Verfahren zur Herstellung eines neuen 16a-Methyl-17a-hydroxy-allopregnans Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein technisch einfaches und ergiebiges Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-allopregnan-3ss,11 a,17a- triol-20-on aus dem d17(20)_16a-Methyl-3ss,11a,20-tri- acetoxy-allopregnen. Ein bekanntes Verfahren zur Einführung einer 17a-Hydroxy-Gruppe in 24-Keto-pregnan-Verbin- dungen,
welche in 16-Stellung keinen Substituenten tragen, besteht darin, dass man das 20-Keton in ein ._1i7120)-Enolacetat überführt, dieses während weniger Stunden mit einer organischen Persäure oxydiert und anschliessend die vorhandenen Acetatgruppen in w'äss- rig-alkalischer Lösung verseift.
Die Übertragung dieses Verfahrens auf das 16a Methyl-allopregnan-3ss,lla-diol-20-on liefert aber die entsprechende 17a-Hydroxy-Verbindung nur in schlechter Ausbeute. Es wurde nun gefunden, dass sich die Ausbeute wesentlich erhöhen lässt, und dass man auf einfache Weise ein völlig reines 17a-Hydroxy- keton erhält, wenn man erfindungsgemäss das d17(20)- 16a-Methyl - 3ss,11 a,
20 - triacetoxy - allopregnen mit einer organischen Persäure oxydiert, im Oxydations produkt die Estergruppen durch Umesterung mit einem wasserfreien niedrigen Alkanol in Gegenwart eines wasserfreien Alkalimetallalkoholats spaltet und das erhaltene rohe 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla, 17a-triol-20-on durch Behandlung mit einem nied rigen aliphatischen Keton reinigt.
Die Herstellung des 417(20) -16a - Methyl - 3ss,11 a, 20-triacetoxy-allopregnens erfolgt vorteilhaft nach dem in den Beispielen näher beschriebenen Verfah ren.
Es besteht darin, dass man auf das bekannte d10-3ss,lla-Diacetoxy-allopregnen-20-on, gelöst in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kupferl-chlorid, Methylmagnesiumjodid einwirken lässt und das ent- standene 16a-Methyl-20-enol-Metallsalz durch Zu gabe von Acetylchlorid acetyliert.
Die Oxydation des 20-Enolacetats wird mit einer organischen Persäure, insbesondere z. B. mit Perben- zoesäure, Monoperphthalsäure oder Peressigsäure durchgeführt.
Man kann dabei als Lösungsmittel Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., aroma tische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder aliphatische Ester, wie Essigsäureäthylester oder Gemische dieser Lösungsmittel verwenden. Es wurde ausserdem festgestellt, dass die Oxydation, welche bei 16-unsubstituierten 20-Enolacetaten in wenigen Stun den beendet ist,
bei 16a-Methylverbindungen wesent lich langsamer verläuft und bei Raumtemperatur und bei Verwendung einer aromatischen Persäure mehrere Tage benötigt.
Während bei 16 - unsubstituierten 17,20 - Epoxy- 11a,20-diacetaten die Verseifung der Estergruppen mit wässrig alkoholischer Kalilauge oder mit Kalium karbonat mit guter Ausbeute gelingt, ist die Versei fung des 16a-Methyl-3ss,11a,20-triacetoxy-17,20a- oxido-allopregnans unter den gleichen Bedingungen nur unvollständig,
da die Verseifung der 11a-Acet- oxygruppe durch die 16a-Methylgruppe wesentlich erschwert wird. Verlängert man die Verseifungszeit oder erhöht man die Reaktionstemperatur oder die Alkalikonzentration, so treten in vermehrtem Masse Nebenprodukte auf, welche die Ausbeute an 16a Methyl-allopregnan-3ss,lla, 17a-triol-20-on herabset zen und die Isolierung des reinen Endprodukts er schweren.
Es wurde nun gefunden, dass sich diese Schwierigkeiten umgehen lassen, wenn man die Ent fernung der Estergruppen nicht durch Verseifung in einem wasserhaltigen Medium, sondern durch Um- esterung mit einem wasserfreien niedrigen Alkanol, wie Methanol, Athanol, Propanol usw, durchführt.
Man kann dazu als Katalysator ein wasserfreies Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Kalium- äthylat usw. verwenden. Bei einer Katalysator-Kon- zentration von 0,5 Mol/1 verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur innert 24-48 Stunden bis zur voll ständigen Umsetzung ohne dass grössere Mengen stö render Nebenprodukte auftreten und ohne dass die Katalysator-Konzentration wesentlich abnimmt.
Bei kleinerer Alkoholat-Konzentration muss die Reak tionszeit entsprechend verlängert und/oder die Reak tionstemperatur erhöht werden. Umgekehrt kann bei höherer Katalysator-Konzentration die Reaktionszeit abgekürzt werden.
Nach beendeter Umesterung kann das Reaktions produkt in bekannter Weise isoliert werden. Da das 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla,17a-triol-20-on in den gebräuchlichen Lösungsmitteln schwer löslich ist, ist die Reinigung durch Umkristallisieren in techni schem Massstab schwierig und kostspielig.
Es wurde nun aber gefunden, dass das aus der Umesterung gewonnene Rohprodukt in äusserst einfacher Weise gereinigt werden kann, wenn man das rohe 16a- Methyl-allopregnan-3ss,lla,17a-triol-20-on mit einem niedrigen aliphatischen Keton, z. B. mit Aceton, Methyl-äthylketon, Diäthylketon usw. behandelt. Diese Behandlung erfolgt z. B. durch Austeigen oder Aufschlämmen des Rohprodukts in diesem Lösungs mittel, wobei alle Nebenprodukte und Verunreinigun gen (ebenso wie nicht völlig verseifte Anteile) gelöst werden.
Durch einfaches Absaugen kann man so das 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla-17a-triol-20-on in völlig reiner Form erhalten. Das Verfahrensprodukt ist ein äusserst wichtiges und wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung der 16a-Methyl-corticoid'e, insbesondere z. B. von 16a-Methyl-prednison, 16a-Methyl-9a-fluor-predni- solon und 16a-Methyl-9a-fluor-prednison, welche sich durch eine besonders starke antünflammatorische Wirkung auszeichnen, gleichzeitig aber die Nebenwir kung der Retention von Natrium nicht oder nur in geringem Masse zeigen.
Das Verfahrensprodukt ist für die Herstellung dieser hochwirksamen Hormone ganz besonders ge eignet. Es lässt sich nach dem Verfahren der Schwei zer Patente Nrn. 401961, 402 849 und 380 721 in das 41,4-16a-Methyl-21-acetoxy-pregnadien-lla, 17ri-diol-3,20-dion überführen.
Diese Verfahren be stehen darin, dass man das 16a-Methyl-allopregnan- 3ss,1la,17a-triol-20-on in 21-Stellung halogeniert, das Halogenid mit einem Salz einer organischen Säure, insbesondere mit Kaliumacetat umsetzt, anschliessend die Hydroxylgruppe in 3-Stellung selektiv, z.
B. mit Bromacetamid in wässrigem Aceton, oxydiert und schliesslich mit Selendioxyd eine 1,2- und 4,5-Doppel- bindung einführt.
Die lla-Hydroxygruppe lässt sich vor oder nach Einführung der Doppelbindungen im Ring A durch Tosylierung und Behandlung des Tosylats mit Li- thiumchlorid in Dimethylformamid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Bildung einer 9,11- Doppelbindung abspalten.
Die Umwandlung der 9,11-Doppelbindung in eine 9a-Fluor-llss-hydroxy-Gruppierung kann nach be kannten Methoden erfolgen. Man lagert z. B. in Gegenwart von Perchlorsäure unterbromige Säure an, spaltet mit Hilfe basischer Mittel, z. B. mit Kalium acetat oder Kaliumhydroxyd, Bromwasserstoffsäure ab und lässt auf die gebildeten 9,llss-Epoxyde Fluor wasserstoffsäure einwirken.
Durch Oxydation der 11a- oder llss-Hydroxy- gruppe z. B. mit Chromsäure-Pyridin-Komplex kann man die entsprechenden 11-Ketone erhalten.
Das als Ausgangsmaterial für das vorliegende Verfahren verwendete 417!20?-16a-Methyl-3ss,l1a,20- triacetoxy-allopregnen ist aus Hecogenin aus Sisal- Agaven leicht herstellbar. Das vorliegende Verfahren stellt deshalb eine wichtige Stufe der Synthese der oben genannten wertvollen 16a-Methyl-hormone aus leicht zugänglichen und in grossen Mengen anfallen den Rohstoffen dar.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 4,68 g kristallisiertem Iso- merengemisch der beiden 417(20)-16a-Methyl-3ss,lla, 20-triacetoxy-allopregnene in 10 em3 Äther gibt man 10 cm3 1,4-m. Phthalmonopersäure in Äther unter Kühlung mit einem Bad von 22 und lässt 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen.
Nach Zugabe von 120 cm3 Äther wird einmal mit 20 cm3 gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit 20 cm! n. Natronlauge, zweimal mit 20 cm3 Wasser, einmal mit 20 cm3 0,1-n. Natriumthiosulfat-Lösung und zwei mal mit 20 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Die wässrigen Lösungen extrahiert man noch zweimal mit 120 cm3 Äther, worauf die ätherischen Lösungen vereint, ge trocknet und eingedampft werden. Der Rückstand wird in 50 cm3 0,5-n.
Natrium methylatLösung in absolutem Methanol gelöst und unter Stickstoff 40 Stunden bei Raumtemperatur ste hengelassen, dann gibt man 1,5 cm3 Eisessig zu, dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand mit 25 cm3 Wasser gut durch, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit kaltem Aceton und mit Aceton-Äther-Gemisch. Man erhält 2,782 g reines 16a-Methyl-allopregnan-3ss-, lla,17a-triol-20-on vom Smp. 244-248 (Sintern ab 235 ).
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und noch mals eingedampft. Durch Acetylierung mit 2,5 cm3 Acetanhydrid und 2,5 cm3 Pyridin erhält man nach üblicher Aufarbeitung durch Kristallisation aus Äther-Hexan noch 780 mg 16a-Methyl-3ss,lla-diacet- oxy-allopregnan-17a-ol-20-on vom Smp. 168-174 ,
welches wiederum wie oben angegeben mit Natrium- methylat verseift werden kann.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 417(26)-Enol- acetat wird z. B. wie folgt hergestellt: Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lö sung von Methylmagnesiumjodid in 80 cm3 Äther gibt man 190 cm3 absolutes Tetrahydrofuran und destil liert anschliessend innert einer halben Stunde 150 cm3 Lösungsmittel ab.
Die auf 20 abgekühlte Restlösung wird zunächst mit 250 mg Kuprochlorid und dann bei einer Badtemperatur von 20 innert 11/4 Minuten mit einer Lösung von 6,75 g d16-3ss,11a-diacetoxy- allopregnen-20-on in 50 cm@ absolutem Tetrahydro- furan unter Nachspülen mit 10 cm3 Tetrahydro- furan versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 29 und das Reaktionsgemisch färbt sich gelb.
Nach 30minutigem Rühren lässt man wieder unter Küh lung mit einem Bad von 20 innert 13/.1 Minuten eine Mischung von 3 cm3 Acetylchlorid und 25 cm3 Tetra- hydrofuran zutropfen, wobei die Temperatur auf 28 steigt und die Farbe von gelb nach grau umschlägt.
Dann lässt man 40 Minuten bei Zimmertemperatur rühren, kühlt auf 5 ab und lässt nacheinander 30 cm3 gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung, 50 cm3 Äther und 30 cm3 Wasser zufliessen.
Der aus zwei klaren Schichten bestehende Kolbeninhalt wird mit 100 cm3 Äther in einen Scheidetrichter gespült, worauf man gut durchschüttelt, die wässrige Phase abtrennt und diese erneut mit 75 cm3 Äther extrahiert. Die organi schen Phasen werden nacheinander zweimal mit 50 cm-3 1-m.
NatriumthiosulfatLösung, einer Mi schung von 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung und 15 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zunächst bei Normaldruck und dann bei Wasserstrahl vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Xylol, dampft im Vakuum ein und wiederholt diese Operation noch einmal.
Die Lösung des so erhaltenen öles in 50 cm3 Hexan wird durch 8 g Aluminium- oxyd (Aktivität III) filtriert. Man wäscht mit 250 cm3 Hexan nach, dampft das Eluat bei Wasserstrahl vakuum ein und trocknet den Rückstand während 11/" Stunden bei 80 und 0,05 mm Druck im Rota tionsverdampfer. Dabei destillieren erhebliche Men gen eines wohlriechenden Öles ab.
Der verbliebene, praktisch farblose Lack, dessen Gewicht 8,6 g be trägt, wird in 10 cm3 Pentan gelöst und mehrere Tage bei -15 stehengelassen. Dann wird von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert, mit kaltem Pentan gewaschen und bei 80 und 0,05 mm Druck während 4 Stunden getrocknet. Man erhält 4,7 g ,417122o) -16a-Methyl-3ss,11a,20-triacetoxy-allopregnen als Stereoisomerengemisch vom Smp. 123,5-129 .
Infolge der leichten Löslichkeit befinden sich in der Mutterlauge noch erhebliche Mengen des genannten Enolacetates. Das in Methylenchlorid aufgenommene IR.-Spektrum des kristallisierten Enolacetats zeigt unter anderem folgende charakteristische Banden: bei 5,78 ,u mit Inflexion bei 5,73 ,u und schwacher Schulter bei 5,86 ,u (Acetate und Enoldoppelbin- dung); 8,11 ,u (Acetate).
<I>Beispiel 2</I> 51 g rohes, öliges 417(2o)-16a-Methyl-3ss,11a,20- triacetoxy-allopregnen werden in 150 cm3 Essigsäure- äthylester gelöst und bei Raumtemperatur mit 300 cm3 Essigsäureäthylester enthaltend 30 g Phthalmonoper- säure versetzt.
Nach 3 Tagen wird in 3 Portionen mit insgesamt 350 cm3 einer 20-proz. Sodalösung und mit Wasser unter Zusatz von etwas Natriumthiosul- fat gewaschen, die wässrigen Extrakte werden mit Essigester nachextrahiert und die vereinigten organi- schen Lösungen getrocknet und im Wasserstrahl- vakuum eingedampft.
Man löst den Rückstand, wel cher das rohe 16a-Methyl-3ss,11a,20-triacetoxy-17, 20a-oxido-allopregnan darstellt, in 315 cm3 abs. Methanol und gibt unter Stickstoff 315 cm3 1,0-n. Natriummethylat in abs. Methanol zu und lässt 46 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend gibt man 18 cm3 Eisessig zu und engt das Reaktions gemisch auf ein Volumen von 240 cm3 ein, kühlt ab und fällt das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 140 ml Wasser aus.
Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser und schliesslich mit 150 cm3 Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 28 g reines 16a-Methyl-allopregnan-3ss,lla,l7a-triol-20-on vom Smp. 242-244 .
Aus dem Filtrat lässt sich wie in Beispiel 1 be schrieben nach Acetylierung noch eine weitere Menge des obigen Triols in Form des Diacetats isolieren.
Das in diesem Beispiel verwendete rohe Enolace- tat wird z. B. wie folgt hergestellt: Zu einer Mischung von 16,3 cm3 Methyljodid in 120 cm3 Äther gibt man unter Rühren und unter Stickstoff in kleinen Portionen 5,6g Magnesiumspäne und kocht nach beendeter Reaktion noch eine Stunde unter Rückfluss. Dann kühlt man auf -10 ab und gibt 150 cm3 Tetrahydrofuran und 1,
85 g Cupro- chlorid und schliesslich innert einer Stunde eine Lö sung von 50g 416-3ss,11 a-Diacetoxy-allopregnen-20-on in 150 cm3 Tetrahydrofuran zu.
Nach beendeter Zu gabe lässt man noch eine Stunde bei -5 bis 0 rühren und lässt dann unter Kühlen innert einer Stunde 17 cm3 Acetylchlorid zutropfen. Nach einer weiteren halben Stunde zersetzt man mit einer Lö sung von 90g Ammoniumchlorid,
5 g Natriumacetat und 5 g Natriumthiosulfat und extrahiert mehrmals mit Petroläther. Die Petroläther-Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Zur weiteren Reinigung wird das rohe Enolacetat in 600 cm3 Petroläther gelöst und mit 60g Aluminiumoxyd (Akt.<B>11)</B> während einer Stunde gerührt. Dann wird abgesaugt und das Filtrat einge dampft und bei 70-80 im Hochvakuum entgast. Der Rückstand Q51 g) stellt das rohe 417(2o)_16a-Methyl- 3ss,lla,2.0-triacetoxy-allopregnen dar.
Process for the production of a new 16a-methyl-17a-hydroxy-allopregnans The subject of the present invention is a technically simple and economical process for the production of 16a-methyl-allopregnan-3ss, 11 a, 17a-triol-20-one from the d17 ( 20) _16a-methyl-3ss, 11a, 20-tri-acetoxy-allopregnen. A known method of introducing a 17a-hydroxy group into 24-keto-pregnane compounds,
which have no substituents in the 16-position consists in converting the 20-ketone into a ._1i7120) -enol acetate, oxidizing this for a few hours with an organic peracid and then oxidizing the acetate groups present in an aqueous-alkaline solution saponified.
However, transferring this process to 16a methyl-allopregnan-3ss, lla-diol-20-one only gives the corresponding 17a-hydroxy compound in poor yield. It has now been found that the yield can be increased significantly and that a completely pure 17a-hydroxy ketone is obtained in a simple manner if, according to the invention, the d17 (20) - 16a-methyl - 3ss, 11 a,
20 - triacetoxy - allopregnen oxidized with an organic peracid, cleaves the ester groups in the oxidation product by transesterification with an anhydrous lower alkanol in the presence of an anhydrous alkali metal alcoholate and the crude 16a-methylallopregnan-3ss, lla, 17a-triol-20-one obtained is obtained cleanses by treatment with a lower aliphatic ketone.
The preparation of the 417 (20) -16a - methyl - 3ss, 11 a, 20-triacetoxy-allopregnens is advantageously carried out according to the method described in more detail in the examples.
It consists in allowing methylmagnesium iodide to act on the well-known d10-3ss, IIIa-diacetoxy-allopregnen-20-one, dissolved in tetrahydrofuran in the presence of cupric chloride, and the 16α-methyl-20-enol metal salt formed acetylated by adding acetyl chloride.
The oxidation of the 20-enol acetate is carried out with an organic peracid, especially e.g. B. carried out with perbenzoic acid, monoperphthalic acid or peracetic acid.
You can use ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc., aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, or aliphatic esters such as ethyl acetate or mixtures of these solvents as solvents. It was also found that the oxidation, which in the case of 16-unsubstituted 20-enol acetates is completed in a few hours,
with 16a-methyl compounds is much slower and takes several days at room temperature and when using an aromatic peracid.
While with 16 - unsubstituted 17,20 - epoxy 11a, 20-diacetates the saponification of the ester groups with aqueous alcoholic potassium hydroxide solution or with potassium carbonate succeeds with good yield, the saponification of the 16a-methyl-3ss, 11a, 20-triacetoxy- 17,20a- oxido-allopregnans only incomplete under the same conditions,
since the saponification of the 11a-acetoxy group is made much more difficult by the 16a-methyl group. If the saponification time is lengthened or the reaction temperature or the alkali concentration is increased, by-products occur to a greater extent, which reduce the yield of 16a-methyl-allopregnan-3ss, IIIa, 17a-triol-20-one and the isolation of the pure end product severe.
It has now been found that these difficulties can be avoided if the removal of the ester groups is not carried out by saponification in a water-containing medium, but by transesterification with an anhydrous lower alkanol such as methanol, ethanol, propanol, etc.
An anhydrous alkali metal alcoholate, such as sodium methylate, potassium ethylate, etc., can be used for this purpose. At a catalyst concentration of 0.5 mol / l, the reaction takes place at room temperature within 24-48 hours until the reaction is complete, without the occurrence of large amounts of disruptive by-products and without the catalyst concentration decreasing significantly.
If the alcoholate concentration is lower, the reaction time must be extended accordingly and / or the reaction temperature must be increased. Conversely, the reaction time can be shortened if the catalyst concentration is higher.
After the transesterification has ended, the reaction product can be isolated in a known manner. Since 16a-methyl-allopregnan-3ss, lla, 17a-triol-20-one is sparingly soluble in the common solvents, purification by recrystallization on an industrial scale is difficult and expensive.
It has now been found, however, that the crude product obtained from the transesterification can be purified in an extremely simple manner if the crude 16a-methyl-allopregnan-3ss, 11a, 17a-triol-20-one with a lower aliphatic ketone, e.g. B. treated with acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, etc. This treatment is carried out e.g. B. by battering or slurrying the crude product in this solvent medium, with all by-products and impurities (as well as not completely saponified portions) are dissolved.
The 16a-methyl-allopregnan-3ss, lla-17a-triol-20-one can be obtained in a completely pure form by simple suction. The process product is an extremely important and valuable intermediate product for the production of 16a-methyl-corticoid'e, especially z. B. of 16a-methyl-prednisone, 16a-methyl-9a-fluoro-prednisone and 16a-methyl-9a-fluoro-prednisone, which are characterized by a particularly strong anti-inflammatory effect, but at the same time the side effect of retention of sodium not or only to a small extent.
The process product is particularly suitable for the production of these highly effective hormones. It can be converted into 41,4-16a-methyl-21-acetoxy-pregnadiene-lla, 17ri-diol-3,20-dione by the process of Swiss Patents Nos. 401961, 402 849 and 380 721.
These processes consist in halogenating the 16a-methyl-allopregnan- 3ss, 1la, 17a-triol-20-one in the 21-position, reacting the halide with a salt of an organic acid, in particular with potassium acetate, then converting the hydroxyl group into 3-position selectively, e.g.
B. with bromoacetamide in aqueous acetone, oxidized and finally introduces a 1,2- and 4,5-double bond with selenium dioxide.
Before or after the introduction of the double bonds in ring A, the IIIa-hydroxyl group can be split off by tosylation and treatment of the tosylate with lithium chloride in dimethylformamide in practically quantitative yield with the formation of a 9,11 double bond.
The conversion of the 9,11 double bond into a 9α-fluoro-11ss-hydroxy grouping can be carried out by known methods. One stores z. B. hypobromous acid in the presence of perchloric acid, cleaves with the help of basic agents, e.g. B. with potassium acetate or potassium hydroxide, hydrobromic acid and allows hydrofluoric acid to act on the 9, llss-epoxides formed.
By oxidation of the 11a or 11ss hydroxyl group z. B. with chromic acid-pyridine complex you can get the corresponding 11-ketones.
The 417! 20? -16a-methyl-3ss, 11a, 20-triacetoxy-allopregnen used as starting material for the present process can easily be prepared from hecogenin from sisal agaves. The present process therefore represents an important step in the synthesis of the above-mentioned valuable 16a-methyl hormones from easily accessible raw materials that occur in large quantities.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples. <I> Example 1 </I> 10 cm3 1 are added to a solution of 4.68 g of crystallized isomer mixture of the two 417 (20) -16a-methyl-3ss, IIIa, 20-triacetoxy-allopregnenes in 10 em3 ether , 4-m. Phthalmonoperic acid in ether with cooling with a bath of 22 and let stand for 4 days at room temperature.
After adding 120 cm3 of ether, 20 cm3 of saturated sodium hydrogen carbonate solution is added once, three times with 20 cm! n. sodium hydroxide solution, twice with 20 cm3 water, once with 20 cm3 0.1-n. Sodium thiosulphate solution and extracted twice with 20 cm3 of water.
The aqueous solutions are extracted twice more with 120 cm3 ether, whereupon the ethereal solutions are combined, dried and evaporated. The residue is in 50 cm3 0.5-n.
Sodium methylate solution is dissolved in absolute methanol and left to stand under nitrogen for 40 hours at room temperature, then 1.5 cm3 of glacial acetic acid are added, the mixture is evaporated to dryness in a water-jet vacuum, the residue is shaken thoroughly with 25 cm3 of water, suctioned off and the filter residue is washed with cold acetone and with an acetone-ether mixture. 2.782 g of pure 16a-methyl-allopregnan-3ss-, IIIa, 17a-triol-20-one with a melting point of 244-248 (sintering from 235) are obtained.
The filtrate is evaporated to dryness, the residue is taken up in methylene chloride and the solution is washed with water, dried and again evaporated. Acetylation with 2.5 cm 3 of acetic anhydride and 2.5 cm 3 of pyridine gives, after conventional work-up by crystallization from ether-hexane, 780 mg of 16a-methyl-3ss, IIIa-diacetoxy-allopregnan-17a-ol-20-one from M.p. 168-174,
which in turn can be saponified with sodium methylate as stated above.
The 417 (26) enol acetate used as starting material is z. B. prepared as follows: 190 cm3 of absolute tetrahydrofuran are added to a solution of methyl magnesium iodide in 80 cm3 of ether made from 1 g of magnesium and 150 cm3 of solvent are then distilled off within half an hour.
The remaining solution, cooled to 20, is first mixed with 250 mg of cuprochloride and then at a bath temperature of 20 within 11/4 minutes with a solution of 6.75 g of d16-3ss, 11a-diacetoxyallopregnen-20-one in 50 cm @ absolute tetrahydro - furan mixed with 10 cm3 tetrahydrofuran while rinsing. The temperature rises to 29 and the reaction mixture turns yellow.
After stirring for 30 minutes, a mixture of 3 cm3 of acetyl chloride and 25 cm3 of tetrahydrofuran is added dropwise again with cooling with a bath of 20 within 13 / .1 minutes, the temperature rising to 28 and the color changing from yellow to gray.
Then the mixture is stirred for 40 minutes at room temperature, cooled to 5 and 30 cm3 of saturated ammonium chloride solution, 50 cm3 of ether and 30 cm3 of water flow in one after the other.
The contents of the flask, which consists of two clear layers, are rinsed into a separating funnel with 100 cm3 of ether, whereupon it is shaken well, the aqueous phase is separated off and this is extracted again with 75 cm3 of ether. The organic phases are successively twice with 50 cm-3 1-m.
Sodium thiosulphate solution, a mixture of 50 cm3 of saturated sodium chloride solution and 15 cm3 of saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 50 cm3 of saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulphate and vacuum evaporated first at normal pressure and then with a water jet. The residue is dissolved in xylene, evaporated in vacuo and this operation is repeated again.
The solution of the oil obtained in this way in 50 cm3 of hexane is filtered through 8 g of aluminum oxide (activity III). It is rewashed with 250 cm3 of hexane, the eluate is evaporated in a water jet vacuum and the residue is dried for 11 / "hours at 80 and 0.05 mm pressure in a rotary evaporator. Considerable amounts of a fragrant oil are distilled off.
The remaining, practically colorless varnish, the weight of which is 8.6 g, is dissolved in 10 cm3 of pentane and left to stand for several days at -15. Then the precipitated crystals are filtered off, washed with cold pentane and dried at 80 and 0.05 mm pressure for 4 hours. 4.7 g, 417122o) -16a-methyl-3ss, 11a, 20-triacetoxy-allopregnene are obtained as a mixture of stereoisomers with a melting point of 123.5-129.
As a result of its easy solubility, the mother liquor still contains considerable amounts of the enol acetate mentioned. The IR spectrum of the crystallized enol acetate recorded in methylene chloride shows, among other things, the following characteristic bands: at 5.78, u with inflection at 5.73, u and weak shoulder at 5.86, u (acetates and enol double bond); 8.11, u (acetates).
<I> Example 2 </I> 51 g of crude, oily 417 (2o) -16a-methyl-3ss, 11a, 20-triacetoxy-allopregnene are dissolved in 150 cm3 of ethyl acetate and containing 30 g at room temperature with 300 cm3 of ethyl acetate Phthalmonoperic acid added.
After 3 days, in 3 portions with a total of 350 cm3, a 20 percent. Soda solution and washed with water with the addition of a little sodium thiosulphate, the aqueous extracts are re-extracted with ethyl acetate and the combined organic solutions are dried and evaporated in a water jet vacuum.
The residue, which represents the crude 16a-methyl-3ss, 11a, 20-triacetoxy-17, 20a-oxido-allopregnane, is dissolved in 315 cm3 of abs. Methanol and gives 315 cm3 of 1.0-n under nitrogen. Sodium methylate in abs. Methanol and left to stand for 46 hours at room temperature. Then 18 cm3 of glacial acetic acid are added and the reaction mixture is concentrated to a volume of 240 cm3, cooled and the reaction product is precipitated by adding 140 ml of water.
The precipitate is filtered off with suction, washed well with water and finally with 150 cm3 of acetone and dried. 28 g of pure 16a-methyl-allopregnan-3ss, 11a, 17a-triol-20-one with a melting point of 242-244 are obtained.
As described in Example 1, a further amount of the above triol can be isolated in the form of the diacetate from the filtrate after acetylation.
The crude enolacetate used in this example is z. B. prepared as follows: To a mixture of 16.3 cm3 of methyl iodide in 120 cm3 of ether is added with stirring and under nitrogen in small portions 5.6g of magnesium shavings and refluxed for a further hour after the reaction. Then cool to -10 and add 150 cm3 of tetrahydrofuran and 1,
85 g of cuprochloride and finally, within one hour, a solution of 50g of 416-3ss, 11α-diacetoxy-allopregnen-20-one in 150 cm3 of tetrahydrofuran.
After the addition is complete, the mixture is stirred for a further hour at -5 to 0 and then 17 cm3 of acetyl chloride are added dropwise with cooling over the course of one hour. After a further half an hour it is decomposed with a solution of 90g ammonium chloride,
5 g of sodium acetate and 5 g of sodium thiosulfate and extracted several times with petroleum ether. The petroleum ether extracts are dried with sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum.
For further purification, the crude enol acetate is dissolved in 600 cm3 of petroleum ether and stirred with 60 g of aluminum oxide (file 11) for one hour. It is then filtered off with suction and the filtrate is evaporated and degassed at 70-80 in a high vacuum. The residue Q51 g) represents the crude 417 (2o) _16a-methyl-3ss, IIIa, 2.0-triacetoxy-allopregnene.