheizt. Darauf wird das Phosphoroxyhalogenid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückbleibende graue Pulver mit Hexan zweimal ausgewaschen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel HI, welche ebenfalls neu sind, werden nach dem Verfahren der Schweizer Patentschrift Nr. 395 119 hergestellt. In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperatu ren in Celsiusgraden angegeben, die Schmelzpunkte sind korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 9,10-Dihydro-ergotamin 1 g 2-Amino-2-methyl-5-benzyl-l0b nydroxy 3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrodo- [2,1-c]pyrazin nydrochlorid (Isomeres A) und 1 g 9,10-Dihydro-d lysergsäurechlorid-hydrochlarid werden in 50 em3 eines Gemisches von Chloroform und tert.-Butanol (3 :
1) suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung von 1,6g Tributylamin in 50 cm3 dessel ben Lösungsmittelgemisches versetzt. Die Mischung wird 15 Mim. bei Raumtemperatur gerührt, die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, der Rüc'ks'tand mit Essigester verdünnt und die organi'sc'he Phase mit 5%iger Essigsäure ausgeschüttelt.
Die saure, wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Essigerster extrahiert, die Lösung über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft.
Durch Chiromatographieren des in Chloroform gelösten Eindampfrückstandes an Aluminiumoxyd, Eluierung mit einer Misdhung aus Chloroform mit 1-2 % Methanol und Kristallisation aus wässrigem Aceton wird das 9,10-Dihydro-ergotamin in schön ausgebildeten Prismen erhalten; F.239-240 ; [a] D = 63 (c = 0,2 in Pyridin).
Das als Ausgangsstoff benötigte 9,10-Dihydro-d- lysergsäure-chlorid-hydrochlorid wird aus 9,10-Dihydro- d-lysergsäure in analoger Weise, wie in Beispiel 2 für das Hydrochlorid des d-Lysergsäurech'lorid's angegeben, dargestellt;
F. 325-330 (Zersetzung). <I>Beispiel 2</I> Ergotamn Aus 570 mg 2-Amino-2-methyl-5=benzyl-l0b-hydroxy 3,6-d'ioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyraii#n-chlorhydrat (Isomeres A) und 570 mg d-Lysergsäurechlorid--hydrochlorid wird in analoger Weise, wie in; Beispiel 1 angegeben, das Ergot- amin in schönen Prismen erhalten;
F. etwa 180 ; [a] D _ -158 (c = 0,5 in Chloroform).
Das als Ausgangsstoff benötigte d-Lysergsäurechlo- ri'd=hydrochlorid wurde folgendermassen hergestellt: 536 mg d-Lysergsäure werden in 10 cm3 frisch de- RTI ID="0002.0221" WI="15" HE="4" LX="1142" LY="1954"> stilliertem Phosphoroxychlorid fein suspendiert und un ter Rühren mit 416 mg fein pulverisiertem,
frisch subli miertem Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktions gemisch wird 2 Min. bei Zimmertemperatur geschüttelt, hierauf auf 90 aufgeheizt und 2 Min. bei dieser Tempe- ratur belassen.
Danach wird das Phosphoroxychlorid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückblei- bende Pulver zweimal in n-Hexan gelöst und das Lö- sungsmittel im Vakuum wieder abgedampft, um flüch tige Verunreinigungen zu entfernen.
Das als hellgraues Kristallpulver erhaltene d-Lysergsäurechlorid-hyd@rochlo- rid hat einen Schmelzpunkt von 310-315 im evakuier ten Röhrchen.
<I>Beispiel 3</I> Stereoisomeres des Dihydro-ergotamins 10 g 9,10-Dihydro-dlysergsäurechlorid hydrochl'orid werden bei -30 in 150 cm3 Pyrildin gelöst und 8 g 2-Amino-2-methyl-5-benzyl-1 Ob-hydtoxy 3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyrazin-hydrchlorid (Isomeres B) zugegeben. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und rührt dann noch 1 Std.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Me- thyl'ch'lorid und Natriumhicarbonatlösung verteilt. Den Eindampfrückstand der organischen Phase reinigt man durch Chromatographie des in Chloroform gelösten Ma terials an Aluminiumoxyd unter Verwendung von Chloroform unter Zusatz von steigenden Mengen Alko hol als Eluierungsmittel. Mit 1 % Alkohol enthaltendem Chloroform wird eine Fraktion herausgelöst, die aus Aceton in farblosen Nadeln kristallisiert;
F. 190-198 ; [a] D = - 51 (c = 1 in Pyridin). Diese Base mit der Bruttoformel C35H3705Ng ist ein Stereoisomeres des Di- hydro-ergotamins. <I>Beispiel 4</I> Ergovalin, Ergovalinin 2,0 g (6,25 Millimöl) 2-Amino-2-methyl-5-isopropyl-1 Ob-hydroxy 3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrro'lo- [2,1-c]pyrazin hydrochlorid und 5 g (12,4 Millimol)
d-Lysergsäurechlorid-hydrochlo- rid werden in 40 ml absolutem Methyl'ench'lorid suspen diert, das Gemisch auf 0 abgekühlt und bei dieser Temperatur 22 ml absolutes Pyrid'in in einem Guss dazu gegeben.
Dann lässt man 1/2 Std. bei 0 weiterrühren, erwärmt auf 20 und lässt bei dieser Temperatur 1 Std. unter Rühren ausreagieren. Zur Aufarbeitung verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und ex trahiert die Methylenchloridlösung zuerst mit gesättigter Sodalösung, dann zweimal mit Wasser.
Die wässrigen Phasen schüttelt man weitere zweimal mit Methylen- ch'lorid aus, vereinigt die neutral gewaschenen Methylen- chloridlösungen, trocknet mit Natriumsulfat und ent fernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält als Rohprodukt ein braunes Harz, aus welchem man durch Um'kristall'isieren aus Methanol Ergovafinin direkt ab trennen kann.
Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Me't'hanol ist das Ergovalinin dünnschichtchromatogra- phisch rein. Es fällt in farblosen, rechteckigen Platten an; F. 221-222 ; [a] D = + 419 (c = 0,3 in Chloro form); [a] D = + 438 (c = 0,5 in Pyridin); Kellersche Farbreaktion blau; UV-Spektrum: Am.., = 239 mg (log a 4,32) und 311 mg (log a 3,93), Minima bei 230 und 268,5 mg.
Die mit Methylenchlorid versetzte Mutterlauge der Krista'l'lisation wird an 95g Aluminiumoxyd chromato- graphiert. Mit Methylenchlorid, das 0,1 % Methanol ent hält, wird weiteres Ergovalinin von der Säule eluiert, ge folgt von Mischfraktionen von Ergovalin und Ergovali,- nin. Praktisch reines Ergovahn kann mit Methylenchlo- rid, das 0,2 bis 0,
5 % Methynol enthält, von der Säule gewaschen werden, welches nach Kristallisation aus Essigester dünnschichtchromatographisch rein erhalten wird. Man erhält praktisch farblose, feine Näde-lchen; F. 177-178 (Zersetzung);
[a] D = -143 (c = 0,6 in Chloroform); [a] 2D'= -15 (c = 0,6 in Pyridin); UV- Spektrum: ama. = 241<I>mg</I> ('log s 4,32) und 311,5 mv (log s 3,97), Minima bei 232 und 269,5 mg.
Ergovalin-Sulfat: feine watteähnliche Nadeln aus Methanol: F. 205-206 (Zersetzung); [a] D= +100,5 (c = 0,5 in Wasser). <I>Beispiel 5</I> 9,10-Dihydro-ergoval'in 320 mg (1 mMol) 2-Amino-2-methyl-5-isopropyl-1 Ob-hydroxy 3,6-dioxo-oktähydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid und 980 mg (3 mMal') 9,
10-Dihydro-d-lysergsäurechlo- rid-hydrochlorid werden zusammen fein pulverisiert und in 50 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Diese Suspension wird bei -10 mit 25 ml Pyrid'in versetzt, wobei rasch eine klare Lösung entsteht. Diese rührt man 1/2 Std. bei 0 und anschliessend 11/2 Std. bei Raumtem peratur. Die Reaktionslösung versetzt man mit 200 ml verdünnter Sodalösung und extrahiert dreimal mit Chloroform.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Zur möglichst vollständigen Ent fernung des Pyridins wird .noch dreimal mit Benzol ab gedampft.
Der bräunliche Eindampfrückstand wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und dreimal mit je 10 ml ver dünnter Weinsäure ausgeschüttelt. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit verdünntem Am moniak basisch gestellt und viermal mit Methyqenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein bräunlicher Schaum.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Essigestär (1 : 1) erhält man reines 9,10-Dihyd'ro-ergovalin; F. 221-222 ; [a] D =-5,8 (c = 1 in Chloroform); Kellersche Farbreak- tion: violettstichig blau. UV-Spektrum: 2..a = 223 mu (log a 4,51), 280 mg (log E 3,84) und 291 mm (log a 3,75), Minima bei 244,5 und 288,5 mg.
<I>Beispiel 6</I> Ergostin und Ergostinin 1 g 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy 3,6-dioxo-oktahyd'ro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyraznn-hydrochlorid (Isomeres A) und 1 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 50 cm3 eines Gemisches von Chloroform und tert.-Buta- nol (3 : 1) suspendiert und tropfenweise unter Kühlung mit einer Lösung von 11 cm3 Pyridin versetzt, 30 Min.
gerührt, das Kühlbad entfernt und noch 11/2 Std. bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die dunkelbraune Lö sung wird mit 40 cm3 gesättigter Sodalösung und 40 cm3 Chloroform verdünnt und 1/4 Std. gerührt. Zur Auf arbeitung wird mit weiteren 60 cm3 Chloroform und 40 cm3 Wasser verdünnt, gut geschüttelt und die beiden Phasen getrennt.
Die wässrige Phase wird weitere viermal mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösungen einmal, mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das braune Rohprodukt, welches noch etwas Pyridin enthält, wird mit Benzol versetzt,
abgesaugt und anschliessend am Hochvakuum getrocknet. Dieses Rohprodukt wird in Lösung in Methylench'lorid an der 35fachen Menge Kieselgel ehromatographi'ert.
Das Ergostinin wird mit Methylench'lorid, enthaltend 0,5-1 % Methanol, von der Säule ins Filtrat gewaschen. Die vereinigten Eluate werden eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält farb lose Nadeln;
F. 215-216 (Zersetzung); [a] D = + 430 (c = 1,15 in Pyridi'n); [a] D = + 367 (c = 1,0RTI ID="0003.0209" WI="3"HE="4" LX="1925" LY="2563"> in CHC13); Kellersche Reaktion: blau, wird nach 2-3 Min. grün.
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Mit <SEP> Methylenchlorid, <SEP> das <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> enthält, <SEP> wird
<tb> das <SEP> Ergostin <SEP> von <SEP> der <SEP> Säule <SEP> eluiert <SEP> und <SEP> zur <SEP> weiteren <SEP> Rei nigung <SEP> aus <SEP> wässrigem <SEP> Aceton <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält
<tb> schön <SEP> ausgebildete <SEP> Prismen <SEP> F. <SEP> 211-212 <SEP> (Zersetzung);
<tb> <I>[a] <SEP> D</I> <SEP> = <SEP> - <SEP> 35 <SEP> <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,7 <SEP> in <SEP> Pyridin); <SEP> <I>[a] <SEP> D</I> <SEP> = <SEP> 168 <SEP> <SEP> (c <SEP> =
<tb> 1,6 <SEP> in: <SEP> CHCl3); <SEP> Kellersche <SEP> Farbreaktion: <SEP> blau, <SEP> wird <SEP> nach
<tb> 15-20 <SEP> Sek. <SEP> grün.
<tb>
Neutrales <SEP> Tartrat: <SEP> F. <SEP> 188-191 <SEP> (Zersetzung);
<tb> Saures <SEP> Maleinat: <SEP> F. <SEP> 191-192 <SEP> (Zersetzung).
<tb> <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb> 9,10-Dihydro-ergo'stin
<tb> 10 <SEP> g <SEP> 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-l0b-Jhydroxy
<tb> 3,6-dioxo-oktahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrol!o [2,1-c]pyrazin-chlorhydrat <SEP> (Isomeres <SEP> A)
<tb> und <SEP> 10 <SEP> g <SEP> 9,10-Dihydro-d-Lysergsäure-chlorid-hydro chlorid <SEP> werden <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Methylenchlorid <SEP> suspendiert
<tb> und <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> unter <SEP> intensivem <SEP> Rühren <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung
<tb> von <SEP> 16 <SEP> g <SEP> Pyridin <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Methylenchlorid <SEP> versetzt.
<tb> Nach <SEP> 15 <SEP> Min.
<SEP> dauerndem <SEP> Rühren <SEP> bei <SEP> Raumtemperatur
<tb> wird <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> abgedampft, <SEP> der
<tb> Rückstand <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> aufgenommen <SEP> und <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> % <SEP> iger
<tb> wässriger <SEP> Weinsäurelösung <SEP> ausgeschüttelt. <SEP> Der <SEP> saure
<tb> wässrige <SEP> Extrakt <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Natriumbicarbonat <SEP> alkalisch
<tb> gestellt <SEP> und' <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> ausgeschüttelt. <SEP> Der <SEP> Essigester extrakt <SEP> wird <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> mit <SEP> Natriumsulfat <SEP> ein gedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> heissem <SEP> Ace ton <SEP> aufgenommen.
<SEP> 9,10-Dihydro-ergostin <SEP> kristallisiert
<tb> aus <SEP> diesem <SEP> Lösungsmittel <SEP> in <SEP> Nadeln, <SEP> die <SEP> zur <SEP> Reinigung
<tb> aus <SEP> der <SEP> 40fachen <SEP> Menge <SEP> heissem <SEP> Methanol <SEP> umkristalli siert <SEP> werden; <SEP> F. <SEP> 224-226 <SEP> (Zersetzung); <SEP> [a] <SEP> D <SEP> =- <SEP> 59
<tb> (c <SEP> = <SEP> 1,8 <SEP> in <SEP> Pyridin); <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> - <SEP> 30 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,8 <SEP> in <SEP> Chloro form); <SEP> Kellersche <SEP> Farbreaktion: <SEP> violettblau, <SEP> beständig.
<tb>
Neutrales <SEP> Tartrat: <SEP> Kristallisiert <SEP> aus <SEP> Methanol <SEP> beim
<tb> Verdünnen <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> massiven <SEP> Prismen; <SEP> F. <SEP> 2a1 <SEP> bis
<tb> 203 <SEP> (Zersetzung); <SEP> Saures <SEP> Maleinat; <SEP> Kristallisiert <SEP> aus
<tb> Methanol <SEP> in <SEP> Prismen; <SEP> F. <SEP> 203-205 <SEP> (Zersetzung).
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 8</I>
<tb> Ergosin <SEP> und <SEP> Ergosinin
<tb> 0,5 <SEP> g <SEP> (1,5 <SEP> Millimol)
<tb> 2-Amiho-2-methyl-l0b <SEP> hydroxy-5-isobutyl 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid
<tb> und <SEP> 1,0 <SEP> g <SEP> d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid <SEP> (3,1 <SEP> Mill'i mdl) <SEP> werden <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> äbs. <SEP> Methydenchlorid <SEP> suspendiert
<tb> und <SEP> auf <SEP> 0 <SEP> abgekühlt. <SEP> Zu <SEP> dieser <SEP> Suspension <SEP> werden
<tb> 5,5 <SEP> ml:
<SEP> abs. <SEP> Pyridin <SEP> in <SEP> einem <SEP> Guss <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Re aktionsgemisch <SEP> 1/2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> weitergerühmt. <SEP> Dann <SEP> wird
<tb> das <SEP> Eisbad <SEP> entfernt, <SEP> auf <SEP> Zimmertemperatur <SEP> erhitzt <SEP> und
<tb> nochmals <SEP> 11/2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 20 <SEP> gerührt. <SEP> Zur <SEP> dunkelbraun
<tb> gefärbten <SEP> Lösung <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 20 <SEP> ml;
<SEP> Chloroform <SEP> zu <SEP> und
<tb> lässt <SEP> weitere <SEP> 15 <SEP> Min. <SEP> rühren. <SEP> Darauf <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> Chloroform <SEP> und <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> die <SEP> beiden
<tb> Phasen <SEP> im <SEP> Scheidetrichter <SEP> voneinander <SEP> abgetrennt. <SEP> Die
<tb> wässrige <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> anschliessend <SEP> weitere <SEP> drei <SEP> Male
<tb> mit <SEP> Chloroform <SEP> extrahiert, <SEP> die <SEP> Chloroformlösungen <SEP> ein mal <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> gut <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> das <SEP> Lö sungsmittel <SEP> entfernt. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Entfernen <SEP> dies <SEP> Pyridins
<tb> am <SEP> Hochvakuum <SEP> erhält <SEP> man <SEP> ein.
<SEP> dunkles <SEP> Harz, <SEP> weiches
<tb> nach <SEP> Lösen <SEP> in <SEP> Methanol <SEP> durch <SEP> Aktivkohl-- <SEP> fiftriert <SEP> und
<tb> wieder <SEP> eingedampft <SEP> wird. <SEP> Der <SEP> noch <SEP> verMleibende <SEP> Rück stand <SEP> wird <SEP> an <SEP> 30 <SEP> g <SEP> trockenem <SEP> Kieselgel <SEP> Merck <SEP> chroma tographiert. <SEP> Mit <SEP> Methylenchl'orid, <SEP> enthaltend <SEP> 0,7 <SEP> bis
<tb> 1 <SEP> % <SEP> Methanol, <SEP> wird <SEP> Ergosinin <SEP> eluiert. <SEP> Nach <SEP> zweimaliger
<tb> Kristallisation <SEP> der <SEP> Müate <SEP> aus <SEP> Methanol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> rei-
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nes <SEP> Ergosinin <SEP> in <SEP> Form <SEP> farbloser <SEP> Nädelchen <SEP> mit <SEP> einem
<tb> Smp. <SEP> von <SEP> <B>190-191'</B> <SEP> (Zens.).
<SEP> Die <SEP> Mischprobe <SEP> mit <SEP> natür lichem <SEP> Ergosinin <SEP> zeigt <SEP> keine <SEP> Depression <SEP> des <SEP> Smp. <SEP> [a] <SEP> D
<tb> = <SEP> -f- <SEP> 390 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> in <SEP> Chloroform). <SEP> Dünnschichtchro mätographi'sch <SEP> verhält <SEP> sich <SEP> das <SEP> synthetische <SEP> Produkt <SEP> und
<tb> das <SEP> natürliche <SEP> Ergosinin <SEP> sowohl' <SEP> an <SEP> Aluminiumoxyd- <SEP> als
<tb> auch <SEP> an <SEP> Silicagelplatten <SEP> in <SEP> verschiedenen <SEP> Lösungsmi'ttel systemen <SEP> absolut <SEP> gleich. <SEP> Der <SEP> Vergleich <SEP> der <SEP> IR-Spektren,
<tb> aufgenommen <SEP> in <SEP> Nujdlsuspension <SEP> und.
<SEP> in <SEP> Methyl'enchlo ri'dlösung, <SEP> ergibt <SEP> vollständige <SEP> Deckungsgleichheit <SEP> der
<tb> Spektren <SEP> des <SEP> Syntehe'seproduktes <SEP> und <SEP> des <SEP> Vergleichs materials.
<tb>
UV-Spektrum: <SEP> 2m. <SEP> <I>242 <SEP> m,u</I> <SEP> (log <SEP> s <SEP> 4,23) <SEP> und <SEP> 309 <SEP> mg
<tb> (log <SEP> s <SEP> 3,93). <SEP> Minimum <SEP> bei <SEP> 269,5 <SEP> mg.
<tb>
Mit <SEP> Methylenchlorid <SEP> und <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> wird, <SEP> nach dem <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid <SEP> und <SEP> 1,5 <SEP> % <SEP> Methanal <SEP> einige
<tb> Mischfraktionen <SEP> von <SEP> Ergosinin <SEP> und <SEP> Ergosin <SEP> eluiert <SEP> wor den <SEP> sind, <SEP> schon <SEP> recht <SEP> reines <SEP> Ergosin <SEP> von <SEP> der <SEP> Säule <SEP> ge waschen, <SEP> welches <SEP> noch <SEP> durch <SEP> zweimaliges <SEP> Umkristal@li sIeren <SEP> aus <SEP> Essigegter <SEP> weiter <SEP> gereinigt <SEP> wird:
<SEP> farblose,
<tb> rechteckige <SEP> Platten, <SEP> gleiche <SEP> Kristallisationsform <SEP> wie <SEP> na türliches <SEP> Ergosin, <SEP> Smp. <SEP> 224-225 <SEP> (Zers.). <SEP> Die <SEP> Misch probe <SEP> mit <SEP> authentischem <SEP> Ergosin <SEP> schmilzt <SEP> ohne <SEP> Depres sion <SEP> des <SEP> Schmelzpunktes. <SEP> [a] <SEP> D= <SEP> -155 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,45 <SEP> in
<tb> Chloroform). <SEP> Das <SEP> dünnschichtchromatographische <SEP> Ver halten <SEP> des <SEP> Syntheseproduktes <SEP> ist <SEP> sowohl <SEP> an <SEP> Silicagel- <SEP> als
<tb> auch <SEP> an <SEP> ATümin <SEP> iumoxydplatten <SEP> identisch <SEP> mit <SEP> dem <SEP> des
<tb> natürlichen <SEP> Ergosins. <SEP> UV-Spektrum:
<SEP> Am.-, <SEP> 239,5 <SEP> mu
<tb> (log <SEP> a <SEP> 4,33), <SEP> 312 <SEP> m,u <SEP> (log <SEP> E <SEP> 3,97), <SEP> Minimum <SEP> bei <SEP> 234 <SEP> und
<tb> 269,5 <SEP> m,u. <SEP> Die <SEP> IR-Spektren, <SEP> aufgenommen <SEP> in <SEP> Methylen chlorid <SEP> und <SEP> in <SEP> Nujol, <SEP> und <SEP> das <SEP> Kernresonanzspektrum,
<tb> aufgenommen <SEP> in <SEP> CHC13, <SEP> des <SEP> synthetischen <SEP> Materials
<tb> sind <SEP> in <SEP> allen <SEP> Einzelheiten <SEP> identisch <SEP> mit <SEP> denjenigen <SEP> des
<tb> natürlichen <SEP> Ergosiüs.
<tb>
L-Di-para <SEP> tolyl'-tartrat <SEP> des <SEP> synthetischen <SEP> Ergosins:
<tb> Mikroskopisch <SEP> kleine <SEP> rechteckige <SEP> Kristalle <SEP> vom
<tb> Smp. <SEP> 199-200 , <SEP> die <SEP> Mischprobe <SEP> mit <SEP> authentischem <SEP> Ma terial <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 199-200 , <SEP> [a] <SEP> D <SEP> =-62 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> in
<tb> Äthanol).
EMI0004.0003
<I>Beispiel <SEP> 9</I>
<tb> 9,10-Dihydro-ergosin
<tb> 334 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMol)
<tb> 2-Amino-2-methyl-5-isobuty1-1 <SEP> Ob-jhydroxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazol'o[3,2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazi!n, <SEP> hydrochlorid
<tb> und <SEP> 980 <SEP> mg <SEP> (3 <SEP> mMal) <SEP> 9,10-Dihydro-d-lysergsäurechlo rid@-hydzoclüorid <SEP> werden <SEP> in <SEP> 50 <SEP> m1 <SEP> abs. <SEP> Methylenchlorid
<tb> suspendiert. <SEP> Diese <SEP> Suspension <SEP> wird <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> mit <SEP> 25 <SEP> ml
<tb> Pyridin <SEP> versetzt, <SEP> wobei <SEP> rasch <SEP> dunkle <SEP> Lösung <SEP> entsteht.
<tb> Diese <SEP> rührt <SEP> man <SEP> 1/2 <SEP> Std. <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> und <SEP> anschliessend <SEP> 11/2 <SEP> Sid.
<tb> bei <SEP> Raumtemperatur.
<SEP> Die <SEP> Reaktionslösung <SEP> versetzt <SEP> man
<tb> mit <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> verdünnter <SEP> Sodalösung <SEP> und <SEP> extrahiert <SEP> drei mal <SEP> mit <SEP> Chloroform. <SEP> Die <SEP> vereinigten <SEP> Chloroformextrakte
<tb> werden <SEP> über <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknet.
<tb>
Die <SEP> Reinigung <SEP> des <SEP> Rohproduktes <SEP> geschieht <SEP> am <SEP> gün stigsten <SEP> durch <SEP> Chromatograph'ie <SEP> auf <SEP> einer <SEP> Al'umiriium säulie. <SEP> Dabei <SEP> wird <SEP> das <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> gelöste <SEP> Rohprodukt
<tb> auf <SEP> der <SEP> 30fachen <SEP> Menge <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Merck-Aktiv
<tb> tät <SEP> 1) <SEP> ad'sorbiert. <SEP> Durch <SEP> Bluieren <SEP> mit <SEP> Methylenchlorid,
<tb> das <SEP> 1-2% <SEP> Methanol <SEP> enthält, <SEP> Abdampfen <SEP> dies <SEP> Lösungs mitte1 <SEP> und <SEP> Umkristasl'isieren <SEP> dies <SEP> Rückstandes <SEP> aus <SEP> Me thanol- <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine <SEP> 9,10-Dihydro-ergosi'n <SEP> vom
<tb> Smp. <SEP> 195-200 <SEP> C <SEP> (Zers.).