Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-4-alkoxy-5-halo- gen-pyrimidinen und deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.1
worin X ein Halogenatom, eine Trialkylammo niumgruppe oder die NH2-Gruppe, Hal ein Halo genatom und R eine niedere Alkylgruppe be deutet, falls X = Halogen oder Trialkylammonium, mit einem Alkalimetallsalz von gegebenenfalls N4-acyliertem Sulfanilamid umsetzt und aus allenfalls erhaltenen N4-Acylderivaten die N4-Acylgruppe hydrolytisch abspaltet oder, falls X die Aminogruppe ist, mit einem Benzolsulfohalogenid umsetzt,
welches in p-Stellung einen reduktiv oder hydrolytisch in die Aminogruppe überführbaren Substituenten aufweist und den p-Substituenten des erhaltenen Umsetzungsproduktes anschliessend durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführt.
Nach einer Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kann man als Ausgangsstoff ein aus einem 2, 5-Dihalogen-4-nieder-alkoxy-pyrimidin durch Umsetzen mit einem niederen Trialkylamin erhaltenes 2-Trialkylammonium-4-alkoxy-5-halogen-pyrimidinhalogenid mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid oder von einem N4-Acyl-sulfanilamid zum 2-Sulfanilamido4-alkoxy-5-halogen-pyrimidin bzw. einem N4-Acylderivat desselben kondensieren und spaltet aus letzterem die N4-Acylgruppe hydrolytisch ab.
Zur Herstellung der genannten Trialkylammoniumverbindung wird vorzugsweise das 2, 5-Dichlor-4methoxy-pyrimidin verwendet. Doch können auch Pyrimidine, die in den Stellungen 2 und 5 Bromoder Jodatome und in 4-Stellung 2ithoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen aufweisen, verwendet werden. Als mit dem genannten Pyrimidin umzusetzendes niederes Trialkylamin eignet sich besonders Trimethylamin. Weitere in Betracht fallende Trialkylamine sind Triäthyl-, Tripropylamin, usw.
Die Umsetzung der verwendeten Pyrimidinverbindung mit dem Trialkylamin erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, bei Raumtemperatur. Das dabei als Ausgangsstoff erhaltene quaternäre Salz wird zweckmässig durch Erhitzen mit Sulfanilamidnatrium in Acetamid zum gewünschten 2-Sulfanilamido-4-alkoxy-5 -halogen-pyri- midin umgesetzt. Anstelle von Sulfanilamid-natrium kann beispielsweise auch N4-Acetylsulfanilamid-natrium verwendet werden. Das dabei anfallende N4acetylierte Kondensationsprodukt kann leicht, z. B. durch Kochen mit verdünnter wässriger Natronlauge, zum 2-Sulfanilamido-4- alkoxy-5-halogen-pyiimidin verseift werden. Aus den erhaltenen Lösungen ihrer Alkalisalze können die freien Sulfonamide durch Ansäuern, z. B. mit Essigsäure, ausgefällt werden.
Nach einer weitern Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Ausgangspyrimidin, wie gesagt, ein 2, 5-Dihalogen-4-alkoxy-pyrimidin, insbesondere 2,5-Dichlor-5-methoxypyrimidin, setzt dieses aber direkt mit einem Alkalisalz von Sulfanilamid bzw. eines N4-Acyl-sulfanilamids zum gewünschten 2-Sulfanilamido4-alkoxy-5 - halogen-pyrimidin bzw. dessen N4-Acylderivat um.
Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil in Gegenwart eines Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels, welches die Reaktionskomponenten zum mindesten teilweise zu lösen vermag, z. B. in Gegenwart von Dimethylformamid oder Acetamid. Zweckmässig wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere unter Rückfluss, vorgenommen. Die Hydrolyse von gegebenenfalls im Reaktionsprodukt vorliegenden N4-Acylgruppen, wie der Acetylgruppe, kann auf die bereits genannte Art mit wässerigen Alkalilaugen, wie verdünnter Natronlauge, bei Siedetemperatur erfolgen.
Die gemäss dez einen oder anderen Arbeitsweise verwendeten 2, 5-Dihalogen-4-alkoxy-pyrimidine können durch Alkoholyse, z. B. mit Natriummethylat, -äthylat usw., aus 2,4,5-Trihalogen-pyrimidinen gewonnen werden.
Nach einer dritten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man als Ausgangspyrimidin, wie gesagt, ein 2-Amino-4-alkoxy-5-halogen-pyrimidin, insbesondere das 2-Amino-4-methoxy5-chlor-pyrimidin, und kondensiert dieses mit einem Benzolsulfohalogenid, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten enthält.
Der p-Substituent des erhaltenen Kondensationsprodukts wird hierauf in die Aminogruppe umgewandelt.
Als Benzolsulfohalogenide mit einem in die Aminogruppe überführbaren Substituenten eignen sich z. B. p-Acylamino-, wie p-Acetylamino-; oder p-Carbalkoxyamino-, wie p-Carbäthoxyamino-benzolsulfohalogenide. In p-Stellung kann sich jedoch beispielsweise auch eine Carbobenzyloxyamino-, Nitro-, Nitroso-, Azo- oder Hydrazogruppe befinden. Je nach der Natur des p-Substituenten erfolgt dessen Überführung in die Aminogruppe z. B. durch Hydrolyse oder durch Reduktion. Die Hydrolyse kann in wässrigalka- lischem oder saurem Medium erfolgen.
Zur Kondensation des genannten Aminopyrimidins mit der Sulfohalogenidkomponente können die üblichen Kondensationsmittel verwendet werden, z. B. wasserfreies Pyridin oder eine benzolische Lösung von Trimethylamin. Das gemäss dieser Ausführungsart als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-4-alkoxy5-halogen-pyrimidin kann durch Halogenierung von 2-Amino-4-alkoxy-pyrimidin erhalten werden, z. B. durch Chlorierung mittels gasförmigem Chlor in verdünnter Salzsäure.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er.- hältlichen 2-Sulfanilamido-4-alkoxy-5-halogen-pyrimidine, insbesondere das 2-Sulfanilamido-4-methoxy-5chlor-pyrimidin, zeichnen sich durch ausgeprägte antibakterielle Wirksamkeit aus und sollen dementsprechend als Chemotherapeutika verwendet werden.
Sie lassen sich sowohl mit stärkeren Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., wie auch mit Basen, z. B. wie Alkalihydroxyden oder -carbonaten, in Salze überführen.
Die Verfahrensprodukte können in chemotherapeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.
Beispiel I a) 1,4 g (7,8 mMol) 2,5-Dichlor-4-methoxy-pyri- midin werden in 5 ml Benzol gelöst und mit 13 ml einer ungefähr 100!obigen Lösung von Trimethylamin in Benzol (etwa 3 Äquivalente) versetzt. Nach 2 Stunden wird das ausgefallene quaternäre Salz (2-Trimethylammonium-4-methoxy-5-chlor-pyrimidin-chlorid) abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 1,8 g (96O/o der Theorie).
Bei der Mikroschmelzpunktbestimmung nach Kofler zeigt sich bei 115 Gasentwicklung in der Schmelze, die sich nach Wiedererstarren ab 130 endgültig bei 210 unter erneuter Gasentwicklung zersetzt. b) 37,5 g Acetamid und 36,7 g (0,189 Mol) Sulfanilamid-natrium werden miteinander erwärmt, bis sich fast alles Sulfanilamid-natrium im Acetamid gelöst hat. Bei etwa 90 werden dieser Schmelze dann 15 g (0, 069 Mol) 2-Trimethylammonium-4-methoxy5-chlor-pyrimidin-chlorid portionenweise zugegeben.
Dabei entwickelt sich Trimethylamin. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 5 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt und in der Hitze mit 200 ml Wasser versetzt. Nach Neutralisation mit verdünnter Salzsäure wird mit Sodalösung alkalisiert. Das bei 0" nach etwa 1 Stunde auskristallisierte Sulfanilamid wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert, wobei das 2-Sulfanilamido-4-methoxy-5-chlorpyrimidin ausfällt. Das so erhaltene Rohprodukt (17,8 g) wird aus Alkohol/Wasser (8:1) umkristallisiert. Ausbeute an Reinsubstanz: 14,5 g (72 O/o der Theorie); Schmelzpunkt: 235-238 .
Die Verbindung ist löslich in Na2CO3-Lösung und in 1 n Salzsäure, nicht jedoch in NaHCO3-Lösung.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2,5-Dichlor-4- methoxy-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden: 14 g (96 mMol) 2,4-Dihydroxy-5-chlor-pyrimidin [erhalten durch Chloreinwirkung auf 2,4-Dihydroxy- pyrimidin gem. J. Chem. Soc (1955), 3478] werden in 84 ml Phosphoroxychlorid und 11,5 g (96 mMol) Dimethylanilin auf dem Ölbad 1 Stunde bei 1ovo0 und 3 Stunden bei etwa 130 (Badtemperatur) erwärmt.
Die Lösung wird hierauf im Vakuum eingedampft und der Eindampfrest bei 12 mm fraktioniert destilliert.
Bei 94" gehen 17 g 2,4,5-Trichlor-pyrimidin über.
Nach nochmaliger Destillation werden 15,1 g (86 O/o der Theorie) dieser Verbindung erhalten.
5,8 g (31,8 mMol) 2,4,5-Trichlor-pyrimidin werden unter Rühren und Kühlung in einem Eis-Kochsalzbad von etwa -10" mit 50 ml absolutem Methanol versetzt. Dann wird eine Lösung von 0,733 g (31,8 mMol) Natrium in 50 ml absolutem Methanol zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden gerührt und über Nacht bei 0" stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird dann bei Temperaturen unterhalb 10 abgedampft, der Rückstand mit Äther aufgenommen und der Ätherextrakt mit Wasser geschüttelt und hierauf über Magnesium sulfat gut getrocknet. Nach Entfernung des Äthers verbleiben als Rückstand 4,8 g rohes 2,5-Dichlor-4- methoxy-pyrimidin.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 80 ml Methanol gelöst, erhitzt und mit der gleichen Menge heissen Wassers versetzt. Die aus dieser Lösung auskristallisierende Substanz schmilzt bei 5153". Nach Sublimation im Vakuum beträgt der Schmelzpunkt 52-540. Die Verbindung wird wegen ihres hohen Dampfdrucks zweckmässig verschlossen aufbewahrt.
Beispiel 2 a) 1,6 g (10 mMol) 2-Amino-4-methoxy-5-chlorpyrimidin werden in 10 ml absolutem Pyridin gelöst.
Nach Zugabe von 2,9 g (11 mMol) p-Carbäthoxysulfanilsäurechlorid tritt unter leichter Verfärbung nach dunkelrot-gelb vollkommene Lösung ein. Nach 1/2 Stunden beginnen sich Kristalle abzuscheiden.
Das nach 4 Stunden erhaltene Kristallisat wird in 60 ml Wasser aufgenommen, abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Es werden so 3,1 g rohes 2-(Na4 Carbäthoxy-sulfanilamido)-4-methoxy-5-chlor-pyrimidin erhalten. b) 1,3 g des gemäss Beispiel 2a) erhaltenen rohen Carbäthoxyderivates werden mit 17 ml 1 n Natronlauge 11/2 Stunden auf dem Wasserbad verseift. Beim Abkühlen fällt ein Natriumsalz aus, welches abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit konzentrierter Natronlauge versetzt, wobei sich weiteres Natriumsalz ausscheidet. Das abgeschiedene Natriumsalz wird mit 1 n Natronlauge versetzt, unter Erwärmen gelöst und durch Abkühlen wieder ausgefällt. Das so gereinigte Salz wird abgetrennt, in Wasser gelöst und die Lösung mit Eisessig angesäuert.
Dabei scheidet sich rohes 2-Sulfanilamido-4-methoxy-5-chlor-pyrimidin aus. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Wasser/ Alkohol (2:3) schmilzt die Substanz bei 232-2350 (Tröpfchenbildung ab 2300).
Das als Ausgangs stoff verwendete 2-Amino-4methoxy-5-chlor-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:
5,3 g 2 -Amino - 4 - methoxy-pyrimidin [erhalten aus 2-Amino-4-hydroxy-pyrimidin durch Chlorierung gem. J. Amer. Chem. Soc. 62, 2002 (1940) und Methanolyse des dabei gewonnenen 2-Amino-4-chlorpyrimidins gem. J. Amer. Chem. Soc. 67, 736 (1945)] werden in 50 ml 1 n Salzsäure gelöst. Während 10 Minuten wird in die Lösung Chlor eingeleitet und dabei mit einem Wasserbad von etwa 10 gekühlt. Zur Entfernung des überschüssigen, gelösten Chlors wird die Lösung unter starkem Schütteln bei 10-150 evakuiert.
Hierauf wird die Lösung mit konzentrierter Natronlauge langsam und unter Kühlung alkalisch gestellt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und in das Filtrat nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure noch einmal, wie beschrieben, Chlor eingeleitet (10 Minuten). Nach Entfernung des überschüssigen Chlors im Vakuum wird das 2-Amino-4-methoxy-5chlor-pyrimidin durch Alkalisieren abgeschieden.
Ausbeute an Rohprodukt: 4,5 g. Nach Umkristallisation aus wenig Wasser werden 3,3 g farblose Kri stallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 118-120 erhalten.