Procédé de préparation de composés thérapeutiques
L'invention est relative à la préparation de nouveaux composés qui sont d'intéressants agents théra- peutiques, applicables en vue du traitement de maladies mentales et communément dénommés psychotoniques.
Les nouveaux composés, dont la préparation constitue l'objet de l'invention, peuvent être représentés par la formule générale suivante :
EMI1.1
(formule 1) dans laquelle A est de l'hydrogène ou un groupe acyle de formule RCO-dans laquelle R est un radical alcoyle ou alcényle qui contient au plus 20 atomes de carbone et est éventuellement substitué par de l'halogène ou un ou des restes amino, alcoylamino (avec alcoyle inférieur), hydroxy, alcoxy inférieur, mercapto, alcoyl-mercapto (avec alcoyle inférieur), alcanoylamino, alcanoyl-oxy ou alcanoylmercapto, dans lesquels le groupe alcanoyl contient de 2 à 4 atomes de carbone ;
ou un groupe E-(CHg) S-, où
E est un reste cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe pyridyle, furyle, thiényle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle éventuellement substitués dans le noyau, et m est un nombre entier de 0 à 4 ; ou un groupe
EMI1.2
dans laquelle X est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un halogène, Y est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène, un radical trifluorométhyl, cyano ou un alcanoyl contenant de 2 à 4 atomes de carbone, et n est un nombre entier de 0 à 4 ; 3 est un radical alcoylène comprenant une chaîne droite de 1 à 5 atomes de carbone ;
Ri est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; R2 est un radical alcoyle, alcényle ou cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe pyridyle, pyridylalcoyle, furylalcoyle ou thiénylalcoyle, le radical alcoyle de ces derniers étant un radical alcoyle inférieur, et dans lesquels groupes le noyau peut porter un radical alcoyle inférieur, ou un groupe
EMI1.3
dans laquelle X, Y et n ont la signification donnée plus haut.
L'invention porte également sur la préparation des sels d'addition acides des composés azotés basiques décrits.
Les radicaux alcoylène représentés par Z sont dé- rivés de groupes aliphatiques en chaîne droite ou en chaîne ramifiée, et ils contiennent de 1 à 5 atomes de carbone dans leur chaîne principale.
Les divers radicaux hydrocarbures décrits peuvent à leur tour être substitués par les divers substituants précédemment mentionnés. Particulièrement intéressants sont les composés correspondant à la formule :
EMI2.1
dans lesquels R2 est un groupe
EMI2.2
De plus, ceux des composés dans lesquels RCO provient d'un aminoacide possèdent des propriétés thé- rapeutiques souhaitables. Les nouveaux composés selon l'invention sont préparés par la réaction d'une amine de formule NHRtRa avec un acide de formule ANHNHZCOOH ou un dérivé approprié dudit acide tel qu'un ester d'alcoyle inférieur de formule ANHNHZCOOR4 dans laquelle R4 est un radical alcoyle contenant de préférence de 1 à 3 atomes de carbone.
D'autres dérivés d'acides susceptibles d'etre utilisés sont les halogénures et les anhydrides d'acides. Il va de soi, comme le comprendra immédiatement l'homme de l'art, que l'on doit soigneusement veiller à minimiser les réactions parasites qui sont susceptibles de se produire lorsqu'on utilise de tels dérivés acides, qui sont d : fonctionnels, en raison de la présence de la fraction hydrazine de la molécule.
Bien que la réaction puisse être provoquée en mélangeant tout simplement l'amine choisie avec 1'ester d'alcoyl ou tout autre dérivé décrit plus haut, et en abandonnant le mélange au repos à la température ambiante ordinaire (environ 200) pendant un laps de temps compris entre environ un et environ trois jours, on préfère généralement chauffer le me- lange réactionnel à une température comprise entre environ 60 et environ 2000, étant donné que ce mode opératoire permet d'abréger considérablement le temps de réaction. C'est ainsi, par exemple, que l'on peut constater l'obtention d'un excellent rendement de produit lorsque la réaction est effectuée à environ 1300 pendant un temps compris entre 2 et 4 heures.
On utilise généralement les réactifs en concentrations molaires égales, bien que le procédé selon l'invention soit avantageusement mis en oeuvre avec un léger excès molaire (jusqu'à 10 0/0) d'amine. L'utilisation d'un gros excès ne conduit à aucun avantage notable et n'est pas avantageux. Une fois la réaction terminée, la masse réactionnelle refroidie est recristallisée dans un solvant approprié, tel que acétate d'éthyle, alcanols inférieurs tels que méthanol, éthanol, propanol, etc., et analogues.
Les nouveaux agents thérapeutiques préparés selon l'invention possèdent une activité, dans le traitement des dépressions mentales, considérablement supérieure à celle des agents connus dans l'art antérieur. En outre, les nouveaux agents possèdent un indice thérapeutique) > supérieur à celui des agents antérieurement connus. L'indice thérapeutique signifie, dans l'acception utilisée dans la présente description, le rapport de l'activité thérapeutique à la toxicité.
L'utilisation en vue du traitement de la dépression mentale, de nombreux agents connus dans l'art antérieur, s'accompagne chez le patient de réactions toxiques considérables. Le rapport de l'activité à la toxicité d'un agent thérapeutique est évidemment des plus importants dans le choix d'un tel agent. Bien que de nombreux agents soient dotés d'une activité thérapeutique tout à fait remarquable, leur utilisation se trouve considérablement entravée du fait d'une toxicité excessive. Ces agents thérapeutiques, en raison de leur indice thérapeutique très élevé, sont plus intéressants que les agents antérieurement connus pour le traitement de la dépression mentale.
Ces nouveaux agents thérapeutiques, dans lesquels R est un radical pyridine, possèdent en outre une activité antituberculeuse appréciable, tandis que ceux dans lesquels R est un radical benzène, thiophène ou furane, ne possè- dent pas cette dernière activité.
Le médecin prescrira les doses quotidiennes de ces agents thérapeutiques qu'il s'agit d'utiliser. La posologie dépendra du degré de dépression mentale, suivant qu'elle est bénigne ou grave. Si elle est bénigne, on peut prescrire une dose de 10 à 50 mg par jour. Pour une dépression grave, des doses quotidien nes considérablement plus élevées peuvent être né- cessaires et il est, par exemple, possible de prescrire jusqu'à 150 mg, voire même plus. Des comprimés ou capsules dosés à 10, 25, 50 et 150 mg des nouveaux agents thérapeutiques constituent des modes de présentation adéquats en vue de l'administration quotidienne.
De tels comprimés ou capsules peuvent être préparés à partir de mélanges de ces composés avec des excipients pharmaceutiques bien connus tels qu'amidon, sucre, tapioca, certaines formes d'argile et analogues. A titre de variante, il est possible de constituer des préparations liquides à partir de mélanges de ces agents thérapeutiques et de milieux liquides pharmaceutiquement acceptables tels que eau, glycols aqueux, solutions sucrées et analogues qui peuvent contenir des agents aromatisants et colorants classiques.
Etant donné qu'un grand nombre de ces composés sont basiques, il est possible de tirer avantage de la solubilité dans l'eau de sels que ces composés forment avec des acides, pour procéder à l'isolement et/ou à la purification des susdits composés et à la préparation de solutions aqueuses de ces nouveaux composés en vue de leur administration par voie orale ou parentérale. Il va de soi que seuls les sels formés à partir d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en vue d'applications thé- rapeutiques. Des sels particulièrement efficaces sont ceux formés avec des acides pharmaceutiquement ac- ceptables possédant une valeur de pK inférieure ou au plus égale à 3. De tels acides sont bien connus dans l'art.
Ce sont, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, méthylsulfoni- que, éthylsulfonique et analogues. Ces sels peuvent être préparés par les modes opératoires habituellement utilisés dans l'art et consistant, par exemple, à faire réagir le composé avec un équivalent de l'acide choisi en solution aqueuse, puis à concentrer la solution. Il est également possible d'utiliser d'autres modes opératoires connus.
Exerraple 1
N-henzyl- propionamide
Une suspension de 7, 5 g (0, 034 mole) de 1-isonico- tinyl-2-(carbométhoxyéthyl) hydrazine et de 5 ml de benzylamine est chauffée tout en agitant à 1300 pendant 3 heures. La masse refroidie est alors recristalli- sée dans l'acétate d'éthyle pour donner des aiguilles blanches fondant à 151, 1-152, 1 . L'analyse élémentaire donne les résultats suivants :
Calculé pour C10H18N4O :
C=64, 43 ; H=6, 07 ; N=18, 77
Trouvé : C=64, 43 ; H=6, 27 : N=19, 17.
Exemple 2
N-benzyl-ss-(benzoylhydrazino)propionamide
Ce composé est préparé par le mode opératoire de 1'exemple 1 en utilisant de la 1-benzoyl-2- (carbo- éthoxyéthyl) hydrazine à la place du composé d'isonicotinyl correspondant. Le produit fond à 164-165 .
L'analyse élémentaire est en bon accord avec les valeurs calculées.
Exemple 3 N-(p-chlorobenzyl)-(ss-isonicotinylhydrazino)-
propionamide
On reprend le mode opératoire de 1'exemple 1 en utilisant la p-chlorobenzylamine à la place de la benzylamine. Le produit fond à 162-163 .
Exemple 4 N-(4-picolyl)-ss-(benzoylhydrazine) propionamide
Ce composé est préparé par le mode opératoire de 1'exemple 1 en utilisant de la 4-picolylamine et de la l-benzoyl-2-(carbométhoxyéthyl) hydrazine. Le produit fond à 125-127 . D'autres p- (acylhydrazino) propionamides N-substitués, préparés en utilisant des l-acyl-2-(carboalcoxyéthyl) hydrazines adéquates et des amènes appropriées sont : N-benzyl-p- (2-furoylhydrazine) propionamide
(P. F. 183-184 ) N-furfuryl-p- (isonicotinylhydrazine) propionamide
(P. F. 129-1310) N-phényléthyl-p- (isonicotinylhydrazine) propionamide
(P.
F. 145-147 )
N-(3,4-diméthoxyphényléthyl)-ss-(isonicotinylhydra
zine) propionamide (P. F. 110-114 ) N- (3-méthylbenzyl-p- (isonicotinylhydrazine) propion
amide (. P. F. 114-116 )
N- (4-méthylbenzyl)-p-isonicotinylhydrazine) propion-
amide (P. F. 133-1350) N- (2-chlorobenzyl)-p- (isonicotinylhydrazine) propion
amide (P. F. 148-1490) N-(2-méthylbenzyl)-ss-(isonicotinylhydrazine) propion
amide (P. F. 148-149 )
N-(3,4-dichlorobenzyl)-ss-(isonicotinylhydrazine)pro
pionamide (P. F. 139-140 ) N- (2, 4-dichlorobenzyl)-p- (isonicotinylhydrazine) pro
pionamide (P.
F. 137-139o)
N-benzyl-ss-(nictinylhydraizne)propionamide
(P. F. 125-1260) N-benzyl-p- (cyclohexylcarbohydrazine) propionamide
(P. F. 150-1520) N-méthyl-p- (isonicotinylhydrazine) propionamide
(P. F. 119 ) N-éthyl-ss-(isonicotinylhydrazine) propionamide
(P. F. 131-132 )
N-n-propyl-ss-(isonictinylhydrazine) propionamide
(P. F. 118-120 ) N-i-propyl-p- (isonicotinylhydrazine) propionamide
(P. F. 163-165 ) N-n-butyl-p- (isonicotinylhydrazine) propionamide
(P. F. 120-122 ) N-i-butyl-p- (isonicotinylhydrazine) propionamide
(P.
F. 146-147 )
N-cyclohexyl-p- (isonicotinylhydrazine) propionamide
(P. F. 166-167 ) N-allyl-ss-(isonicotinylhydrazine) propionamide
(P. F. 117-119 ) N-phénétyl-p- (isonicotinylhydrazine) propionamide
(P. F. 145-147 )
N-benzyl-p- (3-chlorobenzoylhydrazine) propionamide
(P. F. 151-153 )
N-benzyl-ss-(4-fluorobenzoylhydrazine) propionamide
(P. F. 214-216 )
Exemple 5 N-benzyl-a-hydrazinoacetamide
Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant de la benzylamine et de 1'a-hydrazine-acétate de méthyle.
De même, d'autres hydrazinealcanoamides Nsubstitués sont préparés d'une manière similaire en utilisant des amines adéquates. On obtient ainsi : N-méthyl-N-benzyl-a-hydrazineacétamide
N-pyridyl-a.-hydrazineacétamide
N-n-propyl-α-hydrazineacétamide
N- (p-chlorbenzyl)-a-hydrazineacétamide
N-(2-furfuryl)-a-hydrazineacétamide
N- (allyl)-a-hydrazineacétamide
N-benzyl-p-hydrazinepropionamide
N-allyl-p-hydrazinepropionamide
N-n-propyl-e-hydrazinehexaneamide
N-cyclobutyl-α-hydrazineacétamide
N-pentényl-a-hydrazinepropionamide
N-cyclohexyl-N-méthyl-p-hydrazinebutyramide
N-phénétyl-α
-hydrazineacétamide
N-4-chlorobenzyl-p-hydrazinepropionamide
N-4-fluorobenzyl-a-hydrazinepropionamide
N-4-méthylbenzyl-a-hydrazinepropionamide
N-3, 4-dichlorobenzyl-a-hydrazinepropionamide
N-2, 4-dibromobenzyl-a-hydrazinepropionamide
N-4-iodobenzyl-p-hydrazinepropionamide
N-3-méthylbenzyl-p-hydrazinepropionamide
N-4-propylphényl-p-hydrazinepropionamide
N-phényl-p-hydrazinepropionamide
N-furfuryl-p-hydrazinepropionamide
N-thiénylméthyl-p-hydrazinepropionamide
N-2-méthylfurfuryl-ss-hydrzinepropionamide
N-2-pyridyl-p-hydrazinepropionamide
N-3-pyridyl-p-hydrazmepropionamide
N-2-pyridylpropyl-p-hydrazinepropionamide
N-2-furfurylpropyl-p-hydrazinepropionamide
N- (3, 4-diméthoxybenzyl)-p-hydrazinepropionamide
N-(4-trifluorométhylbenzyl)
-ss-hydrazinpropion
amide
N- (3-acétylphényl)-p-hydrazinepropionamide
N- (4-butyrylphénylbutyl)-p-hydrazinepropionamide
N-(4-bromophényl)-#-hydrazinebutyramide
N-(3,4-dipropoxybenzyl)-ss-hydrazineptropionamide
N- (4-méthoxyphényl)-p-hydrazinepropionamide
N- (6-éthyl-2-pyridyl)-p-hydrazinepropionamide
N-(4-éthylbenzyl)-ss-hydrazinepropionamide
Exemple 6
On prépare un certain nombre d'acylhydrazin alcanolamines N-substituées en utilisant le mode opé- ratoire de l'exemple 1 et en partant de l'acyl-2- (carboalcoxyalcoyl) hydrazines adéquates et d'amines appro- priées.
Le tableau I donne la liste de tels composés avec les hydrazines substituées correspondantes à partir desquelles ils sont obtenus avec R1R2NH.
EMI4.1
Ri <SEP> Tableati <SEP> I
<tb> RCONHNHZCON <SEP> RCONHNHZCOOR4
<tb> R2
<tb> R <SEP> R <SEP> ; <SEP> z <SEP> RS
<tb> C, <SEP> ; <SEP> HÏ-H <SEP> ¯- <SEP> (CH) <SEP> 2-pBrC, <SEP> jH4CH2-C < H6CONHNHCH2CH2COOCH <SEP> s
<tb> 2- <SEP> (CsH4N)-CH <SEP> 3--CH <SEP> (CH3) <SEP> cH2-pIC, <SEP> jH <SEP> CHw-2- <SEP> (CÏH, <SEP> ; <SEP> N) <SEP> CONHNHCH <SEP> (CH3) <SEP> CH2COOCH <SEP> : <SEP> j
<tb> 3- <SEP> (CsH. <SEP> N)-H-- <SEP> (CHs),-pFCt. <SEP> H. <SEP> jCHa- <SEP> 3- <SEP> (C5HN) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> ÏCOOc2H
<tb> QH,-CH,--CH <SEP> (CH,) <SEP> CHa-6-CH <SEP> (CsHgN) <SEP> CH2- <SEP> QH5CONHNHCH <SEP> (QHg) <SEP> CHaCOOCgH,
<tb> 4-{C6HIN)-H--(cH2) <SEP> ;-pC2HÏOCtiH4CH2-4-(CÏH4N) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 3COOC3H7
<tb> CjH <SEP> CH, <SEP> ;--CH <SEP> (CH3) <SEP> CH <SEP> (CH <SEP> :
<SEP> ;)-pCHsOCeH. <SEP> tCHa- <SEP> CH5CONHNHCH <SEP> (CH) <SEP> CH <SEP> (CH3) <SEP> COOCH <SEP> ; <SEP> ;
<tb> 4-(C5H4N)-CH. <SEP> ;--CH <SEP> (CH3) <SEP> CH <SEP> (C2Hg)-pC3H70CrjH <SEP> CH2¯ <SEP> 4-(CsH4N) <SEP> CONHNHCH <SEP> (CH3) <SEP> CH <SEP> (CoH3) <SEP> C, <SEP> OOCoH, <SEP> ;
<tb> CfjH3-C <SEP> H7--CH <SEP> (C, <SEP> 3H7) <SEP> CHw-CaH3CaH4-CfiH3CoNHNHCH <SEP> (C3H7) <SEP> CH2COOC2HÏ
<tb> 4- <SEP> (CgHN)-H-- <SEP> (CHa) <SEP> -C, <SEP> jHgC- <SEP> 4- <SEP> (CgH) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 2- <SEP> (CO)-H-- <SEP> (CHa) <SEP> a-2- <SEP> (CgH. <SEP> tN) <SEP> CHg- <SEP> 2- <SEP> (CO) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH <SEP> ;
<tb> 4- <SEP> (c6H4N)-H-- <SEP> (CHW,),-2-(C6HlN) <SEP> C, <SEP> H,-4-(CÏH4N) <SEP> CONHNHCH2CH2COOCBHÏ
<tb> 3- <SEP> (C4H30)-CH <SEP> 3--CH2CH <SEP> (CH3)- <SEP> (c4Ht3o) <SEP> cH2-3- <SEP> (C4H30) <SEP> CONHNHCH2CH <SEP> (CH3) <SEP> COOCH, <SEP> ;
<tb>
EMI5.1
Rl <SEP> Tableall <SEP> I <SEP> (suite)
<tb> RCONHNHZCON <SEP> RCONHNHZCOOR4
<tb> R
<tb> R2
<tb> R <SEP> R, <SEP> z <SEP> R2
<tb> R <SEP> RI <SEP> Z <SEP> R2
<tb> CGH6-H--CH2CH <SEP> (CH3)- <SEP> (C4H3O) <SEP> C2H4-C6H6CONHNHCH2CH <SEP> (CH3) <SEP> COOC3H7
<tb> 2-(C6H4N)-H--CH2CH <SEP> (C2H )-3, <SEP> 4¯CI2C6H4CH2-2-(C5H4N) <SEP> CONHNHCH2CH <SEP> (C2H5) <SEP> COOCH <SEP> ;
<tb> 2-(C4H3S)-H--(CH2) <SEP> 2-C <SEP> (jHÏCH2-2-(C4H3S) <SEP> CONHNHCH2CH2COOCH3
<tb> 3- <SEP> (C4H3S)-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-PCICGH4CH2-3- <SEP> (C4H3S) <SEP> CONHNHCH2CH2COOCH3
<tb> C6H5-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> PC3H7C6H4CH2-COH5CONHNHCH2CH2COOCH3
<tb> 4-CIC6H4-H--(CH2) <SEP> 2-C6H CH2-4-CICGH4CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 3SS-CI2C6H3-H--(CH2) <SEP> 2-SZ-C4H9-3, <SEP> 5¯CI2CH3CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 4-CH3OCaH4-H--(CH2) <SEP> 2-allyle <SEP> 4-CH3OC6H4CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> C6H6CH2-H--CH2-CGHÏCH2-C6H6CH2CONHNHCH2COOCH3
<tb> C6H6C2H4-H--CH2-X-C3H7-C6H <SEP> (CH) <SEP> 2CONHNHCH2COOC2H5
<tb> 4-CH3C6H4-H¯-(CH2) <SEP> 2-CGH <SEP> (CH2) <SEP> 3-4-CH3C6H4CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 3COOCH3
<tb> 2-CH3C6H4-H--CH2-cyclobutyle <SEP> 2-CH3C6H4CONHNHCH2COOCH3
<tb> 4-C3H7C6H4-H--CH <SEP> (CH3)
<SEP> CH2- <SEP> cyclohexyle <SEP> 4-C3H7C6H4CONHNHCH <SEP> (CH3) <SEP> CH2COOCH3
<tb> 2, <SEP> 4-(CH3) <SEP> sC6H3-H--CH <SEP> (CH3)-pentenyle <SEP> 2, <SEP> 4-(CH3) <SEP> 2C6H3CONHNHCH <SEP> (CH3) <SEP> COOC2H5
<tb> 2-CH3-5- <SEP> (C4H20)-H--CH <SEP> (C2H5)-C6HÏ <SEP> (CH2) <SEP> 2-2-CH3-5- <SEP> (C4H20) <SEP> CONHNHCH <SEP> (C2H5) <SEP> COOCH3
<tb> 2-CH3-3-(C4H20)-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-4¯CIC6H4CH2-2-CH3-3-(C4H2O) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOC2H5
<tb> 2-C3H7-5- <SEP> (C4H2S)-H--CH <SEP> (CH3)- <SEP> 4-FCGH4CH2-2-C3H7- <SEP> (C4H2S) <SEP> CONHNHCH <SEP> (CH3) <SEP> COOCH3
<tb> 2-(C4H3S) <SEP> CH2-H--CH <SEP> (CH3)-4-CH3C6H4C1 <SEP> I2-2-(C4H3S) <SEP> CH2CONHNHCH <SEP> (CH3) <SEP> COOCH3
<tb> 2-CH3-5-4C4H3O) <SEP> CH2-H--CH <SEP> (CH3)-3, <SEP> 4-Cl2C6H3CH2-2-CH3-5- <SEP> (C4H30) <SEP> CH2CONHNHCH <SEP> (CH3) <SEP> COOCH3
<tb> 2-(C4H3S) <SEP> (CH2)
<SEP> 3-H--CH <SEP> (CH3)-254-Br2C6H3CH2-2-(C4H3S) <SEP> (CH2) <SEP> 3CONHNHCH <SEP> (CH3) <SEP> COOCH3
<tb> (COH2NS)-H--(CH2) <SEP> 2-4-IC6H4CH2- <SEP> (C3H2NS) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOC2H5
<tb> (C3H2 S)-H¯-(CH2) <SEP> 2-4¯C3H7C6H2CH2- <SEP> (C, <SEP> SH20S) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> (iso-C3H20S)-H--(CH2) <SEP> 2-C6H5CH2- <SEP> (isoC3H20S) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> (iSo-C3H2OS) <SEP> CH2-H--(CH2) <SEP> 2-C6H5CH2- <SEP> (iSOC3H2OS) <SEP> CH2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> CH3-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> 2- <SEP> (C4H3S) <SEP> CH2- <SEP> CH3CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> C17H35-CHg--CH2-2- <SEP> (C4H3S) <SEP> (CH2) <SEP> 3-CmH35CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> COOCH3
<tb> C17H33-H--(CH2) <SEP> 2-4-C5H4N-C17H33CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> COOCH3
<tb> C2oH41-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> 3-GH4N-C2oH41CONHNH <SEP> (CH2)
<SEP> COOCH3
<tb> C2H3-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> 6-CH3-2-C5H4N-C2H3CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> COOCH3
<tb> C, <SEP> SH7-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> (C4H30) <SEP> (CH2) <SEP> 3-C3H7CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> COOCH3
<tb> C1XH23-H--(CH2) <SEP> 2-3, <SEP> 4¯ <SEP> (CH30) <SEP> 2C6H3CH2-CI1H23CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> COOCH3
<tb> C8Ht5-H--(CH2) <SEP> 2-4-C3H7C. <SEP> OC6H4 <SEP> (CH2) <SEP> 4-C8HJ5CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> COOCH3
<tb>
EMI6.1
Ri <SEP> Tableau <SEP> 1 <SEP> (suite)
<tb> RCONHNHZCON <SEP> RCONHNEIZCOOR4
<tb> R <SEP> R, <SEP> z <SEP> R.
<tb>
C20H39-H-¯ <SEP> (CH2) <SEP> 3-4-BrC6H4-C20H39CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 3COOCH3
<tb> C15H31-CH3-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-3, <SEP> 4¯ <SEP> (C3H7O) <SEP> 2C6H3CH2-Cl5HSlCONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> C6HIl-C3H7--(CH2) <SEP> 2-6-C2H5-2-C5H3N-C6HI, <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> CH3CH <SEP> (CI)-H--(CH2) <SEP> 2-4¯C2H5C6H4CH2-CH3CH <SEP> (Cl) <SEP> CoNHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOC2H5
<tb> CH2 <SEP> (NH2)-H--(CH2) <SEP> 2-n-C3H7-CH2 <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> CH3CH <SEP> (NH2)-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-C6H5CH2-CH, <SEP> 3CH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> COOCH,,
<tb> NH2 <SEP> (CH2) <SEP> 4CH <SEP> (NH2)-H <SEP> ¯- <SEP> (CH2) <SEP> 2-C6H5CH2-NH2 <SEP> (CH2) <SEP> 4CH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> HOCH2CH <SEP> (NH2)-H--(CH2) <SEP> 2-n-C3H7-HOCH2CH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2)
<SEP> 2COOCH3
<tb> CH3CH <SEP> (OH) <SEP> CH <SEP> (NH2)-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-C6H5CH2-CH3CH <SEP> (OH) <SEP> CH <SEP> (NHs) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH, <SEP> j
<tb> (CH3) <SEP> 2CHCH <SEP> (NH2)-H <SEP> ¯- <SEP> (CH2) <SEP> 2-C6Hs <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> (CH3) <SEP> 2CHCH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOC2H5 <SEP>
<tb> CH3 <SEP> (CH2) <SEP> 3CH <SEP> (NH2)- <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 3- <SEP> C6H5CH2-CH3 <SEP> (CH2) <SEP> 3CH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 3COOCH3
<tb> C, <SEP> XH5CH2CH <SEP> (NH2)-H--(CH2) <SEP> 2-n-C, <SEP> 3H7-C6H5CH2CH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 4-OHCGH4CH2CH <SEP> (NH2)-H--(CH2) <SEP> 2-C6H5CH2-4-OHCGH4CH2CH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> HSCH2CH <SEP> (NH2)-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-n-C3H7-HSCH2CH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2)
<SEP> 2COOC2H5
<tb> H3CS <SEP> (CH2) <SEP> 2CH <SEP> (NH2)-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-CGH5CH2-H3CS <SEP> (CH2) <SEP> 2CH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> C3H7S <SEP> (CH2) <SEP> 2CH <SEP> (NH2)-H--(CH2) <SEP> 2-CCH5CH2-C3H7S <SEP> (CH2) <SEP> 2CH <SEP> (NH2) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> CH <SEP> CH3CH <SEP> (OH) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> CI <SEP> (CH2) <SEP> -CHs-- <SEP> (CHa) <SEP> -cydopropyleCl <SEP> (CHCONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> CH3 <SEP> (CH2) <SEP> 3CH.
<SEP> Br)-C2H5--(CH2) <SEP> 2-CGH6 <SEP> (CH2) <SEP> 4-CH3 <SEP> (CH2) <SEP> 3CH <SEP> (Br) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCHs
<tb> CH3CH <SEP> (F)-H--CH2-CGHÏCH2-CH3CH <SEP> (F) <SEP> CONHNHCH2COOC2H5
<tb> CHVCH2CH <SEP> (OCH3)-H--CH2-n-CÖH7-CH3CH2CHfOCH3) <SEP> CONHNHCH2COOC2H5
<tb> HO <SEP> (CH2) <SEP> t-H--CH <SEP> (CHg)-C, <SEP> jHgCHs-HO <SEP> (CHCONHNHCONHNHCH <SEP> (CHg) <SEP> COOC <SEP> ;
<SEP> Hs
<tb> CoHzi-H--CH2-cyclopropyl-CH2 <SEP> CioHICONHNHCH2COOCH3
<tb> CIOHI, <SEP> 2- <SEP> (C4H, <SEP> 30) <SEP> (CH2) <SEP> 4 <SEP> CIOHIgCONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH
<tb> CHICOSCH2CH2-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 4- <SEP> 2-CH3-6- <SEP> (C5H3N)- <SEP> CH,
<tb> HSCH2CH2-H--(CH2) <SEP> 2-2-CH3-5-(C4H2O) <SEP> CH2-HSCH2CH2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> CsHgCOS <SEP> (CH) <SEP> gH--CHa-4-CNQHCHa-CHgCOS <SEP> (CHs) <SEP> gCONHNHCH2COOCaHg
<tb> cyclohexyl-CHg-H--(CH2) <SEP> 2-4-CHsCOC6H4-cyclohexyl-CH2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH.,
<tb> CeHg <SEP> (CHs) <SEP> 4-H--CH-4-CgHCOC4H4CHs-QHgHsCONHNHCHsCOOCHg
<tb> 4-CNC6H <SEP> W-H <SEP> ¯- <SEP> (CH2) <SEP> 2-4 <SEP> ¯ <SEP> G2H5COC6H4-4 <SEP> ¯ <SEP> CNCtjH4CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOC3H7
<tb> CF3CffH4-H--(CH2) <SEP> 2-3, <SEP> 4¯Br2CfiHs-4-CFSC6H4CONHNHl <SEP> (CH2) <SEP> 2COOC3H7
<tb> CFgCsHCHa)
<SEP> -CHg--CHa-CsHg-CFgCsHCHCONHNHCHsCOOCHg
<tb>
EMI7.1
Ri <SEP> Tableau <SEP> I <SEP> (suite)
<tb> RCONHNHZCON <SEP> RCONHNHZCOOR4
<tb> R2
<tb> R <SEP> R1 <SEP> Z <SEP> R2
<tb> 3, <SEP> 5-CI. <SEP> C6H3-H--(CH2) <SEP> 2-pyrryle <SEP> 3, <SEP> 5-CI2CGH3CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 4-ICGH4-H--(CH2) <SEP> 2-pyrryl-CH2-4-IC6HCONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 4-CH3COC6H4CH2-H--(CH2) <SEP> 2-pyrazyle <SEP> 4-CH3COC6H4CH2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCHg
<tb> 4¯C3H7COC6H4-H- <SEP> (CH2) <SEP> 2-pyrazyle <SEP> 4-C3H7COC6H4CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 3, <SEP> 5- <SEP> (CH3) <SEP> 2CGH3- <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> 3, <SEP> 5- <SEP> (CH, <SEP> 1) <SEP> 2C6H3- <SEP> 3, <SEP> 5- <SEP> (CH3) <SEP> 2C6H3CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOC2H5
<tb> 3-Br-4-CH3C6Hs <SEP> H--(CH2) <SEP> 2-4¯C2H5C6H4-3-Br-4-CH3C6H3CONHNH <SEP> (CH2)
<SEP> 2COOCH3
<tb> 4 <SEP> ¯ <SEP> FC6H4 <SEP> (CH2) <SEP> 4-H <SEP> ¯- <SEP> (CH2) <SEP> 2-CH3-4-FC6H4fCH2) <SEP> 4CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 4-C, <SEP> ssH7C <SEP> ; <SEP> H4-H¯-(CH2) <SEP> 2-C5HI3-4-C,. <SEP> H7C6HICONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOClH7
<tb> cyclopropyle <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> 4-FC, <SEP> ;
<SEP> H4CH2-cyclopropyl-CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> zCOOC3H7
<tb> cyclobutyl- <SEP> (CH2) <SEP> H-- <SEP> (CH-CHg-cyclobutyt-CHsCONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> cyclohexyle <SEP> H--(CH2) <SEP> 2-C6H5CH2-cyclohexyl¯CH2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> cyclopropyl- <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-C6H5CH2-cyclopropyl- <SEP> (CH2) <SEP> 2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 2-(C4H2S) <SEP> (CH2) <SEP> 4-H--(CH2) <SEP> 2-CGH5CH2-2-(C4H2S) <SEP> (CH2) <SEP> 4CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 2-C3H7- <SEP> (C4H2O)- <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> 4-CH3C6H4-2-C3H7-5- <SEP> (C4H20) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 2- <SEP> (C4H30)- <SEP> (CH2) <SEP> 4- <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> 3-CH3C6H4-2- <SEP> (C4HgO) <SEP> (CH2) <SEP> 4CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 2-CH3 <SEP> (C4H2S) <SEP> CH2-H <SEP> ¯- <SEP> (CH2)
<SEP> 2-2CH3C6H4-2-CES3-5- <SEP> (C4H2S) <SEP> CH2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COQCH <SEP> 3
<tb> CH3NHCH2-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-C6H4CH2-CH3NHCH2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> CH3 <SEP> (CH3NH) <SEP> CH- <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> CH3-CH3 <SEP> (CH3NH) <SEP> CHCONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> CH3CH2 <SEP> (C3H7NH) <SEP> CH- <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> 2- <SEP> (C5H4N)- <SEP> CH3CH2 <SEP> (C3H7NH) <SEP> CHCONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> (CH3) <SEP> 2N'CH2- <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> 3- <SEP> (C5H4N)- <SEP> (CH3) <SEP> 2NCH2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 4- <SEP> {C5H4N)- <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> H-4- <SEP> (GH4N) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> (CH3CO) <SEP> (CH3) <SEP> NCH2-H--(CH2) <SEP> 2-C6H5CH2- <SEP> (CH3CO) <SEP> (C <SEP> :
<SEP> H3) <SEP> NCH2CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 3- <SEP> (CHN)- <SEP> H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2- <SEP> HOCH2CH2-3- <SEP> (C5H4N) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> COOCH3
<tb> C6H5-H- <SEP> (CH2) <SEP> 2-CH3oCH2CH2-C6H5CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> 3 <SEP> ¯ <SEP> (C5H4N)-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-H-3- <SEP> (C5H4N) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOC2H5
<tb> Br <SEP> (cH2) <SEP> 3-H--CH <SEP> (CH3)-C5H4N-Br <SEP> (CH2) <SEP> 3CONHNHCONHNHCH <SEP> (CH3) <SEP> COOCH9
<tb> CH3CHBrCHBr-H--CH2- <SEP> (C4H3O) <SEP> CH2- <SEP> CH3CH <SEP> (Br) <SEP> CH <SEP> (Br) <SEP> CONHNHCH2COOC2H
<tb> ICH2CH2-H-- <SEP> (CH2) <SEP> 2-C4H9-ICH2CH2CONHNHCH2COOC2H
<tb> CH3 <SEP> (CH2) <SEP> 12CH <SEP> (I)-H- <SEP> (CH2) <SEP> 2-C6H5CH2-CH3 <SEP> (CH2) <SEP> 12CH <SEP> (I) <SEP> CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> C3H7O <SEP> (CH2) <SEP> 4- <SEP> H-- <SEP> (CH2)
<SEP> 2- <SEP> 4-CH3COC6H4CH-CgH7O <SEP> (CH2) <SEP> 4CONHNH <SEP> (CH2) <SEP> 2COOCH3
<tb> HS <SEP> (CH2) <SEP> 4-H-CH2-allyle <SEP> HS <SEP> (CH2), <SEP> lCONHNHCH2COOC2H5
<tb> CH3S <SEP> (CH2) <SEP> 4-H-CH2-nC3H7-CH3S <SEP> (CH2) <SEP> 4CONHNHCH2CO0C2H5
<tb> On prépare, d'une manière similaire, la -(isonicotinylhydrazino) propionyl-pipéridine.
Dans le tableau ci-dessus, C5H4N, C4H3O, C4H3S, C3H2NO et isoC3H2NO signifient respectivement pyridyle, furyle, thiényle, thiazolyle, oxazlyle et isoxazolyle.
Le chlorhydrate de N-benzyl-ss-isonicotinylhydra- zine-propionamide (voir exemple 1) est préparé en dissolvant le composé dans une solution aqueuse contenant une proportion équivalente d'acide chlorhydrique et en évaporant la solution résultante.
D'autres sels d'addition acides des nouveaux composés dérivés de la pyridine selon l'invention, décrits dans les exemples précédents, sont préparés en ayant recours au même mode opératoire et en utilisant l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide benzènesulfonique et l'acide toluènesulfonique.