Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-19-hydroxy-steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-19- hydroxy-steroiden aus 11-Hydroxy-11,19-cyclo-stero- iden.
Die verfahrensgemäss hergestellten Stoffe sind bio logisch wirksam. So hemmen z. B. 3,1,20-Trioxo-19- hydroxy-5a-pregnan und seine in Stellung 21 substi tuierten Derivate die durch Corticoide bewirkte Na- triumre'tention (vgl. US-Patent Nr. 2 975 173). Ferner stellen sie wichtige Zwischenprodukte zur Gewinnung der ebenfalls pharmakologisch wirksamen 44-3-Oxo- 11ss-hydroxy- und -11-oxo-19-nor-steroide bzw. der A4,.9(10)-3-pxo-steroiddiene dar.
Besondere Bedeutung kommt den 19-Norverbindungen der Androstanreiihe zu, so z. B. verschiedenen Derivaten des 44-11ss,17ss- D'ihydroxy -17a-methyl-19-nor-androstens (vgl. E. P. Nr. 847 713; Can. P. Nrn. 594 742, 594 743 und 594 515), die anabole, androgene und antiöstrogene Wirkung aufweisen.
Alle diese Verbindungen waren bisher nur aus gehend von in 11- bzw. 12-Stellung substituierten Cardanoliden oder über die Stufe der 11-unsubsti- tuierten 19-Nor-steroide zugänglich, die durch Re duktion von Steroiden mit einem aromatischen Ring gebildet wurden,
welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung der C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung gewonnen werden mussten. Die Einführung der 11- Sauerstoffunktion konnte auf mikrobiologischem Wege erfolgen.
Es wurde nun gefunden, dass man zu 19-Hydroxy- 11-oxo-steroiden auf einem ,neuartigen und einfachen Weg gelangen kann, indem man erfindungsgemäss ein 11a-Hydroxy-11,19-cyclo-steroid, das keine freien Oxogruppen enthält, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Blei-(IV)-acylat behandelt und das erhal tene 11-Oxo-19-acyloxy-steroid hydrolysiert. Wenn erwünscht,
können in den so erhaltenen 19-Hyd'roxy- 11-oxo-steroiden geschützte Oxogruppen in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt werden.
Die gebildeten 11-Oxo-19-hydroxy-steroide kön nen zur Darstellung von 11,19-Dioxo-steroiden oder 11-Oxo-steroid-19-säuren verwendet werden.
Als Blei-(IV)-acylate eignen sich insbesondere Blei-(IV)-acetat, Blei-(IV)-benzoat oder Blei-(IV)- propionat. Die Reaktion wird in einem gegenüber dem verwendeten Reagenz inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, He- xan, Cyclohexan, Methylcyclohexan,
Benzol oder in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Tetra chlorkohlenstoff, ausgeführt. Die Verseifung der 11-Oxo-19-acyloxysteroide erfolgt in den meisten Fällen bereits durch Chromatographie an Aluminium oxyd, sie kann aber auch durch Behandeln der Ver bindungen mit Basen unter bekannten Bedingungen, z. B. mit alkoholischer Alkalihydroxyd-Lösung, er zielt werden.
Die erhaltenen 11-Oxo-19-hydroxy-steroide kön nen zur Darstellung der 11,19-Dioxo-steroide, der 11-Oxo-steroid-19-säuren und von 11-Oxo-, 11-Hy- droxy- und d9,11-19-Nor-steroiäen verwendet werden. Die 19-Oxoverbindungen entstehen z. B. aus den Verfahrensprodukten durch Oxydation mit Chrom- (VI)-oxyd in basischem Medium, z. B. in Pyridin, während bei der Oxydation in saurer Lösung, z. B.
Kiliani Lösung, die 11-Oxo-steroid-19-säuren entste hen. Die Überführung der verfahrensmässig hergestell ten 19-Hydroxy-steroide und der daraus erhältlichen 19-Oxo-steroide bzw. Steroid-19-säuren in die ent sprechenden pharmakologisch wirksamen 19-Nor- verbindungen kann, gegebenenfalls nach Einführung der 44-3-Oxo-gruppierung, nach bekannten Verfah ren, durch Erwärmen mit Basen oder Säuren erfol- gen.
Gegebenenfalls erhaltene d4-3,11-Dioxo-19-nor- steroide können nach partieller Ketalisierung, durch Reduktion, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, in die entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen übergeführt werden, aus denen z.
B. durch Eliminierung von Was ser, nachträgliche Ketalspaltung und zumeist gleich zeitige Isomerisierung der gebildeten d4,9(11)-3-Oxo- 19 - nor - steroide die pharmakologisch wirksamen d4,9(1o)-3-Oxo-19-nor-steroiddiene entstehen.
Als Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung eignen sich lla-Hydroxy-11,19-cyclo-steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spiro- stan- und Cardanolidreihe, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23 weitere Substituenten aufweisen können, wie funktionell abgewandelte Oxogruppen,
freie, ver- esterte oder verätherte Hydroxygruppen, Alkyl-(z. B. Methyl)-gruppen und/oder Halogenatome. Als funk tionell abgewandelte Oxogruppen sind ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester übergeführte Oxogruppen zu nennen. Ausserdem kön nen die Ausgangsstoffe Doppelbindungen, z.
B. in Stellung 5, 6, 13, 16 und in der Seitenkette, oder auch Oxidogruppen aufweisen.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind 11a-Hy- droxy-11,19-cyclo-steroide der Androstan- und Pre- gnanreihe, z.
B. das d5-3,17-Diacetoxy-1 1a hydroxy-11,19-cyclo- androsten, 3,17-Bisäthylendioxy-11 a-hydroxy- 11,19-cyclo-5a- und 5ss-androstan, d5-3,17-Bisäthylendioxy-l l ahydroxy- 11,19-cycloandrosten, 3-Äthylendioxy-1 1a hydroxy-11,19-cyclo- 17ss-hydroxy-5a- und -5ss-androstan,
d5-3-Äthylen-dioxy-11 a-hydroxy-11,19-cyalo- 17ss-hydroxy-androsten und ihre Ester, z. B. das Acetat, Propionat, Phenylpropionat, Decanoat usw., d5-3-Äthylendioxy-11 a-hydroxy-11,19-cyclo- 17ss-hydroxy-17a-alkyl-, -17a-alkenyl- und 17a-alkinyl-androstene, insbesondere die 17a-Methyl ;
17a-Äthyl-, 17a-Vinyl-, 17a-Äthinylverbindungen und ihre Ester, ferner 3ss-Acetoxy-lla-hydroxy-11,19-cyclo- 20-äthylendioxy-5a-pregnan, 3,20-Bisäthylendioxy-11a hydroxy-11,19-cyclo- 5a- und 5ss-pregnan, d5-3,20-Bisäthyl'endioxy-11 a-hydroxy- 11,19-cyclopregnen, d5-3,
20 Bisäthylendioxy-lla-hydroxy- 11,19-cyclo-21-hydroxy-pregnen und seine Ester. Die Ausgangsstoffe können aus 19-unsubstituier- ten 11-Oxosteroiden, welche nur in 11 -Stellung eine freie Oxogruppe aufweisen, durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in einem Lösungsmittel erhalten werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 400 mg Blei-(IV)-acetat werden 1/2 Stunde im Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und dann zusammen mit 150 mg Calciumcarbonat in 10 ml absolutem Benzol zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden 220 mg 3,20-Diäthylendioxy- 11a-hydroxy-11,19-cyclo-5a-pregnan in 10 ml ab solutem Benzol zugefügt und das Gemisch über Nacht am Rückfluss gehalten, dann auf Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Das isolierte, teilweise kristalline rohe 3,20 - Diäthylendioxy -11- oxo - 19-acetoxy-5 a- pregnan (240 mg)
wird an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. H) chromatographiert, wobei gleichzeitig Ver- seifung des Acetat-Restes erfolgt. Mit Benzol und Benzol-Äther-(9:1)-bis-(1:
1)-Gemischen werden 110 mg 3,20-Diäthylendioxy-11-oxo-19-hydroxy-5a- pregnan isoliert, das nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton-Petroläther konstant bei 188-189 schmilzt. IR-Spektrum (CHC13): Banden bei 3380 und 1695 cm-1. NMR-Spektrum (CDC13): 0,75, 1,25, 3,78 und 3,93 ppm (alles Singletts).
In analoger Weise erhält man, ausgehend von d5-3-Äthylendioxy-11 a-hydroxy-17armet'hyl- 17ss-acetoxy-11,19-cyclo-androsten das d5-3-Äthylendioxy-11-oxo-17a-methyl- 17ss-acetoxy-19-hydroxy-androsten, von d5-3,20-Diäthylendioxy-1 la-hydroxy- 11,19-cyclopregnen, das d5-3,20-Diäthylendioxy-11-oxo-19- hydroxy-pregnen vom F.
191-192 , [a]D = + 43 (c = 0,49 in CHC13) und von 3,20-Diäthylendioxy-l la-hyd#roxy-11,19-cyclo- 5ss-pregnan das 3,20-D'iäthylendioxy-11-oxo-19-hydroxy- 5ss-pregnan vom F. 177 , [a#]D = + 21 (c = 0,86 in CHC13).
<I>Beispiel 2</I> Ein Ansatz von 40 mg 3,20-Diäthylendioxy-11- oxo-19-hydroxy-5a-pregnan wird 1 Stunde bei 60 in 5 ml Eisessig und 10 Tropfen Wasser entketalisiert. Das Gemisch wird darauf in Wasser aufgenommen und mit Äther 35 mg kristallines Rohprodukt extra hiert.
Nach zweimaliger Kristallisation aus Methylen- chlorid - Hexan schmilzt das 3,11,20 - Trioxo - 19- hydroxy-5a-pregnan bei 197-198 . [a] D = + 98,5 (c=0,558 in CHC13). IR-Spektrum:
Banden bei 3440 und 1710 cm-' (CHC13).
In analoger Weise kann man das d5-3,20-Diäthy- lendioxy -11- oxo-19-hydroxy-pregnen zum d4-3,11, 20 - Trioxo -19-hydroxy-pregnen vom F. 202-203 , [a]D = + 243 (c = 0,52 in CHC13) hydrolysieren.
Process for the production of 11-oxo-19-hydroxy-steroids The present invention relates to a new process for the production of 11-oxo-19-hydroxy-steroids from 11-hydroxy-11,19-cyclo-steroids.
The substances manufactured in accordance with the process are biologically effective. So inhibit z. B. 3,1,20-trioxo-19-hydroxy-5a-pregnane and its derivatives substituted in position 21 the sodium retention brought about by corticoids (cf. US Pat. No. 2,975,173). They are also important intermediate products for the production of the pharmacologically active 44-3-oxo-11ss-hydroxy- and -11-oxo-19-nor-steroids or the A4, .9 (10) -3-pxo-steroid dienes.
The 19-Nor compounds of the androstan series are of particular importance; B. various derivatives of 44-11ss, 17ss-D'ihydroxy-17a-methyl-19-nor-androstens (cf. EP No. 847 713; Can. P. Nos. 594 742, 594 743 and 594 515), the have anabolic, androgenic and anti-estrogenic effects.
All these compounds were previously only accessible starting from cardanolides substituted in the 11- or 12-position or via the 11-unsubstituted 19-nor-steroids, which were formed by reducing steroids with an aromatic ring,
which in turn had to be obtained from unsaturated 3-keto-steroids by thermal elimination of the C-19 methyl group and simultaneous aromatization. The introduction of the 11-oxygen function could take place in a microbiological way.
It has now been found that 19-hydroxy-11-oxo-steroids can be obtained in a novel and simple way by according to the invention an 11a-hydroxy-11,19-cyclo-steroid which does not contain any free oxo groups in treated an inert solvent with a lead (IV) acylate and hydrolyzed the 11-oxo-19-acyloxy-steroid obtained. If wanted,
Protected oxo groups can be set free in a manner known per se in the 19-hydroxy-11-oxo-steroids thus obtained.
The 11-oxo-19-hydroxy-steroids formed can be used to prepare 11,19-dioxo-steroids or 11-oxo-steroid-19-acids.
As lead (IV) acylates, lead (IV) acetate, lead (IV) benzoate or lead (IV) propionate are particularly suitable. The reaction is carried out in a solvent which is inert towards the reagent used, preferably in aliphatic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbons, such as pentane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane,
Benzene or in halogenated hydrocarbons, such as. B. carbon tetra, executed. The saponification of the 11-oxo-19-acyloxysteroids takes place in most cases already by chromatography on aluminum oxide, but it can also be done by treating the compounds with bases under known conditions, eg. B. with alcoholic alkali hydroxide solution, he aims to be.
The 11-oxo-19-hydroxy-steroids obtained can be used to represent the 11,19-dioxo-steroids, the 11-oxo-steroid-19-acids and 11-oxo, 11-hydroxy and d9, 11-19 nor steroids are used. The 19-oxo compounds arise z. B. from the process products by oxidation with chromium (VI) oxide in a basic medium, e.g. B. in pyridine, while in the oxidation in acidic solution, z. B.
Kiliani solution, the 11-oxo-steroid-19-acids arise. The conversion of the 19-hydroxy-steroids produced by the process and the 19-oxo-steroids or steroid-19-acids obtainable therefrom into the corresponding pharmacologically active 19-normal compounds can, if necessary after the introduction of the 44-3-oxo grouping, according to known methods, by heating with bases or acids.
Any d4-3,11-dioxo-19-nor- steroids obtained can, after partial ketalization, by reduction, eg. B. with lithium aluminum hydride, converted into the corresponding 11-hydroxy compounds, from which z.
B. by eliminating water, subsequent ketal cleavage and mostly simultaneous isomerization of the d4,9 (11) -3-oxo-19-nor - steroids formed, the pharmacologically active d4,9 (1o) -3-oxo-19-nor -steroid dienes arise.
Suitable starting materials for the present invention are IIIa-hydroxy-11,19-cyclo-steroids of the androstane, pregnane, cholan, cholestane, spirostane and cardanolide series, which are in the ring system, in particular in one or more of the positions 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23 may have further substituents, such as functionally modified oxo groups,
free, esterified or etherified hydroxyl groups, alkyl (e.g. methyl) groups and / or halogen atoms. As func tionally modified oxo groups are ketalized or enol derivatives, eg. B. enol ethers or enol esters converted oxo groups. In addition, the starting materials can double bonds such.
B. in position 5, 6, 13, 16 and in the side chain, or have oxido groups.
Particularly important starting materials are 11a-hydroxy-11,19-cyclo-steroids of the androstane and pregnane series, e.g.
B. d5-3,17-diacetoxy-11a hydroxy-11,19-cyclo-androstene, 3,17-bisäthylenedioxy-11a-hydroxy-11,19-cyclo-5a and 5ss-androstane, d5-3 , 17-Bisäthylendioxy-l l ahydroxy- 11,19-cycloandrostene, 3-Äthylenedioxy-1 1a hydroxy-11,19-cyclo- 17ss-hydroxy-5a- and -5ss-androstane,
d5-3-ethylene-dioxy-11 a-hydroxy-11,19-cyalo-17ss-hydroxy-androsten and their esters, z. B. the acetate, propionate, phenylpropionate, decanoate, etc., d5-3-ethylenedioxy-11a-hydroxy-11,19-cyclo-17ss-hydroxy-17a-alkyl-, -17a-alkenyl- and 17a-alkynyl-androstene , especially the 17a-methyl;
17a-ethyl, 17a-vinyl, 17a-ethynyl compounds and their esters, also 3ss-acetoxy-lla-hydroxy-11,19-cyclo-20-ethylenedioxy-5a-pregnane, 3,20-bisethylenedioxy-11a hydroxy-11 , 19-cyclo- 5a- and 5ss-pregnane, d5-3,20-bisäthyl'endioxy-11a-hydroxy-11,19-cyclopregnen, d5-3,
20 Bisäthylendioxy-lla-hydroxy-11,19-cyclo-21-hydroxy-pregnen and its esters. The starting materials can be obtained from 19-unsubstituted 11-oxosteroids, which only have a free oxo group in the 11 -position, by irradiation with ultraviolet light in a solvent.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
<I> Example 1 </I> 400 mg lead (IV) acetate are dried for 1/2 hour in a high vacuum at room temperature and then heated to the boil together with 150 mg calcium carbonate in 10 ml absolute benzene.
After cooling, 220 mg of 3,20-diethylenedioxy-11a-hydroxy-11,19-cyclo-5a-pregnane in 10 ml of absolute benzene are added and the mixture is refluxed overnight, then poured into water and extracted with ether. The isolated, partially crystalline crude 3.20 - diethylenedioxy -11- oxo - 19-acetoxy-5 a-pregnane (240 mg)
is chromatographed on neutral aluminum oxide (act. H), with simultaneous saponification of the acetate residue. With benzene and benzene-ether- (9: 1) -bis- (1:
1) mixtures are isolated 110 mg of 3,20-diethylenedioxy-11-oxo-19-hydroxy-5a-pregnane, which, after crystallizing twice from acetone-petroleum ether, melts constantly at 188-189. IR spectrum (CHC13): bands at 3380 and 1695 cm-1. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC13): 0.75, 1.25, 3.78 and 3.93 ppm (all singlets).
In an analogous manner, starting from d5-3-ethylenedioxy-11α-hydroxy-17armethyl-17ss-acetoxy-11,19-cyclo-androstene, d5-3-ethylenedioxy-11-oxo-17a-methyl-17ss is obtained -acetoxy-19-hydroxy-androstene, from d5-3,20-diethylenedioxy-1 la-hydroxy-11,19-cyclopregnen, the d5-3,20-diethylenedioxy-11-oxo-19-hydroxy-pregnen from F.
191-192, [a] D = + 43 (c = 0.49 in CHCl3) and of 3,20-diethylenedioxy-1 la-hyd # roxy-11,19-cyclo-5ss-pregnan the 3,20-D Ethylenedioxy-11-oxo-19-hydroxy-5ss-pregnane of F. 177, [a #] D = + 21 (c = 0.86 in CHCl3).
<I> Example 2 </I> A batch of 40 mg of 3,20-diethylenedioxy-11-oxo-19-hydroxy-5a-pregnane is decetalised for 1 hour at 60 in 5 ml of glacial acetic acid and 10 drops of water. The mixture is then taken up in water and 35 mg of crystalline crude product is extracted with ether.
After two crystallizations from methylene chloride-hexane, the 3,11,20-trioxo-19-hydroxy-5a-pregnane melts at 197-198. [a] D = + 98.5 (c = 0.558 in CHCl3). IR spectrum:
Bands at 3440 and 1710 cm- '(CHC13).
In an analogous manner, the d5-3,20-diethylenedioxy-11-oxo-19-hydroxy-pregnen to the d4-3,11, 20-trioxo-19-hydroxy-pregnen from F. 202-203, [a ] D = + 243 (c = 0.52 in CHCl3) hydrolyze.