Verfahren zur Herstellung einer neuen Epoxy-Verbindung Verfahren zur Herstellung des bisher unb#ekann- ten Epoxy-Steroids, der Formel<B>1,</B>
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dadurch gekennzeichnet, dass man Oaabain, 1,19- Isopropylidenouabagenin oder Oaabagenin in alko holischer Lösung mit Salzsäure behandelt.
Das Verfahren wird vorzugsweise folgenderraas- sen ausgeführt. 1,19-Isopropyliden-ouabagenin wird in wässerigem Alkohol mit 0,05-n. Salzsäure während <B>30</B> bis<B>60</B> Minuten bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne einge dampft und anschliessend nach bekannten Methoden aufgearbeitet. Das. neue Epoxy-Steroid wird auch aus Ouabagenin selbst erhalten, wenn aus diesem bei spielsweise mit<B>0,05</B> bis 1-n. Salzsäure während<B>30</B> bis <B>60</B> Minuten bei Rückflusstemperatur Wasser abge spalten wird.
Schliesslich kann das neue Epoxy-Steroid auch erhalten werden, wenn man aus dem Glykosid Oua- bin mit 0,05-n. Salzsäure während<B>30</B> Minuten bei Rückflusstemperatur Wasser abspaltet.
Monoanhydro-ouabagenin ist durch die in der Steroidreihe neuartige, la,lla-Epoxyd-Gruppierung charakterisiert. Der verfahrensgemäss hergestellten neuen Verbindung wird die Konstitution des la, <B>11</B> a- Epoxy-3ss,5,14,19-tetrahydroxy-carden-(20,22)-o,lids (la,lla-Epoxy-strophanthidol) zuerteilt. Nach dem UV-Spektrum, [A.ax <B>= 217</B> mit (log e<B>=</B> 4,17) (Alko hol)] ist der Butenolidring von Monoanhydro-ouaba- genin unversehrt. Mit Tetranitromethan in Chloro form wird keine Gelbfärbung beobachtet.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung eignet sich als, Zwischenprodukt für die Synthm von therapeutisch wirksamen Steroiden. In den nachfol genden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert. <I>Beispiel<B>1</B></I> Monoanhyclro-ouabagenin (la,lla-Epoxy-31)', 5,14,19-tetrahydroxy-carden-(20,22)-olid;
<B>1</B> aj <B><I>1</I></B> a-Epoxy-strophanthidol <I>aus</I> 1,19-Isopropyliden-ouabagenin <B>6,0 g</B> 1,19-Iso-propyliden-ouabagenin vom Smp. <B>282-288'</B> werden mit<B>600</B> ccm 96-proz. Athanol und <B>3,5</B> cem HCI <B>(=</B> 0,05-n. HCI) <B>1</B> Stunde unter Rück- fluss gekocht.
Hierauf wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Äther kristaffisiert. Es, resultieren<B>1,90 g</B> krist. Monoanhy- dro-ouabage,nin vom Smp. <B>262-275'.</B> Nach Umkri- stallisieren aus Methanol-Äther Nadeln vom Smp. <B>274-275'</B> (Zers.) resp. 306-316' (Zers.)
(Kofler- Block); [a]22<B>=</B> +46' 2' (c <B>=</B> 0,467 in Methanol). <B>D</B> Eine Lösung in Methanol-Chlorofonn gibt mit Tetra- nitromethan keine Gelbfärbung. IR-Spektrum. (KBr) Banden bei ca. <B>2,93 ss</B> (OH), 5,54,u und<B>5,76</B> g (C=O, Butenolidring), <B>6,20</B> tt <B>(C=C,</B> Butenolidring).
Die Mutterlaugenrückstände <B>(2,3 g)</B> werden an <B>69 g</B> A1201 chromatographiert. Zum Nachwaschen dienen<B>230</B> ccm Lösungsmittel pro Fraktion. Frak tion<B>1</B> (eluiert mit Chloroforin-Methanol-[99:1]) gibt 12 mg amorphes Material.
Fraktion 2<B>(591</B> mg elu-
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iert <SEP> mit <SEP> Chloroform-Methanol-[99:1]) <SEP> gibt <SEP> aus <SEP> Me thanol-Ather <SEP> <B>168</B> <SEP> mg <SEP> langsam <SEP> kristallisierendes <SEP> Tetra anhydro#-ouabageiün <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> <B>121-130'.</B> <SEP> Nach <SEP> Um kristallisieren <SEP> aus <SEP> Aceton-Äther <SEP> und <SEP> Methanol-Äther
<tb> Prismen <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 238-240'; <SEP> [a]23 <SEP> <B>= <SEP> + <SEP> 18' <SEP> </B> <SEP> 2'
<tb> <B>D</B>
<tb> (c <SEP> <B>= <SEP> 0,830</B> <SEP> in <SEP> Methanol). <SEP> Eine <SEP> Lösung <SEP> in <SEP> Chloro form <SEP> gibt <SEP> mit <SEP> Tetranitromethan <SEP> eine <SEP> starke <SEP> Gelbfär bung. <SEP> UV-Spektrum:
<SEP> <B>=</B> <SEP> 214,5 <SEP> my, <SEP> log <SEP> e <SEP> <B>=</B> <SEP> 4,42,
<tb> Schulter <SEP> M <SEP> <B>255-265</B> <SEP> my, <SEP> log <SEP> e <SEP> <B>= <SEP> 2,7</B> <SEP> in <SEP> Äthanol.
<tb> Mikrohydrierung <SEP> mit <SEP> Pt <SEP> in <SEP> Eisessig: <SEP> 4,939 <SEP> mg <SEP> Sub stanz <SEP> verbrauchen <SEP> 1,274 <SEP> ccm <SEP> <U>H.</U> <SEP> <B>(0'/760</B> <SEP> mm). <SEP> Ber.
<tb> für <SEP> 4 <SEP> H,: <SEP> 1,208 <SEP> ccm.
<tb>
Die <SEP> Fraktionen <SEP> 3-14 <SEP> (cluiert <SEP> mit <SEP> Chloroforni-Me> thanol-[99:1], <SEP> <B>[98:2]</B> <SEP> und <SEP> <B>[97:31)</B> <SEP> geben <SEP> <B>903</B> <SEP> mg
<tb> amorphes <SEP> Material.
<tb>
Die <SEP> Fraktionen <SEP> <B>15-25 <SEP> (656</B> <SEP> mg, <SEP> eluiert <SEP> mit <SEP> Chlo rofonn-Methanol-[95:5], <SEP> <B>[90:101</B> <SEP> und <SEP> <B>[80:201)</B> <SEP> geben
<tb> aus <SEP> Methanol-Äther <SEP> noch <SEP> <B>396</B> <SEP> mg <SEP> krist. <SEP> Monoanhy dro-ouabagenin <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> <B>286-301'.</B>
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<I>Papierchromatographie:
<SEP> Rf-Werte <SEP> bei <SEP> 20-22'</I>
<tb> System <SEP> Wasser/Toluol <SEP> Wasser/
<tb> Butanol-(1:1), <SEP> Butanol,
<tb> <B>6</B> <SEP> Stunden <SEP> <B>15-16</B> <SEP> Stunden
<tb> Ouabagenin <SEP> <B>0,13</B> <SEP> 0,44
<tb> Monoanhydro- <SEP> <B>0,27 <SEP> 0,63</B>
<tb> ouabagenin
<tb> 1,19-Isopropyliden- <SEP> 0,46 <SEP> <B>0,79</B>
<tb> ouabagenin
<tb> Tetraanhydro- <SEP> 0,84 <SEP> <B>0,90</B>
<tb> <U>ouabagenin</U> <I>Beispiel 2</I> Monoanhydro-ouabagenin <I>aus</I> Ouabagenin 104 mg Ouabagenin vom Smp. 240-250' (pa- pierehromatographisch rein)
werden mit<B>5</B> ccm 96- proz. Athanol und<B>0,03</B> ccrn konz. HCI <B>30</B> Minuten unter Rückfluss gekocht.
Der nach Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand gibt aus Methanol- Äther 44 mg krist. Monoanhydro#-ouabagenin vom Sinp. 270-276' (Zers.). Nach Mischsmp. und Pa- pierchromato,graphie identisch nüt Präparat erhalten aus 1,19-Isopropyliden-ouabagenin.
<I>Beispiel<B>3</B></I> Monoanhydro-ouabagenin <I>aus</I> Ouabain <B>1,0 g</B> Ouabain (Spm. 184-187', papierehromato- graphisch rein) wird mit<B>50</B> ml einer<B>96</B> 11.10 äthanoli- sehen Lösung von<B>0,3</B> cem konzentrierter HCI wäh rend<B>30</B> Minuten am Rückfluss gekocht. Nach Ein dampfen zur Trockne und weiterem Eintrocknen des Rückstandes durch Eindampfen mit Benzol erhält man<B>0,95 g</B> rohes Produkt.
Die Papierehromatogra- phie zeigt, dass Monoanhydro-ouabagenin vorhanden ist, das identisch ist mit dem Präparat aus Beispiel<B>1</B> und 2.