CH426828A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporins C - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     Derivaten    des     Cephalosporins    C    Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfah-         ren.    zur Herstellung von     Cephalosporin        C-Derivaten     der Formel I  
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    worin     R2    eine veresterte     Carboxylgruppe    bedeutet.    Diese Derivate lassen- sich in ihre Salze oder in das       Lacton    der Formel  
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    umwandeln.

         Als    Salze der     7-Amino-cephalosporansäure    sind       insbesondere        Salze    mit Basen, wie Alkali- oder     Erd-          alkalimetallsalze,    wie Natrium-, Kalium- oder     Calei-          umsalze,    oder Salze mit organischen Aminen zu nen  nen.  



       7-Amino-cephalosporansäure,    ihre     Salze    und an  dere Derivate sind wichtige Zwischenprodukte zur  Herstellung von     Cephalosporin    C verwandten     Ver-          bindungen,    die andere Seitenketten als den     u-Ämino-          adipyl-rest    aufweisen, -wie z. B. das-     Phenylacetyl-          derivat        (Benzyl-cephalosporin),    - welches eine wert  volle     bactericide    Wirkung aufweist.

      Bisher konnte die Säure nur in äusserst geringer       Ausbeute        (unter    1     %)        erhalten        werden.        Es        wurde        nun     gefunden, dass man     7-Amino-cephalosporansäure     oder ihre Salze in vorteilhafter Weise und besserer  Ausbeute erhält, wenn man die erfindungsgemäss       hergestellte    Verbindung -der Formel I     @hydxolisiert.     Wenn erwünscht, kann man die erhaltene freie Säure  in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freie Säure  überführen.  



  Die     Hydrolyse,-zu    der     7-Amino-cephalosporan-          -säure_        oder-Ihren_    Salzerz     erfolgt-        vorzugsweise"    in-eGe-           genwart    eines sauren Katalysators sowie gegebenen  falls eines     inerten        Lösungsvermittlers,    wie z. B.     Di-          oxan,        Acetonitril,        Tetrahydrofuran        etc.    Als saure  Katalysatoren kommen beispielsweise starke organi  sche oder anorganische Säuren in Frage, wie z. B.

         Chlorwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,     Toluolsulfon-          säure,        Polyphosphorsäure    oder     stark    saure     Ionen-          austauscher    und dergleichen. Die     Reaktion    kann bei  Raumtemperatur, falls erforderlich bei schwach er  höhter, vornehmlich aber bei erniedrigter Tempera  tur und/oder in Gegenwart eines     Inertgases,    wie       Stickstoff,    durchgeführt werden.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man     die        7-Amino-          cephalosporansäure    in freier Form oder in     Form     ihrer     Salze.     



  Die     7-Amino-cephalosporansäure    lässt sich in  üblicher Weise in     ihre        Salze    umwandeln oder aus den       Salzen    kann in üblicher Weise die freie Säure herge  stellt werden.  



  Die     Verbindungen    der     Formel    I sind     neu.    Sie     sind     antibakteriell wirksam, z. B. gegen     grampositive    Bak  terien, wie     Bacillus        subtilis,        Bacterium        megatherium     oder     Staphylococcus        aureus,    insbesondere auch gegen       Penicillin-resistente    Stämme. Sie können daher als       Heilmittel    in der Human- und Veterinärmedizin oder  als Zusatz zu     Futtermitteln    verwendet werden.  



  Man erhält diese Verbindungen, wenn man erfin  dungsgemäss in     Cephalosporin    C die     a-Carboxyl-    und       Aminogruppe        mit    einem     Isothiocyansäureester    zum  Ring     schliesst    und die     4-Carboxylgruppe    verestert.  



  Die     Veresterung    erfolgt beispielsweise .durch Um  setzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegen  wart eines Kondensationsmittels, wie eines     Carbodi-          imids    oder,     besonders        im    Falleder     Alkylester,        :durch     Umsetzung mit entsprechenden     Diazoverbindungen,     wie z. B.     Diazomethan    oder     Diazoäthan.     



  Die genannten Umsetzungen erfolgen, der Emp  findlichkeit des     Cephalosporins    und     seiner    Derivate  Rechnung tragend, vorteilhaft nur unter milden Be  dingungen und in Gegenwart von     Verdünnungs-    oder       Lösungsmitteln,    wie Wasser, oder organischen       Lösungsmitteln,    z. B.

   Alkoholen, wie Methanol oder         Äthanol,        Ketonen,    wie Aceton,     Äthern,    wie     Diäthyl-          äther,        Tetrahydrofunan    oder     Dioxan,    oder     haloge-          nierten        Kohlenwasserstoffen,    wie Chloroform oder       Methylenchlorid    und/oder Kondensationsmitteln.

   Die  Reaktionen können bei Raumtemperatur, falls erfor  derlich, bei schwach erhöhter,     vornehmlich    aber bei  erniedrigter Temperatur     und/oder        in    Gegenwart eines       Inertgases,    wie Stickstoff, durchgeführt werden.  



  Die neuen Verbindungen können als Heilmittel,  z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen  dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung  mit einem für die     enterale,        topicale    oder     parenterale     Applikation geeigneten pharmazeutischen organi  schen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä  germaterial enthalten.  



  In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen  in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel:</I>  15 g     Cephalosporin    C werden in 150 ml Wasser  und 150 ml     Pyridin    gelöst     (pH    7,5), auf 37  erwärmt  und mit 11,9 ml 1-n. Natronlauge versetzt     (pH    9,0).  Nach Zugabe von 7,5 ml     Phenylisothiocyanat    hält  man unter Rühren die Temperatur (37 ) und das     pH     (9) durch     Zutropfen    von 1-n. Natronlauge konstant.

         In        den        ersten        10        Minuten        werden        60        %        der        berech-          neten    Menge Lauge verbraucht.

   Nach 70 Minuten       beträgt        der        Laugenverbrauch        71        %        der        Theorie.        Man     verdünnt mit 400 ml Wasser und schüttelt 3 mal mit  je 1 Liter Benzol und 1     mal    mit 500 ml Äther aus.  Dann stellt man die wässrige Phase mit konzentrier  ter     Salzsäure    auf     pH    1,7, bringt das dabei ausgefal  lene Produkt     durch    Zugabe von 600 ml     Dioxan    wie  der in Lösung und lässt     21/2    Stunden bei 22  stehen.

    Die im Vakuum etwas eingeengte und dann mit Was  ser wieder verdünnte Lösung wird erschöpfend mit  Essigester ausgezogen. Die mit gesättigter Kochsalz  lösung gewaschenen, dann über     Natriumsulfat    ge  trockneten Auszüge geben 17,07 g     Eindampfrück-          stand.    Die farblose, amorphe     7-[4-(1-Phenyl-2-thio-          no-5-oxo-imidazolidin-4-yl)-        butyryl]-amino-cepha-          losporansäure    .der     Formel     
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    ist nach     Papierehromatogramm,        bioautographisch     entwickelt     (Staph.aureus),

      einheitlich und hat im  System     n-Butanol-Methanol-Wasser    (2:1:2)     einen          Rf-Wert    von 0,68,     im    System     n-Butanol-(gesättigt    mit       Wasser)-        Eisessig    (98:2)     Rf=0,41.    Hemmzonen von  1     o/oigen    Lösungen in Aceton auf 6 mm Papierrondel  len:     Staph.aureus:        24mm,        Bas.subtilis:        30mm,        Staph.            aureus        (Penicillin-resistent):    21 mm.

    



  Die Verbindung kann wie folgt in ihre Ester  übergeführt werden:  a) 800 mg     7-[4-(1-Phenyl-2-thiono-5-oxo-        imida-          zolidin-4-yl)-butyryl]-amino-eephalosporansäure    wer  den in 400 ml Methanol     aufgenommen    und bei 0       mit 40 ml 5     o/oiger    ätherischer     Diazomethanlösung     versetzt. Nach ca. 5 Sekunden stoppt man die Reak  tion durch Zugabe von 3 ml Eisessig.

   Das im Vakuum  stark eingeengte, dann in 200 ml Essigester aufge  nommene Gemisch wird mit 1-n.     Natriumbicarbonat     und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge  dampft.     Man    erhält so einheitlichen     7-[4-(1-Phenyi-          2-thiono-5-oxo-        imidazolidin-4-yl)-butyryl]-amino-          cephalosporansäure-methylestor.     



  b) Aus 50 mg     7-[4-(1-Phenyl-2-thiono-5-oxo-          imidazolidin-4-yl)-butyryl]-amino-        cephalosporan-          säure    erhält man durch     Äthylierung    einheitlichen       7-[4-(1-Phenyl-2-thiono-5-oxo-        imidazolidin-4-yl)-          butyryl],amino-cephalosporansäure-äthylester.     



  c) 60 mg     7-[4-(1-Phenyl-2-thiono-5-oxo-        imidazo-          lidin-4-yl)-butyryl]-amino-        cephalosporansäure    geben  durch     Butylierung    einheitlichen     7-[4-(1Phenyl-2-thio-          no-5-oxo-        imidazolidin-4-yl)-butyryl]-        amino-cepha-          losporansäure-n-butylester.     



  125 mg der obigen Ester werden in 20 ml Me-         thanol,    enthaltend 0,16 ml konzentrierte Salzsäure,  gelöst und 21/2 Tage bei 2  stehen gelassen. Das im  Vakuum bei 0,5 mm     Hg    und 30  auf ca. 1 ml ein  geengte Gemisch nimmt man in 30 ml Essigester auf  und     wäscht    mit<B>30,</B> dann mit 20 ml Wasser.     Die          wässrigen    Phasen werden mit 20 ml Essigester     zu-          rückgewaschen,    vereinigt und im Vakuum bei 0,5 mm       Hg    und 30      eingedampft.     



  In allen drei Fällen a), b) und c) entsteht ein Ge  misch vom     7-Amino-cephalosporansäure-Typus    (seine  mikrobiologische     Wirksamkeit    wird durch     Phenyl-          acetylch#lorid-Reagens        aktiviert),    das in der     Hoeh-          spannungspapierelektrophorese    (PH 4,5; 2000 V; 11/2  Stunden) zwei Komponenten zeigt: Die langsam zur  Anode wandernde     7-Amino-cephalosporansäure    und  das rascher zur Kathode wandernde, basische       Desacetyl-7-amino-ceph.alosporansäurelacton.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCHI Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin C-Derivaten der Formel I EMI0003.0049 worin R2 eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in Cephalospo- rin C die ö-Carboxyl- und Aminogruppe mit einem Isothiocyansäureester zum Ring schliesst und die 4-Carboxylgruppe verestert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass, man; Cephalosporin C mit Phenyl- isothiocyanat umsetzt. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Ester zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Carboxyl- gruppe und die 7-Aminogruppe durch Hydrolyse freisetzt.