Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurehalogeniden und Sulfonsäureamiden des Indols und seiner Derivate Die Einführung des Sulfohalogenidrestes in die Benzolseite des Indols ist, wie ausgedehnte Unter suchungen ergaben, nicht in befriedigender Ausbeute möglich. Hierdurch wird naturgemäss die Herstelung der als Zwischenprodukte für Arzneimittel wichtigen Sulfonsäureamide ebenfalls sehr erschwert.
Die Gründe dafür sind- a) die ausserordentliche Reaktionsfähigkeit des Pyrrolringes im Indolsystem, der Substituenten fast ausnahmslos in Stellung<B>1,</B> 2 und<B>3</B> lenkt, und <B>b)</B> die relativ grosse Empfindlichkeit des hetero- cyclischen Systems gegenüber schärferen Reaktions bedingungen in Gegenwart von z.
B. Chlorsulfon- säure, konzentrierter Schwefelsäure und anderen Agenzien, die die überführung eines bereits vorhan denen Substituenten in die Sulfonisäurehalogenid- odier Sulfonsäureamid,gruppe bewirken sollen.
Auch ein stufenweiser Aufbau der Indolsulfon- säureverbindungen mit einem im Ausgangsmaterial bereits vorhandenen Sulfonsäuresubstituenten nach ,der nahezu allgemein anwendbaren Methode von <B>E.</B> Fischer oder den z. B. in eOrgame Synthesis Coll. Vol. III, Seite 481, angeführten Methoden. führt nicht zu Ausbeuten, die eine praktische Verwertung gestatten.
Demgegenüber wurde nun gefunden, dass man in einfacher Reaktionsweise und mit sehr guten Aus beuten zu Sulfonsäurchalogeniden bzw. -amiden des In,dols,der Formel
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worin R, Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R2 Halogen oder NH, bedeutet, gelan gen kann, wenn man zunächst 2,3-Dihydroindole (Indoline) der Formel
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mit Hilfeeiner Halogensulfonsäure,
vorzugsweise von Chlorsulfonsäure, in idie ientsprechenden Sulfonsäure- halogenide der Formel
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worin R2 für das entsprechende Halogen steht,
überr führt und diese oder<B>die</B> daraus gewonnenen Amide dan#n zwecks überführung in die entsprechenden Indolderivate einer Dehydrierungsreaktion# unterwirfL Es kann zwecks Herstellung der Sulfonsäurehalo- genide des Indols, unter denen das Sulfochlorid, das praktisch wichtigste ist, zunächst ein gegebenenfalls acetyliertes oder acyliertes 2,3-Dihydroindol bei 40 bis<B>80',
</B> vorzugsweise bei<B>60',</B> mit einem überschuss an, Halogen-, insbesondere Chilorsulfonsäure, umge setzt und nach dem Zersetzen mit Wasser das 2.3- Dihydrolndolsulfonsäurehalogenid isoliert werden. Das so erhaltene Rohprodukt lässt sich gegebenen- falls ohne weitere Reinigung nach bekannten Metho den in das 2,3-Dihydroindolsulfonamid überführen.
Die überführung der so hergestellten 2,3-Di- hydroindolsulfonsäurederivate in die um zwei Was serstoffatome ärineren Indolverbind-ungen (Formel<B>1)</B> durch Dehydrierung lässt sich auf übliche Weise, z. B.
mit Hilfe von Tetrachlor-p-chinon (Chloranil) oder anderen Chinonen oder durch Einwirkung von Oxydationsmitteln, wie H"-O oder H,0, bzw. anorga nischen oder organischen Peroxyden, oder auch mit Hilfe von Dehydrierungskatalysatoren, wie Raney- Nickel oder Palladium nach der Komfeld-Woodward- Methode, sowie nach anderen, dem Fachmann geläu figen Verfahren bewerkstelligen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen finden ausgedehnte Verwendung bei der Herstellung von Heilmitteln, insbesondere als Zwischenprodukte für Antidiabetica; darüber hinaus können sie beider Schädlin sbekämpfung oder als Flotationsmittel ein- 9 gesetzt werden.
<I>Beispiel</I> a)<B>16,1 g</B> N-Acetylindolin werden unter Rühren in<B>58,5 g</B> Chlorsulfonsäure eingetragen. Die Lösung wird 2 Stunden bei<B>60'</B> weitergerührt und nach dem Abkühlen auf Eis gegossen. Man saugt das ausgefal lene Sulfochlorid ab und wäscht mit Wasser nach. Ausbeute:<B>22,6 g.</B> Nach Umkristallisieren z. B. aus Benzol liegt der Schmelzpunktbei 172-173'.
<B>b)</B> Das wie oben aus<B>16,1 g</B> N-Acetylindolin ge wonnene rohe und noch feuchte N-Acetylindolin- sulfonsäurechlorid trägt man in<B>900</B> cm3 ca. 151/oiges Ammoniakwasser ein und rührt<B>3</B> Stunden bei Zim mertemperatur. Nach beendeter Reaktion wird ab gesaugt, in verdünnter Natronlauge. gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Essig säure angesäuert.
Man erhält 18,4<B>g</B> N-Acetylindolin- sulfonamid. Schmelzpunkt zunächst 224-226', nach Umkristallisieren aus 801/oigern Alkohol<B>228-229'.</B>
<B>e)</B> Aus der wie oben gewonnenen Acetylverbin- dung stellt man das freie Indolinsulfonamid (F,<B>163</B> bis 165') her und kocht hiervon 2<B>g</B> mit<B>2,5 g</B> Chlor- anil. in<B>30</B> em3 Methylglykol <B>30</B> Minuten unter Rück- fluss. Das Lösungsmittel wird im Vacuum abdestil- liert,
der Rückstand mit Wasser verrieben und ab- filtriert. Extrahiert man nach dem Trocknen den Filterrückstand mit Äther, so erhält man<B>1,8 g</B> Indol- sulfonamid. Die Verbindung schmilzt roh bei<B>205</B> bis<B>206',</B> aus Aceton umkristallisiert bei 20811.
Process for the preparation of sulfonic acid halides and sulfonic acid amides of indole and its derivatives The introduction of the sulfohalide radical into the benzene side of the indole is, as extensive studies have shown, not possible in a satisfactory yield. This naturally also makes the production of the sulfonic acid amides, which are important as intermediates for pharmaceuticals, very difficult.
The reasons for this are - a) the extraordinary reactivity of the pyrrole ring in the indole system, which almost without exception directs the substituents in positions <B> 1, </B> 2 and <B> 3 </B>, and <B> b) </ B> the relatively great sensitivity of the heterocyclic system to harsher reaction conditions in the presence of z.
B. chlorosulfonic acid, concentrated sulfuric acid and other agents that are intended to bring about the conversion of an already existing substituent into the sulfonic acid halide or sulfonic acid amide group.
A step-by-step construction of the indolesulfonic acid compounds with a sulfonic acid substituent already present in the starting material, according to the almost generally applicable method by E. Fischer or the z. B. in eOrgame Synthesis Coll. Vol. III, page 481, cited methods. does not lead to yields that allow practical use.
In contrast, it has now been found that in a simple manner of reaction and with very good yields to sulfonic acid halides or amides of In, dol, of the formula
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where R, hydrogen, acyl, alkyl, aryl or aralkyl and R 2 is halogen or NH, can be achieved if you first 2,3-dihydroindoles (indolines) of the formula
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with the help of a halogen sulfonic acid,
preferably of chlorosulfonic acid, in i the corresponding sulfonic acid halides of the formula
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where R2 stands for the corresponding halogen,
and these or <B> the </B> amides obtained therefrom are then subjected to a dehydrogenation reaction for the purpose of converting them into the corresponding indole derivatives. For the purpose of producing the sulphonic acid halides of indole, of which sulphochloride is practically the most important, initially an optionally acetylated or acylated 2,3-dihydroindole at 40 to 80 ',
</B> preferably at <B> 60 ', </B> with an excess of halogen, in particular chilosulfonic acid, and the 2,3-dihydrolndolsulfonic acid halide is isolated after decomposition with water. The crude product obtained in this way can, if necessary, be converted into 2,3-dihydroindolesulfonamide by known methods without further purification.
The conversion of the 2,3-dihydroindolesulfonic acid derivatives prepared in this way into the indole compounds (formula 1) by dehydrogenation can be carried out in the usual way, e.g. B.
with the help of tetrachloro-p-quinone (chloranil) or other quinones or by the action of oxidizing agents such as H "-O or H, 0, or inorganic or organic peroxides, or with the help of dehydrogenation catalysts such as Raney nickel or Palladium by the Komfeld-Woodward method, as well as other methods familiar to those skilled in the art.
The compounds prepared according to the invention are used extensively in the preparation of medicinal products, in particular as intermediates for antidiabetics; In addition, they can be used for pest control or as a flotation agent.
<I> Example </I> a) <B> 16.1 g </B> N-acetylindoline are introduced into <B> 58.5 g </B> chlorosulfonic acid with stirring. The solution is stirred for a further 2 hours at <B> 60 '</B> and, after cooling, poured onto ice. The sulfochloride is filtered off with suction and washed with water. Yield: <B> 22.6 g. </B> After recrystallization, e.g. B. from benzene the melting point is 172-173 '.
<B> b) </B> The crude and still moist N-acetylindoline sulfonic acid chloride obtained from <B> 16.1 g </B> N-acetylindoline as above is carried in <B> 900 </B> cm3 Approx. 151% ammonia water and stir for <B> 3 </B> hours at room temperature. After the reaction has ended, it is suctioned off in dilute sodium hydroxide solution. dissolved, the solution treated with activated charcoal and acidified with dilute acetic acid.
18.4 g of N-acetylindoline sulfonamide are obtained. Melting point initially 224-226 ', after recrystallization from 801% alcohol <B> 228-229'. </B>
<B> e) </B> The acetyl compound obtained as above is used to produce the free indoline sulfonamide (F, 163 to 165 ') and cook 2 g of it with <B> 2.5 g </B> chloranil. in <B> 30 </B> em3 methylglycol <B> 30 </B> minutes under reflux. The solvent is distilled off in a vacuum,
the residue is triturated with water and filtered off. If the filter residue is extracted with ether after drying, <B> 1.8 g </B> indolesulfonamide are obtained. The compound melts raw at <B> 205 </B> to <B> 206 ', </B> recrystallized from acetone at 20811.