Verfahren zur Herstellung neuer 18-Azido-desoxy-reserpsäureester und deren Salzen Das 18-Desoxy-18-azido-methylreserpat der Formel 1
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ist noch nicht in der Literatur beschrieben. Es wurde gefunden, dass diese Verbindung eine sehr spezifische affektiv dämpfende Wirkung besitzt, wie sie bislang bei keinem Rauwolfia-Alkaloid beobachtet wurde.
Zwar hemmt auch Reserpin zufolge seiner dämpfen den Wirkung sekundär bedingte Reaktionen, es ver stärkt aber gleichzeitig die hypnotische Wirkung einer unterschwelligen Dosis vom Urethan. Eine derartige Hypnotica-potenzierende Wirkung wird bei der neuen Verbindung erst durch sehr hohe Dosen erzielt; auch tritt hier keine blutdrucksenkende Wirkung auf, so dass also eine therapeutisch sehr wertvolle Wirkungs spezifität gegeben ist.
Die Herstellung der neuen Verbindung erfolgt durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters des Methylreserpats der Formel 1I
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in welcher X einen Säurerest bedeutet, mit einem Alkaliazid.
Hierfür kommen insbesondere die Sulfonsäure- ester des Methylreserpats in Frage. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch einfaches Erhitzen der Re- aktionskomponente in einem geeigneten Lösungs mittel (vorzugsweise Dimethylformamid) bewirkt, wobei man zweckmässig unter Luftausschluss ar beitet.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten reaktions- fähigen Ester des Methylreserpats können z. B. ge wonnen werden, indem man Methylreserpat mit den entsprechenden N-Acylimidazolen in Gegenwart eines Alkalihydrids umsetzt.
Das 18-Desoxy-18-azido-methylreserpat lässt sich in seine Salze überführen, wenn man es in an sich bekannter Weise mit einer Mineralsäure (z. B. Salz säure, Phosphorsäure) oder einer organischen Säure (z. B. Weinsäure) umsetzt.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde gefunden, dass auch die 18-Azido-18-desoxy- reserpsäureester der Formel III
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in welcher R eine Alkylkette mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist, oder einen Aralkyl- bzw. Arylrest bedeutet, affektiv dämpfende Wirkung besitzen.
Bei den neuen Verbindungen III ist ebenso wie bei der Verbindung I für die Azidogruppe am C-18- Atom die normale oder die epi-Konfiguration mög lich (IIIa und IIfb):
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen 18-Azido-18- desoxy-reserpate und ihrer Salze.
Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbin dungen erfolgt aus den Reserpsäurederivaten der Formel IV
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in welcher X einen Säurerest bedeutet, durch Um setzung mit einem Alkaliazid.
<I>Beispiele</I> 1. 1,33 g (0,01 Mol) 18-O-Brosyl-methylreserpat (Fp. 219 ) werden in 60 ml absolutem Dimethyl- formamidi gelöst, mit 1,3g (0,02 Mol) Natriumazid versetzt und 3 Stunden unter Stickstoff auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 600 ml Wasser zu und extrahiert erschöpfend mit Methylenehlorid. Die vereinigten Methylenchlorid-Auszüge werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht.
Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol- Methylenchlorid um und erhält auf diese Weise das 18-Desoxy-18-azido-methylenreserpat vom Fp. 234- 235 C; Ausbeute: 3,8 g= 87% d. Th.
WD 21 = -42,3(c=1 in Chloroform) C23H29N504 (439,5) Ber.: C 62,85; H 6,65; N 15,94%. Gef.: C 62,81; H 6,84; N 16,01 %.
Das Bitrat der Verbindung schmilzt bei 185- 187 C.
2. 5,68 g 18-O-Tosyl-methylreserpat (Fp. 225 ) werden in 60 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 1,3 g (0,02 Mol) Natriumazid versetzt und 6 Stunden unter Stickstoff auf 100 C erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 1. erhält man in 85%iger Ausbeute das 18-Desoxy-18-azido-me- thykeserpat vom Fp. 234-235 C.
3. 1,5 g 18-Desoxy-18-bromo-methylreserpat [Fp. 219-220 ; [a]D20 = -101, (c = 1 in Chloro form)] werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,5g Natriumazid versetzt und 2 Stunden unter Stickstoff auf 100 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylen- chlorid ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschenen Methylenchloridauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht.
Der Rückstand wird aus Isopropanol-Methylenchlo- rid umkristallisiert; Fp. 234 . Ausbeute: 1,3 g 18- Desoxy-18-azido-methylreserpat. Wie chromatogra- phische Untersuchungen gezeigt haben, handelt es sich um die 18-epi-Verbindung; sie ist identisch mit der gemäss Beispiel 1 und 2 gewonnenen Verbindung.
4. 1,35 g 18-O-epi-Brosyl-methylreserpat, Fp. 210 [J. Am. Cnem. Soc. 83, 2699 (1961)] und 1,35g Natriumazid werden in 30 ml abs. Dimethyl- formamid gelöst und 2 Stunden auf 100 erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 100 m' Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methy- lenchloridauszüge werden mehrmals mit Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va kuum zur Trockene gebracht.
Der Rückstand (0,85 g) wird aus Diisopropyläther-Methylenchlorid umkri stallisiert. Das auf diese Weise erhaltene normale 18-Desoxy-18-azido-methylreserpat bildet farblose Nadeln vom Fp. 214-215 (Zers.).
[a]D21 = -78,4 (c = 1 in Chloroform). C23H29N504 (439,5) Ber.: C 62,85; H 6,65; N 15,94 %; Gef.: C 62,51; H 6,64; N 16,03%.
5. 1,85 g 18-Desoxy-18-epi-brom-methylreserpat [FP. 218-220 ; [a]D20 = +5,6 (c =1 in; Chloroform)] und 1,85g Natriumazid werden in 30 ml abs. Di- methylformamid 2 Stunden auf 100 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute: 1,3 g 18-Desoxy-18-azido- methylreserpat, Fp. 214-215 .
<I>6.</I> 18-epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-äthylester 5,9 g 18-O-Brosyl-reserpsäure-äthylester (Fp. 213-216 ) werden in 30 ml Dimethylformamid mit 3 g Natriumazid unter Stickstoff 2 Stunden auf 100- 110 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 400 ml Methylenchlorid versetzt und die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen.
Die über Natrium sulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum zur Trok- kene gebracht und der Rückstand (3,75 g) aus Iso- propanol umkristallisiert. Die reine Verbindung (et wa 3 g) schmilzt bei 208-210 .
[a]D" = -121 0,6 (c=l; CHCl3) C24H31N504 <B>(453,55)</B> Ber.: C 63,56; H 6,89; N 15,44 %; Gef.: C 63,82;H 6,91;N 15,15 %;
<I>7. 18- epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-n-butyl-</I> ester 3,3 g 18-O-Brosyl-reserpsäure-n-butylester (Fp.
213 ) und 1,5g Natriumazid werden in 30 ml Di- methylformamid unter Stickstoff 3 Stunden auf 100- 110 erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Bei spiel 6). Der dabei erhaltene Rückstand von 1,95 g (83 %) wird aus Isopropanol-Methylenchlorid um- kristallisiert; Fp. 230-231'.
<I>B.</I> I8-epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-methoxy- äthylester.
3 g 18-O-Brosyl-reserpsäure-methoxyäthylester und 1,5g Natriumazid werden in 30 ml abs. Di- methylformamid unter Stickstoff 21/2 Stunden auf 100-100 erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 6). Das Rohprodukt (1,87 g) wird aus Isopropanol-Methylenchlorid umkristallisiert; Fp. <B>1630.</B>
[u]D2o = -368 0,6 (c = 1; CHCl3) C25H33N505 (483,55) Ber.: C 62,10; H 6,88; N 14,48 %; Gef.: C 62,08; 11<B>6,98;</B> N 14,68 0/0.
<I>9.</I> 18-epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-benzyl- ester 3 g 18-O Brosyl-reserpsäure-benzylester und 1,5 g Natriumazid werden in 25 ml abs. Dimethyl- formamid 3 Stunden unter Stickstoff auf 100-110 erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 6) wird das Rohprodukt (3,89 g) aus Isopropanol umkristal lisiert;
man erhält auf diese Weise das Endprodukt in Form feiner Nadeln vom Fp. 217 .
[a]D2' - -.,7,2 0,5' (c = 2; CHCl3) C20H33N504 (515,6) Ber.: C 67,55; H 6,45; N 13,58 %; Gef.: C 67,33; H 6,53; N 13,78 0/0.
10.<I>18-epi-Azido-18-desoxy-reserpsäure-phenyl-</I> ester 2,5 g 18-O Brosylreserpsäure-phenylester und 1,2 g Natriumazid werden in 25 ml abs. Dimethyl- formamid 3 Stunden unter Sitckstoff auf 110 er- hitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 6) wird das Rohprodukt (1,55 g) aus Isopropanol umkristal lisiert; Fp. 240 .
[a]D20 = -129,8 0,3 (c = 1; CHCl3) C28H31N504 <B>(501,6)</B> Ber.: C 67,04; H 6,23; N 13,96 %; Gef.: C 66,83; H 6,60; N 14,03 0/0.
Process for the preparation of new 18-azido-deoxy-reserps acid esters and their salts The 18-deoxy-18-azido-methyl reserpate of the formula 1
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has not yet been described in the literature. It has been found that this compound has a very specific affective depressant effect that has not been observed with any Rauwolfia alkaloid so far.
Although reserpine also inhibits secondary reactions due to its dampening effect, it also strengthens the hypnotic effect of a subliminal dose of urethane. Such a hypnotica-potentiating effect is only achieved with the new compound through very high doses; Also here there is no antihypertensive effect, so that there is a therapeutically very valuable specificity of effect.
The new compound is produced by reacting a reactive ester of the methyl reserve of the formula 1I
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in which X represents an acid residue, with an alkali azide.
The sulfonic acid esters of methyl reserve are particularly suitable for this. The reaction is preferably brought about by simply heating the reaction component in a suitable solvent (preferably dimethylformamide), it is expedient to work with the exclusion of air.
The reactive esters of the methyl reserve used as starting materials can e.g. B. ge obtained by reacting methyl reserpat with the corresponding N-acylimidazoles in the presence of an alkali hydride.
The 18-deoxy-18-azido-methylreserpat can be converted into its salts if it is reacted in a manner known per se with a mineral acid (e.g. hydrochloric acid, phosphoric acid) or an organic acid (e.g. tartaric acid) .
In a further embodiment of this process it was found that the 18-azido-18-deoxy reserps acid esters of the formula III
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in which R is an alkyl chain with 2-5 C atoms, which is optionally interrupted by oxygen, or is an aralkyl or aryl radical, have an affective dampening effect.
In the case of the new compounds III, as in the case of compound I, the normal or the epi configuration is possible for the azido group on the C-18 atom (IIIa and IIfb):
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The present invention relates to a process for the preparation of these new 18-azido-18-deoxy-reserpates and their salts.
The compounds are prepared according to the invention from the reserp acid derivatives of the formula IV
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in which X is an acid residue by reaction with an alkali azide.
<I> Examples </I> 1. 1.33 g (0.01 mol) 18-O-brosyl-methylreserpat (melting point 219) are dissolved in 60 ml of absolute dimethylformamidi, with 1.3 g (0.02 Mol) sodium azide and heated to 100 C for 3 hours under nitrogen. After cooling, 600 ml of water are added and the mixture is extracted exhaustively with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are washed several times with water, dried over sodium sulfate and brought to dryness in vacuo.
The residue is recrystallized from isopropanol-methylene chloride and in this way the 18-deoxy-18-azido-methylene reserve of melting point 234-235 ° C. is obtained; Yield: 3.8 g = 87% of theory. Th.
WD 21 = -42.3 (c = 1 in chloroform) C23H29N504 (439.5) Calcd .: C 62.85; H 6.65; N 15.94%. Found: C, 62.81; H 6.84; N 16.01%.
The bit rate of the compound melts at 185-187 C.
2. 5.68 g of 18-O-tosyl-methylreserpat (melting point 225) are dissolved in 60 ml of absolute dimethylformamide, 1.3 g (0.02 mol) of sodium azide are added and the mixture is heated at 100 ° C. for 6 hours under nitrogen. After similar work-up as in Example 1, the 18-deoxy-18-azido-methykeserpat of melting point 234-235 C. is obtained in 85% yield.
3. 1.5 g of 18-deoxy-18-bromo-methylreserpat [mp. 219-220; [a] D20 = -101, (c = 1 in chloro form)] are dissolved in 50 ml of dimethylformamide, mixed with 1.5 g of sodium azide and heated to 100 for 2 hours under nitrogen. After cooling, it is diluted with 200 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts washed with water are dried over sodium sulphate and brought to dryness in vacuo.
The residue is recrystallized from isopropanol-methylene chloride; M.p. 234. Yield: 1.3 g of 18-deoxy-18-azido-methylreserpat. As chromatographic studies have shown, it is the 18-epi compound; it is identical to the compound obtained according to Examples 1 and 2.
4. 1.35 g of 18-O-epi-brosyl-methylreserpat, m.p. 210 [J. At the. Cnem. Soc. 83, 2699 (1961)] and 1.35g sodium azide are in 30 ml of abs. Dissolved dimethylformamide and heated to 100 for 2 hours. After cooling, it is diluted with 100 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are washed several times with water, dried over sodium sulphate and brought to dryness in a vacuum.
The residue (0.85 g) is crystallized from diisopropyl ether-methylene chloride. The normal 18-deoxy-18-azido-methylreserpat obtained in this way forms colorless needles with a melting point of 214-215 (decomp.).
[a] D21 = -78.4 (c = 1 in chloroform). C23H29N504 (439.5) Calculated: C 62.85; H 6.65; N 15.94%; Found: C, 62.51; H 6.64; N 16.03%.
5. 1.85 g of 18-deoxy-18-epi-bromo-methylreserpat [FP. 218-220; [a] D20 = +5.6 (c = 1 in; chloroform)] and 1.85g sodium azide are in 30 ml abs. Dimethylformamide heated to 100 for 2 hours. After cooling, it is worked up as described in Example 4. Yield: 1.3 g of 18-deoxy-18-azidomethyl reserpat, melting point 214-215.
<I> 6. </I> 18-epi-azido-18-deoxy-reserps acid ethyl ester 5.9 g of 18-O-brosyl reserps acid ethyl ester (melting point 213-216) are mixed with 3 g in 30 ml of dimethylformamide Sodium azide heated to 100-110 under nitrogen for 2 hours. After cooling, 400 ml of methylene chloride are added to the batch and the solution is washed several times with water.
The solution, dried over sodium sulfate, is brought to dryness in vacuo and the residue (3.75 g) is recrystallized from isopropanol. The pure compound (about 3 g) melts at 208-210.
[a] D "= -121 0.6 (c = 1; CHCl3) C24H31N504 (453.55) Calculated: C 63.56; H 6.89; N 15.44%; Found: C 63.82, H 6.91, N 15.15%;
<I> 7. 18-epi-azido-18-deoxy-reserpic acid-n-butyl- </I> ester 3.3 g 18-O-brosyl-reserpic acid-n-butyl ester (mp.
213) and 1.5 g of sodium azide are heated to 100-110 for 3 hours in 30 ml of dimethylformamide under nitrogen. The work-up is carried out analogously to Example 6). The residue of 1.95 g (83%) obtained is recrystallized from isopropanol-methylene chloride; M.p. 230-231 '.
<I> B. </I> I8-epi-azido-18-deoxy-reserp acid methoxy-ethyl ester.
3 g of 18-O-brosyl reserps acid methoxyethyl ester and 1.5 g of sodium azide are dissolved in 30 ml of abs. Dimethylformamide heated to 100-100 for 21/2 hours under nitrogen. Working up is carried out as in Example 6). The crude product (1.87 g) is recrystallized from isopropanol-methylene chloride; Fp. 1630. </B>
[u] D2o = -368 0.6 (c = 1; CHCl3) C25H33N505 (483.55) Calcd .: C 62.10; H 6.88; N 14.48%; Found: C, 62.08; 11 <B> 6.98; </B> N 14.68 0/0.
<I> 9. </I> 18-epi-azido-18-deoxy-reserp acid benzyl ester 3 g of 18-O brosyl reserp acid benzyl ester and 1.5 g of sodium azide are dissolved in 25 ml of abs. Dimethylformamide heated to 100-110 under nitrogen for 3 hours. After working up as in Example 6), the crude product (3.89 g) is recrystallized from isopropanol;
in this way the end product is obtained in the form of fine needles with a melting point of 217.
[a] D2 '- -., 7.2 0.5' (c = 2; CHCl3) C20H33N504 (515.6) Calcd .: C 67.55; H 6.45; N 13.58%; Found: C, 67.33; H 6.53; N 13.78 0/0.
10. <I> 18-epi-azido-18-deoxy-reserpsic acid-phenyl- </I> ester 2.5 g of 18-O brosylreserpsic acid-phenyl ester and 1.2 g of sodium azide are dissolved in 25 ml of abs Dimethylformamide heated to 110 for 3 hours under plastic. After working up as in Example 6), the crude product (1.55 g) is recrystallized from isopropanol; Mp. 240.
[a] 20 D = -129.8 0.3 (c = 1; CHCl3) C28H31N504 (501.6) Calculated: C 67.04; H 6.23; N 13.96%; Found: C, 66.83; H 6.60; N 14.03 0/0.