Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten der Formel
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worin R'Wasserstoff oder einen Methylrest und R2 einen verzweigten Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und der Naphthalinkern gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituen- ten, niedrige Alkylsubstituenten oder niedrige Alkoxysubstituenten trägt. Die Naphthalinderivate können in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze übergeführt werden und eignen sich für therapeutische Zwecke.
Als geeignete Substituenten im Naphthalinkern kommen beispielsweise Chlor-oder Bromatome und Methyl-, Athyl-, Methoxy-und Athoxyreste in Frage.
Der Substituent R2 kann beispielsweise ein Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-oder tert.-Butylrest sein.
Besonders geeignete Verbindungen sind : [2-Hydroxy-2-(2'-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin, -tert.-butylamin,-sek.-butylamin und -isobutylamin und deren Salze, wobei sich das [2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)-äthyl-isopropylamin. und dessen Salze als besonders wervoll erwiesen haben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze können sich beispielsweise von anorganischen Säuren, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobomide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren ableiten, wie z. B. Oxalate, Laktate, Tartrate, Acetate, Salicylate und Citrate.
Die neuen Naphthalinderivate werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R eine Gruppe der Formel
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oder-CHOH-CH2X bedeutet, worin X ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-oder ein Bromatom, darstellt, und der Naphthalinkern gegebenenfalls in der oben erwähnten Weise substituiert sein kann, mit einem Amin der Formel NHR1R2 umsetzt.
Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. Athanol, ausgeführt und durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende gefuhrt werden.
Es wurde gefunden, dass die Reduktion eines Halogenacetylnaphthalinderivates der Formel :
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worin X die obige Bedeutung hat und worin der Naphthalinkern gegebenenfalls in der oben erwähnten Weise substituiert sein kann, ein Produkt liefert, das das eine oder andere der beiden Naphthalinderivate der folgenden Formeln
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darstellt, oder dass es sich um eine Mischung davon handelt, und es wurde ferner gefunden, dass man dieses Produkt als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwenden kann.
Die besagte Reduktion kann durch Anwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, z. B. von Methanol, und bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 C durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch durch Anwendung von Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z. B. Isopropanol, erfolgen.
Das Reduktionsprodukt kann mit dem genannten Amin in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, umgesetzt werden, wobei man das Verfahren durch Anwendung von Wärme beschleunigen bzw. beenden kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Naphthalinderivate wirken gewissen Wirkungen des Adrenalins auf den Herzmuskel entgegen und sind somit wertvoll für die Behandlung oder Prophylaxe von Coronaarterienerkrankungen.
In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile.
Beispiel 1
Eine Lösung von 10 Teilen 2-Naphthacylbromid in 180 Teilen Methanol wird gerührt und rasch bei einer unterhalb 25 C liegenden Temperatur mit 3 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird während weiteren 30 Minuten bei 20 C gerührt und hierauf auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert.
Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein rohes Reduktionsprodukt erhalten wird. Dieses Produkt wird in 90 Teilen wasserfreiem Athanol gelöst und mit 20 Teilen Isopropylamin während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand in 50 Teilen Wasser suspendiert, mit Bromwasserstoff- säure angesäuert und kristallisieren gelassen. Das Produkt wird aus wässrigem Aceton kristallisieren gelassen, wobei man [2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)- äthyl]-isopropylamin-hydrobromid, Smp. 177 bis 179 C, auch als 2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)-N-iso- propyl-äthylamin zu bezeichnen, erhält.
Eine Lösung von 5 Teilen des so erhaltenen, rohen Reduktionsproduktes in 50 Teilen absolutem Athanol wird während 16 Stunden mit 10 Teilen tert.-Butylamin unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das erhaltene Gemisch hierauf mit Ather extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ather umkristallisiert, wobei man [2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)-äthyl]-tert.-butylamin, Smp. 124 C, erhält. Das durch Behandlung einer ätherischen Lösung der Base mit ätherischer Oxalsäure erhältliche Oxalat schmilzt bei 249 C unter Zersetzung.
Beispiel 2
Eine Lösung von 7 Teilen des rohen Reduktionsproduktes, das man nach den Angaben in Beispiel 1 aus 2-Naphthacylbromid erhält, in 100 Teilen absolutem Athanol wird unter Rückfluss während 16 Stunden mit 20 Teilen sek.-Butylamin erhitzt. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das erhaltene Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und hierauf mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt.
Auf diese Weise erhält man [2-Hydroxy-2- (2' naphthyl)-äthyll-sek.-butylamin, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 142 bis 144 C schmilzt.
Beispiel 3
Eine Lösung von 7 Teilen des rohen Reduktionsproduktes, welches gemäss Angaben in Beispiel 1 aus 2-Naphthacylbromid erhältlich ist, in 100 Teilen absolutem Athanol wird während 16 Stunden unter Rückfluss mit 20 Teilen Isobutylamin erhitzt. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das erhaltene Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und hierauf mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Auf diese Weise erhält man [2-Hydroxy-2-(2'-naphthyl)- äthyl]-isobutylamin-hydrochlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 196 bis 198 C schmilzt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 69 Teilen 2-Brom-l-hydroxy-l- (2'-naphthyl)-äthan in 250 Teilen Athanol wird mit 50 Teilen Isopropylamin behandelt und das erhaltene Gemisch während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Athanol wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und hierauf mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Auf diese Weise erhält man [2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin-hydro- chlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther bei 184 C schmilzt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Bromverbindung kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 60 Teilen 2-Naphthacylbromid und 60 Teilen Aluminium-isopropylat in 80 Teilen Isopropanol wird während 6 Stunden unter partiellem Rückfluss erhitzt, wobei man Isopropanol in solcher Menge hinzufügt, als dies erforderlich ist, um die abdestillierte Menge zu ersetzen. Das Gemisch wird hierauf gekühlt und zu 200 Teilen einer 5 % igen, wässrigen Bromwasserstoffsäurelösung von 0 C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus 2-Brom-1-hydroxy-1-(2' naphthyl)-äthan, welches, aus Petroläther vom Sdp.
60-80 C umkristallisiert, bei 66-68 C schmilzt.
Beispiel 5
2,2 Teile 2-Brom-1-(6'-äthyl-2'-naphthyl) ; 1-hy- droxy-äthan, 4 Teile Isopropylamin und 24 Teile Athanol werden zusammen während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, Wasser hinzugesetzt und das Gemisch mittels einer wässrigen Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt. Das Produkt wird mit Ather extrahiert, und die Extrakte werden hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wird das Filtrat mit einer ätherischen Oxalsäure- lösung versetzt und das Gemisch filtriert. Der feste Rückstand besteht aus [2- (6'-Athyl-2'-naphthyl)-2- hydroxyäthyl]-isopropylamin-oxalat, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 227-229 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-l- (6'-äthyl-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 1 Teil Natriumborhydrid in 16 Teilen Methanol wird bei 10-15 C in eine Lösung von 3,2 Teilen 6-Athyl-2-naphthacylbromid in 80 Teilen Methanol innerhalb von 15 Minuten eingerührt. Das Gemisch wird während weiteren 30 Minuten bei 0 C gerührt und hierauf auf Eis gegossen und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus 2-Brom-l- (6'-äthyl-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan und kann aus Petroläther (Sdp. 40-60 C) umkristallisiert werden, worauf er bei 74-75 C schmilzt.
Beispiel 6
Ersetzt man die in Beispiel 1 verwendeten 10 Teile 2-Naphthacylbromid durch 10 Teile 6-Brom-2naphthacylbromid, so erhält man [2-Hydroxy-2 (6'-brom-2'-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin-hydro- bromid vom Smp. 193-195 C.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1 Teil 2-Brom-1-(4'-brom-1'- methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan und 6 Teilen Isopropylamin in 25 Teilen Athanol wird während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Überschuss einer wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch mit Ather extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und mit überschüls- sigem, ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, wobei man [2- (41-Brom-l-methoxy-2'-naphthyl)-2-hydroxy- äthyl]-isopropylamin-hydrochlorid vom Smp. 222 bis 224 C erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-l- (4'-brom-1'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan kann wie folgt erhalten werden :
3,0 Teile 4-Brom-l-methoxy-2-naphthacylbromid werden in 80 Teilen Methanol gelost. Ehi Teil Natriumborhydrid, gelöst in 16 Teilen Methanol, wird innerhalb von 15 Minuten bei 5-15 C eingerührt.
Das Gemisch wird hierauf während weiteren 15 Minuten gerührt und dann auf Eis gegossen und filtriert.
Der feste Rückstand besteht aus 2-Brom-1- (4'-brom- l'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan, welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Sdp. 60 bis 80 C) bei 81-82 C schmilzt.
Beispiel 8
Ersetzt man das in Beispiel 7 verwendete 2-Brom
1- (4 !-brom-1'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan, durch 1 Teil 1-(5'-Brom-6'-methoxy-2'-naphthyl)-1- hydroxy-2-bromäthan, so erhält man [2- (5'-Brom-6'- methoxy-2'-naphthyl)-2-hydroxy-äthyl]-isopropylamin, das als Base isoliert, bei 145 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-1- (5'-brom-6'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan kann wie folgt erhalten werden :
2,9 Teile 5-Brom-6-methoxy-2-naphthacylbromid werden in 70 Teilen Methanol gelöst. Dann wird eine Lösung von 1 Teil Natriumborhydrid in 12 Teilen Methanol bei 15-20 C innerhalb von 15 Minuten eingerührt. Das Gemisch wird während weiteren
15 Minuten bei 15-20 C gerührt und hierauf auf Eis gegossen und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und besteht aus 2-Brom-1- (5'-brom-6'-methoxynaphthyl-2')-1-hy- droxyäthan, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Cyclohexan bei 104-105 C schmilzt.
Beispiel 9
Ersetzt man das in Beispiel 7 verwendete 2-Brom 1- (4'-brom-1'-methoxy-2'-naphthyl)-1-hydroxyäthan durch 1 Teil 2-Chlor-1-hydroxy-1-(6'-methoxy-2'- naphthyl)-äthan, so erhält man [2-Hydroxy-2-(6'- methoxy-2'-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin, welches, als Base isoliert, bei 130-131 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-l- hydroxy-1- (6'-methoxy-2'-naphthyl)-äthan kann wie folgt erhalten werden :
6,6 Teile 6-Methoxy-2-naphthacylchlorid werden in 120 Teilen Methanol gelöst und die so erhaltene Lösung mit einer Lösung von 2,5 Teilen Natriumborhydrid in 40 Teilen Methanol bei 0 C innerhalb von 15 Minuten versetzt. Das Gemisch wird während weiteren 5 Minuten bei 0 C gerührt und hierauf auf Eis gegossen und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus 2 Chlor-1-hydroxy-1- (6'-methoxy-2'-naphthyl)-äthan, welches, aus Cyclohexan umkristallisiert, bei 55 bis 56 C schmilzt.
Beispiel 10
Eine Lösung von 1,7 Teilen 2-Naphthyl-äthylen- oxyd und 2,5 Teilen Isopropylamin in 8 Teilen Athanol wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird hierauf eingedampft, der Rückstand in Ather gelöst und diese Lösung mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff versetzt.
Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Ather gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristalli- siert. Das so erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, die erhaltene Lösung mit einer Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt und die in Freiheit gesetzte Base abgetrennt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das [2-Hydroxy-2 (2'naphthyl)-äthyl]-isopropylamin vom Smp. 108 C erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Naphthyl äthylenoxyd kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 2,5 Teilen 2-Brom-1-hydroxy-1- (2'-naphthyl)-äthan in 4 Teilen Athanol wird einer Lösung von 0,84 Teilen Kaliumhydroxyd in 6 Teilen Athanol zugesetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit 50 Teilen Wasser versetzt. Es wird hierauf mit Ather extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand besteht aus 2-Naphthyl-äthylenoxyd vom Smp. 54-55 C.
Process for the production of naphthalene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new naphthalene derivatives of the formula
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where R 'denotes hydrogen or a methyl radical and R2 denotes a branched alkyl radical having not more than 4 carbon atoms and the naphthalene nucleus optionally bears one or more halogen substituents, lower alkyl substituents or lower alkoxy substituents. The naphthalene derivatives can be converted into their nontoxic, pharmaceutically acceptable salts and are suitable for therapeutic purposes.
Suitable substituents in the naphthalene nucleus are, for example, chlorine or bromine atoms and methyl, ethyl, methoxy and ethoxy radicals.
The substituent R2 can be, for example, an isopropyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl radical.
Particularly suitable compounds are: [2-Hydroxy-2- (2'-naphthyl) ethyl] isopropylamine, tert-butylamine, sec-butylamine and isobutylamine and their salts, the [2-hydroxy- 2- (2'-naphthyl) ethyl isopropylamine. and its salts have proven to be particularly valuable.
The salts obtainable according to the invention can, for example, be derived from inorganic acids, such as. B. hydrochlorides, hydrocomides, phosphates or sulfates, or derived from organic acids, such as. B. oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates and citrates.
The new naphthalene derivatives are obtained according to the invention by a compound of the formula
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wherein R is a group of the formula
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or -CHOH-CH2X is where X is a halogen atom, e.g. B. represents a chlorine or a bromine atom, and the naphthalene nucleus may optionally be substituted in the manner mentioned above, is reacted with an amine of the formula NHR1R2.
The reaction can be carried out in a diluent or solvent, e.g. B. ethanol, executed and accelerated by the application of heat or brought to an end.
It has been found that the reduction of a haloacetylnaphthalene derivative of the formula:
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wherein X has the above meaning and wherein the naphthalene nucleus can optionally be substituted in the manner mentioned above, provides a product which one or the other of the two naphthalene derivatives of the following formulas
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represents, or that it is a mixture thereof, and it has also been found that this product can be used as starting material for the process according to the invention.
Said reduction can be carried out by using sodium borohydride as a reducing agent in the presence of a diluent or solvent, e.g. B. of methanol, and at a temperature of about 0 to 25 C. The reduction can also be carried out by using aluminum isopropoxide in the presence of a diluent or solvent, such as. B. isopropanol.
The reduction product can with said amine in the presence of a diluent or solvent, such as. B. ethanol, are implemented, whereby the process can be accelerated or terminated by the application of heat.
The naphthalene derivatives obtainable according to the invention counteract certain effects of adrenaline on the heart muscle and are therefore valuable for the treatment or prophylaxis of corona artery diseases.
In the following examples, the parts mean parts by weight.
example 1
A solution of 10 parts of 2-naphthacyl bromide in 180 parts of methanol is stirred and 3 parts of sodium borohydride are quickly added at a temperature below 25 ° C. The mixture is stirred for a further 30 minutes at 20 ° C. and then poured onto ice and extracted with ether.
The ethereal extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give a crude reduction product. This product is dissolved in 90 parts of anhydrous ethanol and refluxed with 20 parts of isopropylamine for 16 hours. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure and the solid residue is suspended in 50 parts of water, acidified with hydrobromic acid and allowed to crystallize. The product is allowed to crystallize from aqueous acetone, using [2-hydroxy-2- (2'-naphthyl) ethyl] isopropylamine hydrobromide, m.p. 177 to 179 C, also as 2-hydroxy-2- (2 ' -naphthyl) -N-isopropyl-ethylamine is obtained.
A solution of 5 parts of the crude reduction product thus obtained in 50 parts of absolute ethanol is refluxed with 10 parts of tert-butylamine for 16 hours. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution and the resulting mixture is then extracted with ether. The essential extract is dried and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ether, [2-hydroxy-2- (2'-naphthyl) ethyl] tert-butylamine, melting point 124 ° C., being obtained. The oxalate, which can be obtained by treating an ethereal solution of the base with ethereal oxalic acid, melts at 249 C with decomposition.
Example 2
A solution of 7 parts of the crude reduction product, which is obtained from 2-naphthacyl bromide as described in Example 1, in 100 parts of absolute ethanol is heated under reflux for 16 hours with 20 parts of sec-butylamine. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is made alkaline with aqueous sodium hydroxide and the resulting mixture is extracted with benzene. The benzene extract is dried and then treated with ethereal hydrogen chloride.
In this way, [2-hydroxy-2- (2 'naphthyl) -ethyl-sec-butylamine, which melts at 142 to 144 ° C. after recrystallization from acetone is obtained.
Example 3
A solution of 7 parts of the crude reduction product, which is obtainable from 2-naphthacyl bromide according to the information in Example 1, in 100 parts of absolute ethanol is refluxed with 20 parts of isobutylamine for 16 hours. The solution is then evaporated to dryness, the residue is made alkaline with aqueous sodium hydroxide and the resulting mixture is extracted with benzene. The benzene extract is dried and then treated with ethereal hydrogen chloride. In this way, [2-hydroxy-2- (2'-naphthyl) ethyl] isobutylamine hydrochloride is obtained which, after recrystallization from acetone, melts at 196 to 198 ° C.
Example 4
A solution of 69 parts of 2-bromo-l-hydroxy-l- (2'-naphthyl) -ethane in 250 parts of ethanol is treated with 50 parts of isopropylamine and the mixture obtained is refluxed for 15 hours. The ethanol is then removed under reduced pressure, the residue is made alkaline with aqueous sodium hydroxide and the resulting mixture is extracted with ether. The essential extract is dried and then treated with ethereal hydrogen chloride. In this way, [2-hydroxy-2- (2'-naphthyl) ethyl] isopropylamine hydrochloride is obtained which, after recrystallization from a mixture of methanol and ether, melts at 184.degree.
The bromine compound used as a starting material can be obtained as follows:
A solution of 60 parts of 2-naphthacyl bromide and 60 parts of aluminum isopropylate in 80 parts of isopropanol is heated under partial reflux for 6 hours, isopropanol being added in such an amount as is necessary to replace the amount distilled off. The mixture is then cooled and added to 200 parts of a 5% aqueous hydrobromic acid solution at 0.degree. The reaction mixture is then filtered and the solid residue is washed with water and dried. It consists of 2-bromo-1-hydroxy-1- (2 'naphthyl) -ethane, which, from petroleum ether from Sdp.
60-80 C recrystallized, melts at 66-68 C.
Example 5
2.2 parts of 2-bromo-1- (6'-ethyl-2'-naphthyl); 1-hydroxyethane, 4 parts of isopropylamine and 24 parts of ethanol are refluxed together for 18 hours. The solution is then evaporated to dryness, water is added and the mixture is made strongly alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution. The product is extracted with ether and the extracts are then dried over magnesium sulfate and filtered. An ethereal oxalic acid solution is then added to the filtrate and the mixture is filtered. The solid residue consists of [2- (6'-ethyl-2'-naphthyl) -2-hydroxyethyl] isopropylamine oxalate, which melts at 227-229 ° C. after recrystallization from methanol.
The 2-bromo-1- (6'-ethyl-2'-naphthyl) -1-hydroxyethane used as starting material can be obtained as follows:
A solution of 1 part of sodium borohydride in 16 parts of methanol is stirred at 10-15 ° C. into a solution of 3.2 parts of 6-ethyl-2-naphthacyl bromide in 80 parts of methanol over the course of 15 minutes. The mixture is stirred for a further 30 minutes at 0 C and then poured onto ice and filtered. The solid residue is washed with water and dried. It consists of 2-bromo-1- (6'-ethyl-2'-naphthyl) -1-hydroxyethane and can be recrystallized from petroleum ether (b.p. 40-60 C), whereupon it melts at 74-75 C.
Example 6
If the 10 parts of 2-naphthacyl bromide used in Example 1 are replaced by 10 parts of 6-bromo-2-naphthacyl bromide, [2-hydroxy-2 (6'-bromo-2'-naphthyl) ethyl] isopropylamine hydrobromide is obtained from m.p. 193-195 C.
Example 7
A solution of 1 part of 2-bromo-1- (4'-bromo-1'-methoxy-2'-naphthyl) -1-hydroxyethane and 6 parts of isopropylamine in 25 parts of ethanol is refluxed for 18 hours. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is mixed with an excess of an aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is extracted with ether. The ethereal solution is dried and treated with excess ethereal hydrogen chloride, whereby [2- (41-bromo-1-methoxy-2'-naphthyl) -2-hydroxyethyl] -isopropylamine hydrochloride with a melting point of 222 to 224 C.
The 2-bromo-1- (4'-bromo-1'-methoxy-2'-naphthyl) -1-hydroxyethane used as starting material can be obtained as follows:
3.0 parts of 4-bromo-1-methoxy-2-naphthacyl bromide are dissolved in 80 parts of methanol. Each part of sodium borohydride, dissolved in 16 parts of methanol, is stirred in at 5-15 ° C. over the course of 15 minutes.
The mixture is then stirred for a further 15 minutes and then poured onto ice and filtered.
The solid residue consists of 2-bromo-1- (4'-bromo-l'-methoxy-2'-naphthyl) -1-hydroxyethane, which after recrystallization from petroleum ether (bp. 60 to 80 ° C.) at 81-82 C melts.
Example 8
The 2-bromine used in Example 7 is replaced
1- (4! -Bromo-1'-methoxy-2'-naphthyl) -1-hydroxyethane, by 1 part 1- (5'-bromo-6'-methoxy-2'-naphthyl) -1-hydroxy-2 bromoethane, [2- (5'-bromo-6'-methoxy-2'-naphthyl) -2-hydroxy-ethyl] isopropylamine, which, isolated as a base, melts at 145 ° C. is obtained.
The 2-bromo-1- (5'-bromo-6'-methoxy-2'-naphthyl) -1-hydroxyethane used as starting material can be obtained as follows:
2.9 parts of 5-bromo-6-methoxy-2-naphthacyl bromide are dissolved in 70 parts of methanol. A solution of 1 part of sodium borohydride in 12 parts of methanol is then stirred in at 15-20 ° C. over the course of 15 minutes. The mixture is used during further
Stirred for 15 minutes at 15-20 ° C. and then poured onto ice and filtered. The solid residue is washed with water and dried and consists of 2-bromo-1- (5'-bromo-6'-methoxynaphthyl-2 ') -1-hydroxyethane, which after recrystallization from methanol or cyclohexane at 104- 105 C melts.
Example 9
The 2-bromo 1- (4'-bromo-1'-methoxy-2'-naphthyl) -1-hydroxyethane used in Example 7 is replaced by 1 part of 2-chloro-1-hydroxy-1- (6'-methoxy -2'-naphthyl) -ethane, this gives [2-hydroxy-2- (6'-methoxy-2'-naphthyl) ethyl] isopropylamine, which, isolated as a base, melts at 130-131 ° C.
The 2-chloro-1-hydroxy-1- (6'-methoxy-2'-naphthyl) ethane used as starting material can be obtained as follows:
6.6 parts of 6-methoxy-2-naphthacyl chloride are dissolved in 120 parts of methanol and the resulting solution is treated with a solution of 2.5 parts of sodium borohydride in 40 parts of methanol at 0 ° C. over the course of 15 minutes. The mixture is stirred for a further 5 minutes at 0 C and then poured onto ice and filtered. The solid residue is washed with water and dried. It consists of 2 chloro-1-hydroxy-1- (6'-methoxy-2'-naphthyl) -ethane, which, recrystallized from cyclohexane, melts at 55 to 56 C.
Example 10
A solution of 1.7 parts of 2-naphthyl-ethylene oxide and 2.5 parts of isopropylamine in 8 parts of ethanol is refluxed for 3 hours. The mixture is then evaporated, the residue is dissolved in ether and this solution is treated with an ethereal solution of hydrogen chloride.
The mixture is filtered and the solid residue is washed with ether, dried and recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate. The hydrochloride obtained in this way is dissolved in water, the solution obtained is made strongly alkaline with a sodium hydroxide solution and the liberated base is separated off and recrystallized from ethyl acetate, the [2-hydroxy-2 (2'naphthyl) ethyl] isopropylamine being removed from M.p. 108 ° C.
The 2-naphthyl ethylene oxide used as the starting material can be obtained as follows:
A solution of 2.5 parts of 2-bromo-1-hydroxy-1- (2'-naphthyl) -ethane in 4 parts of ethanol is added to a solution of 0.84 parts of potassium hydroxide in 6 parts of ethanol. The mixture is kept at room temperature for 15 minutes and then 50 parts of water are added. It is then extracted with ether. The extracts are combined, washed with water, dried and evaporated. The solid residue consists of 2-naphthyl-ethylene oxide with a melting point of 54-55 C.