Verfahren zur Herstellung von Lösungen des Chloramphenicols in wässrigen Flüssigkeiten
Das Antibiotikum Chloramphenicol zeichnet sich durch eine gute orale Resorptionsfähigkeit aus ; es wird daher in überwiegendem Masse per os verabreicht, z. B. in Form von Gelatine-Kapseln und Dragees. In einer Reihe von Fällen indessen ist die orale Darreichung nicht brauchbar oder unzureichend, sei es, dass der Patient nicht in der Lage ist, die Substand zu schlucken bzw. sie auf dem oralen Wege zu resorbieren, sei es, dass überhaupt die medizinische Notwendigkeit besteht, den Weg über den Verdauungskanal zu vermeiden (z. B. bei oder vor Operationen), oder sei es schliesslich, dass man einen möglichst raschen Anstieg des Antibiotikum-Spiegeis im Blut erreichen will.
Es besteht daher ein grosses Interesse daran, auch injizierbare Lösungen dieses wertvollen Antibiotikums herzustellen. Der Lösung dieser Aufgabe stehen jedoch erhebliche Schwierigkeiten entgegen:
Chloramphenicol ist bei Zimmertemperatur in Wasser nur bis zu 0,4 % löslich; diese Konzentration ist jedoch bei weitem weder für eine intramuskuläre noch intravenöse Injektion ausreichend.
Nichtwässrige Lösungsmittel für Chloramphenicol verursachen - wie eigene ausgedehnte Untersuchungen gezeigt haben - weitgehende Schädigungen des Gewebes in Form von schmerzhaften Schwellungen und oft schweren Nekrosen, auch dann, wenn das Lösungsmittel an sich physiologisch indifferent ist; dieser Nachteil macht sich besonders bei intramuskulären Injektionen bemerkbar. Das gilt auch für Lösungen des Chloramphenicols in Gemischen solcher Lösungsmittel mit Wasser, da der zur Erzielung stabiler Lösung erforderliche Gehalt an ihnen die Verträglichkeitsgrenzen bei weitem übersteigt.
Es ist daher erklärlich, dass sich die bereits vorgeschlagenen Injektionslösungen des Chloramphenicols z. B. in- hochprozentigen Glykolen und substi@ tuierten Fettsäureamiden (vgl. u: a. DBP 852123) in der Therapie nicht haben durchsetzen können.
Wie die pharmakologische Nachprüfung ergeben hat, sind sie insbesondere für die intramuskuläre-Anwen- dung wegen starker Gewebsschädigung nicht brauchbar. In gewisser Hinsicht gilt das auch für die wei- terhin bekanntgewordenen Kristallsuspensionen des Chloramphenicols in Wasser oder ol; diese sind aber vor allem unzureichend in bezug auf die erzielbaren Blutspiegel. Unbefriedigende Blutspiegel erge-ben ferner die bislang noch für die parenterale Dar reihung vorgeschlagenen. wasserlöslichen Chlor ampheliicol-Ester ; solche Ester, wie z. B. das 3-Suc- cinat, sind zwar in Form ihrerneutralen- Salze; z. B.
Natriumsalze, in Wasser kicht löslichund ihre Lösungen lassen sich auch -weitgehend- reaktionslos injizieren, jedoch ergibtsich auch dem biologischen Wirksamkeitstest, dass u. a. das Succinat einen erheblich geringeren Blutspiegel erzeugt als die Zufuhr der gleichen Menge Chloramphenicol selbst. (Die Ursache ist wohl die schlechte Spaftbarkeit des Succinats im Körper in das allein- wirksame Chloramphenicol.)
Es wurde nun festgestellt, dass durch die Anwesenheit von niederen Chloramphenicol-Estern die Wasserlöslichkeit des Chloramphenicols um ein Vielfaches gesteigert wird; andererseits lassen sich Lö-sungen von Chloramphenicol, die einen solchen Ester- enthalten, mit Wasser ohne Ausfällung verdünnen.
Die Anwendung dieses Prinzips ermöglichtes u. a., Chloramphenicol nunmehr auch auf dem parenteralen Wege,. vorzüglich in der. in vielen Fäl- len besonders erwünschten intramuskulären Darreichungsform, in ausreichender Dosierung ohne Schädigung des Organismus (z. B. durch nekrotische Gewebsveränderungen) zu verabreichen.
Unter niederen Estern sind hier solche mit einem Maximalgehalt von 10 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe zu verstehen; bei den höheren Glie q3-Succinat 08-Maleinat 06-Diacetyl-tartrat O3-Phthalat O3-Acetat O, O-Diacetat Ol-Äthoxy-acetat O3-Äthoxy-acetat O1, O3-Di-(äthoxy-acetat) O-Methoxy-äthoxy-acetat O1, O2-Di-(methoxy-äthoxy-acetat)
Die gefundene löslichkeitserhöhende bzw. stabilisierende Wirkung der genannten Ester ist offenbar nicht grundsätzlich an eine eigene Löslichkeit bzw. die ihrer Salze in Wasser gebunden ; der grösste Teil ist ja schwerlöslich. Allerdings ist es bei schwerlöslichen Estern vorteilhaft, zunächst Lösungen solcher Ester in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln herzustellen.
Diese Lösungsmittel müssen selbstverständlich gegenüber Chloramphenicol und seinen Estern indifferent sein; sie müssen weiterhin - zumindest unter den Konzentrationsverhältnissen der therapeutisch angewandten Endlösun gen - physiologisch indifferent sein. Diesen Bedingungen genügende Lösungsmittel sind u. a. die folgenden: Diäthylenglykol-dimethyläther, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Di äthylformamid, Diäthylacetamid, Tetrahydrofurfurolmethyläther, Glycerin -methyläther.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von stabilisierten Lösungen des Chloramphenicols ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man in einer wässrigen Lösung von Chloramphenicol einen Teil desselben mit Hilfe eines funktionellen Derivats einer ein- oder mehrwertigen organischen Säure in einen als Lösungsvermittler wirkenden Chloramphenicolester überführt.
Als funktionelle Säurederivate kommen in erster Reihe Säureanhydre in Frage. Bemsteinsäurean- hydrid hat sich besonders gut bewährt.
Werden Ester von Säuren, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt, wird man zweckmässig durch Zuführung der äquivalenten Menge Alkali oder eines anderen basischen Stoffes, z. B. eines physiologisch indifferenten Amins, Salzbildung herbeiführen. In besonderen Fällen kann es zur weiteren Stabilisierung der Lösungen vorteilhaft sein, dass man zusätzlich an sic'h bekannte Lösungsvermittler - z. B. Harnstoff bzw. seine Substitutionsprodukte oder Urethane - verwendet; dieser Effekt ist sehr überraschend angesichts der Tatsache, dass solche dern zeigt sich ein deutlicher Wirkungsabfall. Als geeignet haben sich nicht nur die Monoester des
Chloramphenicols, sondern auch die Diester sowie
Gemische derselben erwiesen. Die Ester können von eine und mehrwertigen organischen Säuren bzw. ih ren Substitutionsprodukten abgeleitet sein.
Nach ei genen Untersuchungen zeigen besonders die folgen den Ester organischer Säuren die Wirkung: O,-Methoxy-äthoxy-äthoxy-acetat O1, O3-Di-(methoxy-äthoxy-äthoxy-acetat) 08-Tetrahydrofurfuryloxy-acetat O, ,O,-Di-(tetrahydrofurfuryl-oxy-acetat) 03-1,3 3-Dimethoxy-isopropoxy-acetat O3-Acetyl-glykolat O8-Acetacetat O3-Monomethyl-succinat O8-Monomethyl-malonat O3-Methyl-glykolat Oi , O8-Di-(methyl-glykolat) bekannten Lösungsvermittler allein keine bzw. nur eine zu vernachlässigende Löslichkeitserhöhung des
Chloramphenicols in wässrigen Flüssigkeiten bewir ken.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist, wie bereits hervorgehoben, von hervorragender Bedeutung für die Herstellung von Injektionslösungen dieses wich tigen Antibiotikums. Die erhaltenen Injektionslösun- gen mannigfaltiger Konzentration (bis 30 /0 an dem
Wirkstoff und mehr) zeichnen sich durch eine gute
Verträglichkeit (vor allem Gewebsfreundlichkeit) aus ; denn in ihnen ist der Gehalt an organischen
Lösungsmitteln, soweit solche zur primären Auflö sung der Ester angewendet wurden, stets innerhalb der Verträglichkeitsgrenze, während die Chloramphe- nicol-Ester physiologisch indifferent sind, ja selbst zur erwünschten therapeutischen Wirkung infolge ihres mehr oder weniger raschen Abbaus zu Chloram phenicol beitragen.
Im Hinblick auf die Empfindlichkeit der meisten einzusetzenden Ester gegen hydrolytische Einflüsse auf längere Sicht ist es zweckmässiger, den erfin dungsgemässen Vorgang so zu unterteilen, dass man zunächst eine das Chloramphenicol und den Ester sowie gegebenenfalls einen bereits bekannten Lö sungsvermittler enthaltende Lösung in einem wasser freien organischen Lösungsmittel der oben beschrie benen Art, die beliebig zu lagernde Stammlösung , herstellt, deren Verdünnung mit Wasser zur eigent lichen Injektionslösung aber erst kurz vor der Ver abreichung vornimmt, was auch durch den Arzt ge schehen kann. Die sonstige Behandlung der Injek tionsiösungen des Chloramphenicols (pH-Einstellung,
Sterilisierung etc.) erfolgt unter Beachtung der üb lichen Kautelen.
Beispiel I
Eine Lösung von 2,0 g Chlorainphenicol und
0,206 g Bernsteinsäureanhydrid in 1,4 ml N,N-Di- methyl-methexyacetamid wird 60 Minuten auf 1100 C erhitzt. Nach Zugabe von 5,1 ml einer 4,30/oigen Sodalösung erhält man eine klare Lösung mit einem Chloramphenicolgehalt von insgesamt 25 o/o.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,0 g Chloramphenicol in 1,6 ml Diäthylenglykoldimethyläther ( Diglyme ) wird mit 0,3 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt, worauf das Gemisch 90 Minuten auf 110O C erwärmt wird.
Durch Zugabe einer Lösung von 350 mg Soda in 4,9 ml Wasser erhält man eine klare Lösung.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,0 g Chloramphenicol in 0,9 ml Diäthylengiykoldimethyläther + 0,5 ml Dimethylacetamid wird mit 0,25 g Maleinsäureanhydrid versetzt, worauf das Gemisch 60 Minuten auf 110 C erwärmt wird. Durch Zugabe einer Lösung von 300 mg Soda in 5,1 ml Wasser erhält man eine klare Lösung.
Process for the preparation of solutions of chloramphenicol in aqueous liquids
The antibiotic chloramphenicol is characterized by good oral absorption; it is therefore mainly administered orally, e.g. B. in the form of gelatin capsules and coated tablets. In a number of cases, however, oral administration is unsuitable or inadequate, be it that the patient is unable to swallow the substance or absorb it orally, or that there is a medical need at all to avoid going through the alimentary canal (e.g. during or before operations), or finally, that you want to increase the antibiotic level in the blood as quickly as possible.
There is therefore great interest in also producing injectable solutions of this valuable antibiotic. However, there are considerable difficulties in solving this task:
Chloramphenicol is only up to 0.4% soluble in water at room temperature; however, this concentration is nowhere near sufficient for either intramuscular or intravenous injection.
Non-aqueous solvents for chloramphenicol cause - as our own extensive studies have shown - extensive damage to the tissue in the form of painful swellings and often severe necrosis, even if the solvent itself is physiologically indifferent; this disadvantage is particularly noticeable with intramuscular injections. This also applies to solutions of chloramphenicol in mixtures of such solvents with water, since the content of them required to achieve a stable solution by far exceeds the tolerance limits.
It is therefore understandable that the previously proposed solutions for injection of chloramphenicol z. B. high-percentage glycols and substituted fatty acid amides (cf. inter alia DBP 852123) could not have prevailed in therapy.
As the pharmacological examination has shown, they are particularly unsuitable for intramuscular use because of severe tissue damage. To a certain extent, this also applies to the crystal suspensions of chloramphenicol in water or oil, which are still known; but these are above all inadequate with regard to the achievable blood levels. Unsatisfactory blood levels also result from those proposed so far for parenteral administration. water-soluble chlorine ampheliicol ester; such esters, such as. B. 3-suc- cinate are in the form of their neutral salts; z. B.
Sodium salts, sparingly soluble in water, and their solutions can also be injected largely without reaction, but the biological effectiveness test also shows that u. a. the succinate produces a considerably lower blood level than the supply of the same amount of chloramphenicol itself. (The cause is probably the poor ability of succinate to dissolve in the body into the alone active chloramphenicol.)
It has now been found that the presence of lower chloramphenicol esters increases the solubility of chloramphenicol in water many times over; On the other hand, solutions of chloramphenicol containing such an ester can be diluted with water without precipitation.
The application of this principle enables u. a., Chloramphenicol now also by the parenteral route. excellent in the. in many cases particularly desirable intramuscular dosage form to be administered in sufficient dosage without damaging the organism (e.g. due to necrotic tissue changes).
Lower esters here are to be understood as meaning those with a maximum content of 10 carbon atoms in the ester group; in the higher class, q3-succinate 08-maleate 06-diacetyl-tartrate O3-phthalate O3-acetate O, O-diacetate O-ethoxy-acetate O3-ethoxy-acetate O1, O3-di (ethoxy-acetate) O-methoxy -ethoxy-acetate O1, O2-Di- (methoxy-ethoxy-acetate)
The solubility-increasing or stabilizing effect of the esters mentioned is apparently not fundamentally linked to their own solubility or that of their salts in water; the majority is difficult to dissolve. In the case of sparingly soluble esters, however, it is advantageous to first prepare solutions of such esters in water-miscible organic solvents.
These solvents must of course be indifferent to chloramphenicol and its esters; they must continue to be physiologically indifferent - at least under the concentration ratios of the therapeutically applied final solutions. Solvents which satisfy these conditions are u. a. the following: diethylene glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, diethylformamide, diethylacetamide, tetrahydrofurfurol methyl ether, glycerol methyl ether.
The process according to the invention for the preparation of stabilized solutions of chloramphenicol is characterized in that part of the same is converted into a chloramphenicol ester acting as a solubilizer in an aqueous solution of chloramphenicol with the aid of a functional derivative of a monobasic or polybasic organic acid.
Acid anhydrates are primarily suitable as functional acid derivatives. Succinic anhydride has proven particularly useful.
If esters of acids which contain a salt-forming group are prepared, it is expedient to add the equivalent amount of alkali or another basic substance, e.g. B. a physiologically indifferent amine, bring about salt formation. In special cases it can be advantageous to further stabilize the solutions that one additionally uses known solubilizers - z. B. urea or its substitution products or urethanes - used; this effect is very surprising in view of the fact that such changes show a significant decrease in effectiveness. Not only the monoesters of the
Chloramphenicols but also the diesters as well
Proven mixtures of the same. The esters can be derived from mono- and polybasic organic acids or their substitution products.
According to our own studies, the following esters of organic acids in particular show the effect: O, -Methoxy-ethoxy-ethoxy-acetate O1, O3-di- (methoxy-ethoxy-ethoxy-acetate) 08-tetrahydrofurfuryloxy-acetate O,, O, -Di- (tetrahydrofurfuryl-oxy-acetate) 03-1,3 3-dimethoxy-isopropoxy-acetate O3-acetyl-glycolate O8-acetacetate O3-monomethyl-succinate O8-monomethyl-malonate O3-methyl-glycolate Oi, O8-Di - (methyl glycolate) known solubilizer alone no or only a negligible increase in solubility of the
Effect chloramphenicols in aqueous liquids.
As already pointed out, the process according to the invention is of outstanding importance for the production of injection solutions of this important antibiotic. The injection solutions obtained in various concentrations (up to 30/0 on the
Active ingredient and more) are characterized by good
Compatibility (especially tissue friendliness); for in them is the organic content
Solvents, insofar as they were used for the primary dissolution of the esters, always within the tolerance limit, while the chloramphenicol esters are physiologically indifferent and even contribute to the desired therapeutic effect due to their more or less rapid breakdown to chloramphenicol.
In view of the long-term sensitivity of most of the esters to be used to hydrolytic influences, it is more expedient to subdivide the process in accordance with the invention in such a way that one first contains a solution containing the chloramphenicol and the ester and optionally an already known solubilizer in an anhydrous organic solution Solvents of the type described above, the stock solution to be stored in any way, produces the dilution with water to form the actual injection solution only shortly before administration, which can also be done by the doctor. The other treatment of the chloramphenicol injection solutions (pH adjustment,
Sterilization, etc.) takes place in compliance with the usual precautions.
Example I.
A solution of 2.0 g of chlorainphenicol and
0.206 g of succinic anhydride in 1.4 ml of N, N-dimethyl-methexyacetamide is heated to 1100 ° C. for 60 minutes. After adding 5.1 ml of a 4.30% sodium carbonate solution, a clear solution with a total chloramphenicol content of 25% is obtained.
Example 2
A solution of 2.0 g of chloramphenicol in 1.6 ml of diethylene glycol dimethyl ether (diglyme) is mixed with 0.3 g of succinic anhydride, whereupon the mixture is heated to 110 ° C. for 90 minutes.
A clear solution is obtained by adding a solution of 350 mg of soda in 4.9 ml of water.
Example 3
A solution of 2.0 g of chloramphenicol in 0.9 ml of diethylene glycol dimethyl ether + 0.5 ml of dimethylacetamide is mixed with 0.25 g of maleic anhydride, whereupon the mixture is heated to 110 ° C. for 60 minutes. A clear solution is obtained by adding a solution of 300 mg of soda in 5.1 ml of water.