Verfähren zur Herstellung von Steroidestern
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroidestern der Formel
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In dieser Formel bedeuten R1 und R2 Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung, R5 die Oxogruppe oder den Rest
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X ein Wasserstoff- oder Fluoratom, Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder die Methylgmppe und Z eine C-C-Bindung oder die Reste
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Die Herstellung von Nicotinsäureestern des Cortisons, Hydrocortisons, Prednisons und Prednisolons ist bereits aus den Monatsheften für Chemie 92, 672-676 (1961) bekannt. Ferner ist unter anderem die Herstellung von Estern des 9a-Fluor-hydrocortison, Dexamethason und Triamcinolon mit Pyridinund Picolincarbonsäuren beschrieben worden.
In beiden Fällen erfolgt die Herstellung der Ester nach an sich bekannten Veresterungsverfahren, vorzugsweise durch Umsetzung der Steroidalkohole mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden.
Bei diesen bekannten Verfahren muss jedoch zunächst in einer eigenen Reaktionsstufe ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel
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in der Z die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Herstellung dieser reaktionsfähigen Derivate ist bekanntlich unangenehm und verläuft meist nur in mässiger Ausbeute, in manchen Fällen, beispielsweise wenn Z in der obigen Formel den Rest
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bedeutet oder wenn sich die Gruppe -ZCOOH in 2-Stellung befindet, ist eine Herstellung von reaktionsfähigen Derivaten praktisch überhaupt unmöglich. Steroidester dieser Säuren konnten daher nach den bekannten Verfahren nur durch die wesentlich umständlichere Umsetzung eines 21-Halogensteroids mit einem Salz der betreffenden Säure erhalten werden.
Bei verschiedenen träge reagierenden Steroidalkoholen, beispielsweise Cortison oder Prednison, waren zudem bei den bekannten Veresterungsverfahren schärfere Bedingungen erforderlich, beispielsweise Umsetzung in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Anhydridschmelze. Unter diesen Bedingungen kommt es bei den empfindlichen Corticosteroiden zur Bildung von Nebenprodukten, die nur schwer wieder entfernt werden können.
Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, dass sich alle Ester der oben angeführten allgemeinen Formel bei Zimmertemperatur in einem Reaktionsgang und in Ausbeuten bis zu 80% und dar über erhalten lassen, wenn man Steroidalkohole der Formel
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in der R1, R2, R3, X und Y die angeführte Bedeutung besitzen mit einer Säure der Formel II mit Hilfe des N,N'-Thionyldiimidazol verestert. Dieses neuartige Verfahren, das auf dem Gebiet der Steroidchemie noch nicht angewendet wurde, verläuft als Eintopfverfahren nach folgendem Reaktionsschema:
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In diesen Formeln besitzen die Reste R1, R2, R8, X, Y und Z die oben angeführte Bedeutung.
Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, da dieses die günstigsten Lösungseigenschaften besitzt. Zunächst werden in der Regel 4 Mole Imidazol mit einem Mol Thionyichlorid bei Zimmertemperatur umgesetzt, das ausgefallene Imidazolhydrochlorid wird zweckmässig in einer inerten Gasatmosphäre abgesaugt, es kann jedoch auch zusammen mit dem nach beendeter Reaktion anfallenden Imidazol wiedergewonnen werden.
Zu der Lösung des gebildeten N,N'-Thionyl- Imidazol wird nun eine Säure der Formel II zugefügt und das Gemisch bei Zimmertemperatur geschüttelt, nach etwa einer halben Stunde wird dann ein Steroidalkohol der Formel III hinzugefügt, das Gemisch wird dann vorzugsweise in Gegenwart eines Imidazolsalzes als Katalysator 10 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die Säure und der Steroidalkohol werden vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt, pro Mol der beiden Reaktionspartner werden im allgemeinen 1-3 Mole des N,N' Thionyl-diimidazol, vorzugsweise 2,7 Mole, verwendet. Der Zeitpunkt der vollständigen Umsetzung lässt sich dünnschichtchromatographisch leicht bestimmen.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in der Regel sehr einfach in der Weise, dass das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben wird, der gewünschte Ester fällt dann aus und kann abgenutscht und durch Umkristallisation gereinigt werden; aus dem wässrigen Filtrat lässt sich das eingesetzte Imidazol nahezu quantitativ rückgewinnen. Die Ausbeute an Reinprodukt kann durchschnittlich 60 bis 80 % der Theorie und mehr betragen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, insbesondere besitzen sie eine hohe antiphlogistische Wirksamkeit.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, der Einfachheit halber wurden in ihnen folgende Trivialnamen verwendet: Hydrocortison für 11 1ss,17a,21-Trihydroxypregn-4- en-3,20-dion, Prednisch für 17a,21-Dihydroxypregna-1,4-dien- 3,11,20-trion, Prednisolon für llss, 17a, 21-Trihydroxypregna- 1, 4-dien-3, 20-dion, 9a-Fluorhydrocortison für 9a-Fluor-1 lss, 17a, 21- trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, Dexamethason für 9a-Fluor-1 6a-methyl-1 lss, l7a,2 1 - trihydroxypregna-l, 4-dien-3, 20-dion und Triamcinolon für 9a-Fluor-1 lss, 16a, 17a,21-tetra hydroxypregna-1, ,4-dien-3,20-dion.
1. Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortison-2 I')-ester
Zu 1 g Imidazol, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, werden 0,3 ml Thionylchlorid zugetropft. Das ausfallende Imidazolhydrochlorid wird unter Stickstoffatmosphäre abgesaugt und 0,45 g trockene Pyridin-2-carbonsäure der Reaktionslösung zugesetzt.
Nach t/2stündigem Schütteln versetzt man mit 0,5 g Hydrocortison. Als Katalysator dienen etwa 0,07 m Mol Natriumimidazol. Nun schüttelt man 21 Stunden bei Zimmertemperatur. Auf Grund des dünnschichtchromatographischen Nachweises war nach dieser Zeit die Reaktion beendet. Nach Einengen der Reaktionslösung im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit Wasser verrieben und nach Absaugen des ungelösten Anteiles kann dieser aus einem Gemisch Äthanol: Wasser umkristallisiert werden. Man erhält 0,5 g = 77,6 % weissen Ester. Fp. 243 bis 2460 (Zers.).
2. Pyridin-3 -carbonsäure-(hydrocortison-2 1 )-ester
Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 erhält man nach 21 stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur und der oben beschriebenen Aufarbeitung 0,6 g = 93% weissen Ester vom Fp. 210L2120 (Zers.).
3. Pyridin-4-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester
Nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 erhält man nach 20stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur und der oben beschriebenen Aufarbeitung 0,5 g = 77,6 % Ester vom Fp. 235-2370 (Zers.).
4. Pyridyl-3-glyoxylsäure-(hydrocortison-2 1')-ester
Zu 1 g Imidazol, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropft man 0,27 ml Thionylchlorid. Das nach Abfiltrieren des Imidazolhydrochlorids in der Lösung verbleibende N,N'-Thionyl-diimidazol wird mit 0,55 g Pyridyl-3-glyoxylsäure und 0,5 g Hydrocortison wie unter Beispiel 1 beschrieben versetzt. Nach 6stündiger Reaktion und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhält man 0,4 g = 59% Ester vom Fp, 209 bis 2110 (Zers.).
5. Pyridyl-3-essigsäure-(hydrocortison-21')-ester
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,5 g Pyridyl-3-essigsäure und 0,5 g Hydrocortison werden wie unter Beispiel 1 umge setzt und aufgearbeitet. Man erhält 0,55 g = 82,6 % Ester vom Fp. 236-2380 (Zers.).
6. Pyridin-2-carbonsäure-(prednisolon-2 1 )-ester
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,45 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,5 g Prednisolon werden 6 Stunden bei 400 und 28 Stunden bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 65 % Ausbeute vom Fp. 261-2640 (Zers.).
7. Pyridin-4-carbonsäure-(prednisolon-21')-ester
2 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,54 ml Thionylchlorid, 0,45 g Isonicotinsäure und 0,5 g Prednisolon werden 56 Stunden bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Fp. 240-2430 (Zers.).
8. Pyridyl-3-essigsäure-(prednisolon-21')-ester
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,5 g Pyridyl-3-essigsäure und 0,5 g Prednisolon werden 16 Stunden bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Fp. 239-2410 (Zers.).
9. Pyridin-2-carbonsäure-(dexamethason-21')-ester
0,5 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,12 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,25 g Dexamethason werden 20 Stunden bei 400 gehalten und wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet.
Fp. 2540.
10. Pyridin-2-carbonsäure-(triamcinolon-21')-ester
0,5 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,23 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,25 g Triamcinolon werden 20 Stunden bei 400 gehalten und wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet.
Fp. 2070.
11. Pyridin-3-carbonsäure-(prednisolon-21')-ester
0,38 g Imidazol, gelöst in 45 ml Tetrahydrofuran werden mit 0,4 g Pyridin-3-carbonsäurechlorid versetzt. Nach Absaugen des gebildeten Imidazolhydrochlorides gibt man zu der Lösung, die N-Nicotinylimidazolid enthält, 0,5 g Prednisolon. Nach 16 Stunden Zimmertemperatur wurde mit einer Lösung, bestehend aus 1 g Imidazol in Tetrahydrofuran, 0,3 ml Thionylchlorid und 0,45 g Nicotinsäure versetzt und weitere 60 Stunden bei 400 gehalten. Aufarbeitung wie üblich ergibt den weissen Ester mit einer Ausbeute von 32 % und Fp. 218-2210.
12. Pyridin-2-carbonsäure-(triamcinolon-16', 17'- acetonid-21 -ester
0,5 g Imidazol, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,24 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,25 g Triamcinolon- 16,1 7-acetonid werden wie bei der Herstellung von Pyridin-2-car bonsäure-(hydrocortiso-n-213-ester zusammengegeben und nach 8 Tagen wie üblich aufgearbeitet und aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Der weisse Ester fällt in einer Ausbeute von 32% an und hat den Fp. 156-1610.
13. Pyridyl-3-essigsäure-(dexamethason-21')-ester
0,5 g Imidazol, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,25 g Pyridin-3essigsäure und 0,25 g Dexamethason werden wie bei der Herstellung von Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester umgesetzt und nach 20 Tagen aufgearbeitet und aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Der weisse Ester hat einen Fp. von 128 bis 1310 (Zers.) 14. Pyridin-4-carbonsäure-(cortison-21?-este
1 g Imidazol, gelöst in 45 ml Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,45 g Pyridin-4-carbonsäure, 0,25 g Cortison und 0,6 ml Na-Imidazol werden zusammengegeben und wie bei der Darstellung von Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortison-2 1 )-ester nach 15 Stunden aufgearbeitet.
Es ergibt sich der weisse Ester in 61,8 % Ausbeute vom Fp. 137-1390.
15. Pyridin-4-carbonsäure(prednison-21 )-ester
Mit den gleichen Ansatzzahlen nur an Stelle von Cortison wird Prednison eingesetzt, erhält man wie bei der Herstellung von Pyridin-4-carbonsäure-(cortison-21)-ester den gewünschten Ester in einer Ausbeute von 58,6% vom Fp. 1690.
16. Pyridyl-3 -gIyoxylsäure-(prednisolon-21 )-ester
1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,55 g Pyridyl-3-glyoxylsäure und 0,5 g Prednisolon werden wie bei der Darstellung von Pyiidin-2-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester 16 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man den gewünschten Ester vom Fp. 2120 (Zers.).
17. Pyridyl-3-essigsäure-t9'a-fluorhydrocortison- 219-ester
2 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,54 g Thionylchlorid, 0,5 g 9a-Fluorhydrocortison und 1 g Pyridyl-3-essigsäure werden 30 Stunden bei 250 geschüttelt und wie bei der Herstellung von Pyridin-2 carbonsäure-(hydrocortison - 21) - ester aufgearbeitet.
Fp. 1450. Ausbeute: 64%.
18. Pyridyl-3-essigsäure-(triamcinolon-16'a, 17'a- acetonid-2 1 9-ester
0,43 g Triamcinolon-16a,17o-acetonid und 1 g Pyridyl-3-essigsäure werden analog der Darstellung in Beispiel 1 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt und wie üblich aufgearbeitet. Es ergeben sich 74% der Theorie des gewünschten Esters vom Fp. 2840.
19. Pyridin-4-carbonsäure-(dexamethason-21')-ester
0,25 g Dexamethason und 0,13 % Isonicotinsäure werden analog der Darstellung in Beispiel 1 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt und wie üblich aufgearbeitet. Es ergeben sich 88,8 % des gewünschten Esters vom Fp. 2560.
20. Pyridin-3-carbonsäure-(dexamethason-2 19-ester
Nach gleicher Vorschrift wie in Beispiel 19 erhält man den gewünschten Ester in 81% der Ausbeute mit einem Fp. von 2570.
Process for the production of steroid esters
The invention relates to a new process for the preparation of steroid esters of the formula
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In this formula, R1 and R2 denote hydrogen atoms or together a double bond, R5 denotes the oxo group or the remainder
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X is a hydrogen or fluorine atom, Y is hydrogen, the hydroxyl group or the methyl group and Z is a C-C bond or the radicals
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The production of nicotinic acid esters of cortisone, hydrocortisone, prednisone and prednisolone is already known from the monthly magazine for chemistry 92, 672-676 (1961). In addition, the production of esters of 9a-fluoro-hydrocortisone, dexamethasone and triamcinolone with pyridine and picoline carboxylic acids has been described.
In both cases, the esters are prepared by esterification processes known per se, preferably by reacting the steroid alcohols with the corresponding acid halides or acid anhydrides.
In these known processes, however, a reactive derivative of an acid of the formula must first be used in a separate reaction stage
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in which Z has the above meaning. The preparation of these reactive derivatives is known to be unpleasant and usually only proceeds in moderate yield, in some cases, for example when Z in the above formula is the remainder
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means or if the group -ZCOOH is in the 2-position, the preparation of reactive derivatives is practically impossible at all. Steroid esters of these acids could therefore only be obtained according to the known processes by the much more complicated reaction of a 21-halogen steroid with a salt of the acid in question.
In the case of various sluggishly reacting steroid alcohols, for example cortisone or prednisone, more stringent conditions were also required in the known esterification processes, for example reaction in the presence of phosphorus oxychloride or anhydride melt. Under these conditions, the sensitive corticosteroids form by-products that are difficult to remove.
Surprisingly, it has now been found that all esters of the general formula given above can be obtained at room temperature in one reaction and in yields of up to 80% and above if steroid alcohols of the formula
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in which R1, R2, R3, X and Y have the stated meaning esterified with an acid of the formula II with the aid of N, N'-thionyldiimidazole. This novel process, which has not yet been used in the field of steroid chemistry, runs as a one-pot process according to the following reaction scheme:
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In these formulas, the radicals R1, R2, R8, X, Y and Z have the meaning given above.
The reaction is advantageously carried out at room temperature in an inert organic solvent, preferably in tetrahydrofuran, since this has the most favorable solubility properties. First, as a rule, 4 moles of imidazole are reacted with one mole of thionyl chloride at room temperature, the precipitated imidazole hydrochloride is expediently sucked off in an inert gas atmosphere, but it can also be recovered together with the imidazole obtained after the reaction has ended.
An acid of the formula II is now added to the solution of the N, N'-thionylimidazole formed and the mixture is shaken at room temperature. After about half an hour, a steroid alcohol of the formula III is then added, the mixture is then preferably in the presence of one Imidazole salt as a catalyst shaken for 10 to 24 hours at room temperature. The acid and the steroid alcohol are preferably used in equimolar amounts; generally 1-3 moles of the N, N'thionyldiimidazole, preferably 2.7 moles, are used per mole of the two reactants. The point in time when the reaction is complete can easily be determined by thin-layer chromatography.
The reaction mixture is usually worked up very simply in that the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is triturated with water, the desired ester then precipitates and can be filtered off with suction and purified by recrystallization; The imidazole used can be recovered almost quantitatively from the aqueous filtrate. The yield of pure product can be on average 60 to 80% of theory and more.
The compounds obtained by the process according to the invention are valuable medicinal agents; in particular, they have a high anti-inflammatory activity.
The following examples serve to explain the invention in more detail; for the sake of simplicity, the following trivial names have been used in them: Hydrocortisone for 11 1ss, 17a, 21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dione, Prednisch for 17a, 21-dihydroxypregna-1 , 4-diene-3,11,20-trione, prednisolone for llss, 17a, 21-trihydroxypregna- 1, 4-diene-3, 20-dione, 9a-fluorohydrocortisone for 9a-fluoro-1 lss, 17a, 21- trihydroxypregn-4-en-3,20-dione, dexamethasone for 9a-fluoro-1 6a-methyl-1 lss, l7a, 2 1-trihydroxypregna-1, 4-diene-3, 20-dione and triamcinolone for 9a-fluoro -1 lss, 16a, 17a, 21-tetra hydroxypregna-1,, 4-diene-3,20-dione.
1. Pyridine-2-carboxylic acid (hydrocortisone-2 I ') ester
0.3 ml of thionyl chloride are added dropwise to 1 g of imidazole dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran. The imidazole hydrochloride which precipitates is filtered off with suction under a nitrogen atmosphere and 0.45 g of dry pyridine-2-carboxylic acid is added to the reaction solution.
After shaking for 1/2 hour, 0.5 g of hydrocortisone is added. About 0.07 m mol of sodium imidazole serve as the catalyst. Shake for 21 hours at room temperature. On the basis of the detection by thin layer chromatography, the reaction had ended after this time. After concentrating the reaction solution in a rotary evaporator, the residue is triturated with water and, after suctioning off the undissolved portion, it can be recrystallized from an ethanol: water mixture. 0.5 g = 77.6% white ester is obtained. Mp. 243 to 2460 (dec.).
2. Pyridine-3-carboxylic acid (hydrocortisone-2 1) ester
Using the same method as in Example 1, after 21 hours of shaking at room temperature and the work-up described above, 0.6 g = 93% of white ester of melting point 210L2120 (decomp.) Is obtained.
3. Pyridine-4-carboxylic acid (hydrocortisone-21 ') ester
Using the same method as in Example 1, after shaking for 20 hours at room temperature and working up as described above, 0.5 g = 77.6% ester with a melting point of 235-2370 (decomp.) Is obtained.
4. Pyridyl-3-glyoxylic acid (hydrocortisone-2 1 ') ester
0.27 ml of thionyl chloride is added dropwise to 1 g of imidazole dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran. The N, N'-thionyldiimidazole remaining in the solution after the imidazole hydrochloride has been filtered off is mixed with 0.55 g of pyridyl-3-glyoxylic acid and 0.5 g of hydrocortisone as described in Example 1. After 6 hours of reaction and work-up as in Example 1, 0.4 g = 59% ester of melting point 209 to 2110 (decomp.) Is obtained.
5. Pyridyl-3-acetic acid (hydrocortisone-21 ') ester
1 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.5 g of pyridyl-3-acetic acid and 0.5 g of hydrocortisone are reacted and worked up as in Example 1. 0.55 g = 82.6% ester of melting point 236-2380 (decomp.) Is obtained.
6. Pyridine-2-carboxylic acid (prednisolone-2 1) ester
1 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.45 g of pyridine-2-carboxylic acid and 0.5 g of prednisolone are reacted and worked up for 6 hours at 400 and 28 hours at room temperature as in Example 1. A 65% yield is obtained with a melting point of 261-2640 (decomp.).
7. Pyridine-4-carboxylic acid (prednisolone-21 ') ester
2 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.54 ml of thionyl chloride, 0.45 g of isonicotinic acid and 0.5 g of prednisolone are reacted and worked up for 56 hours at room temperature as in Example 1.
M.p. 240-2430 (dec.).
8. Pyridyl-3-acetic acid (prednisolone-21 ') ester
1 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.5 g of pyridyl-3-acetic acid and 0.5 g of prednisolone are reacted and worked up for 16 hours at room temperature as in Example 1. M.p. 239-2410 (dec.).
9. Pyridine-2-carboxylic acid (dexamethasone-21 ') ester
0.5 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.14 ml of thionyl chloride, 0.12 g of pyridine-2-carboxylic acid and 0.25 g of dexamethasone are kept at 400 for 20 hours and worked up as in Example 1.
M.p. 2540.
10. Pyridine-2-carboxylic acid (triamcinolone-21 ') ester
0.5 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.14 ml of thionyl chloride, 0.23 g of pyridine-2-carboxylic acid and 0.25 g of triamcinolone are kept at 400 for 20 hours and worked up as in Example 1.
M.p. 2070.
11. Pyridine-3-carboxylic acid (prednisolone-21 ') ester
0.38 g of imidazole, dissolved in 45 ml of tetrahydrofuran, are mixed with 0.4 g of pyridine-3-carboxylic acid chloride. After the imidazole hydrochloride formed has been filtered off with suction, 0.5 g of prednisolone is added to the solution which contains N-nicotinylimidazolide. After 16 hours of room temperature, a solution consisting of 1 g of imidazole in tetrahydrofuran, 0.3 ml of thionyl chloride and 0.45 g of nicotinic acid was added and the mixture was kept at 400 for a further 60 hours. Working up as usual gives the white ester with a yield of 32% and melting point 218-2210.
12. Pyridine-2-carboxylic acid (triamcinolone-16 ', 17'-acetonide-21-ester
0.5 g of imidazole dissolved in dry tetrahydrofuran, 0.14 ml of thionyl chloride, 0.24 g of pyridine-2-carboxylic acid and 0.25 g of triamcinolone-16,1 7-acetonide are used as in the preparation of pyridine-2-car bonsäure- (hydrocortiso-n-213-ester combined and after 8 days worked up as usual and recrystallized from ethanol / water. The white ester is obtained in a yield of 32% and has the melting point 156-1610.
13. Pyridyl-3-acetic acid (dexamethasone-21 ') ester
0.5 g of imidazole, dissolved in dry tetrahydrofuran, 0.14 ml of thionyl chloride, 0.25 g of pyridine-3acetic acid and 0.25 g of dexamethasone are used as in the preparation of pyridine-2-carboxylic acid (hydrocortisone-21 ') ester implemented and worked up after 20 days and recrystallized from ethanol / water. The white ester has a melting point of 128 to 1310 (decomp.) 14. Pyridine-4-carboxylic acid (cortisone-21? Esters
1 g of imidazole, dissolved in 45 ml of tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.45 g of pyridine-4-carboxylic acid, 0.25 g of cortisone and 0.6 ml of sodium imidazole are combined and as in the preparation of pyridine-2 -carboxylic acid (hydrocortisone-2 1) ester worked up after 15 hours.
The white ester is obtained in a 61.8% yield with a melting point of 137-1390.
15. Pyridine-4-carboxylic acid (prednisone-21) ester
Prednisone is used with the same batch numbers only instead of cortisone; as in the preparation of pyridine-4-carboxylic acid (cortisone-21) ester, the desired ester is obtained in a yield of 58.6% with a melting point of 1690.
16. Pyridyl-3-glyoxylic acid (prednisolone-21) ester
1 g of imidazole dissolved in tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.55 g of pyridyl-3-glyoxylic acid and 0.5 g of prednisolone are obtained as in the preparation of pyiidin-2-carboxylic acid (hydrocortisone-21 ') ester 16 Reacted and worked up hours at room temperature. After recrystallization from aqueous ethanol, the desired ester with a melting point of 2120 (decomp.) Is obtained.
17. Pyridyl-3-acetic acid t9'a-fluorohydrocortisone-219-ester
2 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.54 g of thionyl chloride, 0.5 g of 9a-fluorohydrocortisone and 1 g of pyridyl-3-acetic acid are shaken for 30 hours at 250 and, as in the preparation of pyridine-2-carboxylic acid (hydrocortisone - 21 ) - ester worked up.
M.p. 1450. Yield: 64%.
18. Pyridyl-3-acetic acid (triamcinolone-16'a, 17'a-acetonide-2 19-ester
0.43 g of triamcinolone-16a, 17o-acetonide and 1 g of pyridyl-3-acetic acid are shaken at room temperature for 24 hours analogously to the representation in Example 1 and worked up as usual. This gives 74% of theory of the desired ester with a melting point of 2840.
19. Pyridine-4-carboxylic acid (dexamethasone-21 ') ester
0.25 g of dexamethasone and 0.13% isonicotinic acid are shaken at room temperature for 24 hours analogously to the representation in Example 1 and worked up as usual. This gives 88.8% of the desired ester with a melting point of 2560.
20. Pyridine-3-carboxylic acid (dexamethasone-2 19-ester
Following the same procedure as in Example 19, the desired ester is obtained in 81% of the yield with an melting point of 2570.