Verfahren zur Herstellung von neuen Inainodibenzylderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
In einem Benzol'ring durch einen disubstituierten Sulfamoylrest substituierte Iminodibenzylderivate sind bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass solche Verbin dungen der Formel I,
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in der R1 und R2 niedere Alkylreste, welche unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, Z einen geradkettigen oder verzweigten Mkylen- rest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und Am eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten,
wobei ein Alkylrest von Am direkt mit dem Alkylenrest Z verbunden sein kann, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische, antiemetische und sedative Wirksamkeit besitzen, sowie auch die Wirkung anderer Arznei stoffe, insbesondere von Narkotika, potenzieren.
In den Verbindungen der Formel I sind R1 und R_, beispielsweise durch Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylreste verkörpert oder bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z.
B. den 1-Pyr- rolidinyl-, Piperidino- oder 4-Morpholinylrest. Z ist beispielsweise ein Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-triinethylen-, 2-Methyl-trünethylen-, 1, 3-Dimethyl-trimethylen-, 2,2-D@imethyl'-trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest und Am z. B.
Dimethylamino-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-i'sobutylaminorest.
Ferner kann Am zusammen mit Z z. B. den ,B-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-äthyl-, 1-Methyl-3-pyrrolidinyl-methyl-, 3-(1-Me'thyl'-2-piperidinyl)-äthyl-, 1-Methyi-3-piperidinyhnethyl- oder 1-Methyl-4-piperidinylrest bedeuten.
Die neuen Verbindungen der Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in der Ami die primäre Aminogruppe oder eine nie dere Monoalkyl-aminogruppe, deren Alkyl'rest auch mit Z verbunden sein kann, bedeutet und R1, R2 und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem niederen Alkylierungsmittel behandelt. Ausgangs- stoffe der Formel II erhält man beispielsweise, wenn man Ammoniak bzw. gemäss diesem Verfahren ein niederes Monoalkylamin mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III,
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in der R1, R2 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, sowie ferner z.
B. durch Reduktion oder Hydrierung eines in der Sulfamoyl'gruppe disüb- stituierten 5-Cyanoalkyl-3-sulfamoyl-üninodibeazyls. Als niedere Alkylierungsmittel kommen z. B.
Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid, n-Propylbromid, p-Toluolsulfonsäuremethylester und 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure-methylester in Gegenwart säurebindender Mittel, wie z. B. Na trium- oder Kalliumcarbonat, und einem inerten orga nischen Lösungsmittel, und ferner z. B. Foimaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure in Betracht.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure,
bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Her stellung der neuen Verbindungen näher. Teile be deuten darin Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu em3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 10 Teile 3-Dimethyl'sulfamoyl-5-(3'-methylamino- propyl)-iminodibenzyl werden in 150 Volumteilen Äthanol gelöst und mit 5 Volumteilen wässriger Form- aldehydl'ösung (37 % ig) 2 Stunden unter Rückfluss ge kocht.
Anschliessend werden bei Zimmertemperatur portionenweise 3 Teile Natriumborhydri'd zugegeben, das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und dann kurz zum Rückfl'uss erwärmt. Nach Zugabe von 50 Teilen Wasser wird nochmals erwärmt und das Reaktionsgemisch darauf zur Trockne eingeengt.
Aus dem basischen Anteil des Reaktionsproduktes wird das 3 - Dimethylsulfamoyl - 5-(3'-dinethylamino-pro- pyl)-im.ino-dibenzyl-hydrochlorid bereitet, das nach zweimaligem Umlösen aus Äthanol bei 189 schmilzt. <I>Beispiel 2</I> Zu 9,3 Teilen 3-Dünethyl'sufamoyl'-5-(3'-methyl- amino-propyl)
-imnodibenzyl und 15 Teilen wasser freiem gepulvertem Natriumcarbonat in 80 Volum- teilen Benzol lässt man bei 50-60 eine Lösung von 6,3 Volumteilen Dimethylsulfat in 15 Volumteilen Benzol zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch anschliessend noch 5-6 Stunden auf 60 .
Hierauf lässt man es erkalten, versetzt es mit etwa 100 Teilen Was ser und 100 Volumteilen Äther, trennt die organische Phase ab und extrahiett sie mit verdünnter Salzsäure. Beün Alkalinisieren des -salzsauren Extraktes erhält man das rohe 3-Dimethylsulfamoyl-5-(3'-dimethyl- arriino-propyl)-iminodibenzyl, welches durch Destil lation im Hochvakuum gereinigt wird.
Das Hydro- chlorid schmilzt nach zweünaligem Umlesen aus Äthanol bei 189 .
In einer analogen Weise, wie dies in den vorste henden Beispielen beschrieben ist, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 3-Dimethylsulfamoyl-5-(ss-dimet'hylamino- äthyd)-iminodibenzyl=hydrochlorid, Smp. 210 ; 3-Dime'thylsulfamoyl-5-(y-dimethylamino- ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl, Smp.lll ; 3-Dimethyl'sulfamoyl-5-(y-dirnethylamino-n- butyl)-iminodibenzyl, Smp. 90 ;
3-Dimethylsulfamoyl-5-[ss-(1'-methyl- piperidinyl-2')-äthyl]-iminodibenzyd, Smp. 125 ; 3-Dimethhyfsulfamoyl-5-(y nie'thylamino:-sswmethyl- propyl)-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 216 schmilzt.
Process for the preparation of new inainodibenzylderivaten The present invention relates to a process for the preparation of new N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
Iminodibenzyl derivatives substituted in a benzene ring by a disubstituted sulfamoyl radical have not yet become known.
It has now been found, surprisingly, that compounds of the formula I
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in which R1 and R2 are lower alkyl radicals which can be linked directly to one another or via an oxygen atom, Z is a straight-chain or branched alkyl radical with 2-6 carbon atoms and Am is a lower dialkylamino group,
where an alkyl radical of Am can be connected directly to the alkylene radical Z, have valuable pharmacological properties, in particular anti-allergic, antiemetic and sedative effectiveness, and also potentiate the effect of other drugs, especially narcotics.
In the compounds of the formula I, R1 and R_ are embodied, for example, by methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl radicals or, together with the adjacent nitrogen atom, form e.g.
B. the 1-pyrrolidinyl, piperidino or 4-morpholinyl radical. Z is, for example, ethylene, propylene, trimethylene, 1-methyl-tri-ethylene, 2-methyl-tri-ethylene, 1, 3-dimethyl-trimethylene, 2,2-D @ imethyl'-trimethylene, tetramethylene , Pentamethylene or hexamethylene radical and Am z. B.
Dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, methyl-n-propylamino, methyl-isopropylamino, di-n-butylamino, di-isobutylamino.
Furthermore, Am together with Z z. B. den, B- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) -ethyl-, 1-methyl-3-pyrrolidinyl-methyl-, 3- (1-methyl'-2-piperidinyl) -ethyl-, 1- Methyl-3-piperidinyhnethyl or 1-methyl-4-piperidinyl radical.
The new compounds of the formula I are prepared according to the invention by adding a compound of the formula II,
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in which Ami denotes the primary amino group or a lower monoalkyl-amino group, the alkyl radical of which can also be connected to Z, and R1, R2 and Z have the meaning given above,
treated with a lower alkylating agent. Starting materials of the formula II are obtained, for example, if ammonia or, according to this process, a lower monoalkylamine with a reactive ester of a compound of the formula III,
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in which R1, R2 and Z have the meaning given above, converts, and further z.
B. by reduction or hydrogenation of a 5-cyanoalkyl-3-sulfamoyl-uninodibeazyl disubstituted in the sulfamoyl group. As lower alkylating agents such. B.
Dimethyl sulfate, diethyl sulfate, methyl iodide, ethyl iodide, ethyl bromide, n-propyl bromide, methyl p-toluenesulfonate and methyl 2,4-dinitrobenzenesulfonate in the presence of acid-binding agents, such as. B. Na trium or potassium carbonate, and an inert orga African solvent, and further z. B. foimaldehyde in the presence of formic acid into consideration.
With inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethane disulphonic acid, ß-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid and mandelic acid
the tertiary bases form salts, some of which are water-soluble.
The following examples explain the preparation of the new compounds in more detail. Parts are parts by weight therein; these are related to parts of volume like g to em3. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 10 parts of 3-dimethyl'sulfamoyl-5- (3'-methylaminopropyl) -iminodibenzyl are dissolved in 150 parts by volume of ethanol and mixed with 5 parts by volume of aqueous formaldehyde solution (37%) Boiled under reflux for 2 hours.
3 parts of sodium borohydride are then added in portions at room temperature, the reaction mixture is stirred for 1 hour and then briefly heated to reflux. After 50 parts of water have been added, the mixture is heated again and the reaction mixture is then concentrated to dryness.
The 3-dimethylsulfamoyl-5- (3'-dinethylamino-propyl) -im.ino-dibenzyl hydrochloride is prepared from the basic component of the reaction product, which melts at 189 after being dissolved twice from ethanol. <I> Example 2 </I> To 9.3 parts of 3-thinethyl'sufamoyl'-5- (3'-methylamino-propyl)
-imnodibenzyl and 15 parts of anhydrous powdered sodium carbonate in 80 parts by volume of benzene, a solution of 6.3 parts by volume of dimethyl sulfate in 15 parts by volume of benzene is added dropwise at 50-60 and the reaction mixture is then heated to 60 for a further 5-6 hours.
Then let it cool down, add about 100 parts of water and 100 parts by volume of ether, separate the organic phase and extract it with dilute hydrochloric acid. When the extract is made alkaline, the crude 3-dimethylsulfamoyl-5- (3'-dimethyl-arriino-propyl) -iminodibenzyl is obtained, which is purified by distillation in a high vacuum.
After reading twice from ethanol, the hydrochloride melts at 189.
In a manner analogous to that described in the preceding examples, the following compounds can also be prepared: 3-dimethylsulfamoyl-5- (ss-dimet'hylamino-äthyd) -iminodibenzyl = hydrochloride, melting point 210; 3-dimethylsulfamoyl-5- (γ-dimethylamino-ss-methyl-propyl) -iminodibenzyl, m.p.III; 3-Dimethyl'sulfamoyl-5- (γ-dirnethylamino-n-butyl) -iminodibenzyl, m.p. 90;
3-dimethylsulfamoyl-5- [ss- (1'-methyl-piperidinyl-2 ') -ethyl] -iminodibenzyd, m.p. 125; 3-Dimethhyfsulfamoyl-5- (yniethylamino: -sswmethyl-propyl) -iminodibenzyl, the oxalate of which melts at 216.