Verfahren zur Herstellung-von Aminomethylenverbindungen
Es ist bekannt (Angew. Chemie 72 [1960] 77), dass Malonsäuredinitril und Cyanessigsäureester mit Derivaten des Formamids in Gegenwart von Acetanhydrid zu entsprechenden Aminomethylenmalonsäureesternitrilen bzw. -dinitrilen unter Wasserabspaltung kondensieren. Diese Reaktion versagt dagegen bei Malonsäurediestern.
Es wurde nun gefunden, dass sich Verbindungen der Formel
EMI1.1
in der X eine Carbalkoxy-, Acyl- oder Methylgruppe bedeutet, Y eine Alkoxy oder Methylgruppe sein kann und n= 0 sein soll, oder für den Fall, dass X und Y zusammen C2H4 bedeuten, n=l oder 2 sein soll, mit Kationen der Formel
EMI1.2
in der A Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- und B einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-Rest bedeuten, die gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy- oderHalogengruppen substituiert sein können, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Alkali oder Erdalkalimetalle, Friedel-Crafts-Katalysatoren, organische Basen, Alkalioder Erdalkali-Hydride, Amide, Carbonate, Bicarbonate, Hydroxyde, Alkoholate oder Salze organischer Säuren zu Verbindungen der Formel
EMI1.3
umsetzen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Pharmazeutica.
Beispiel 1
In eine Suspension von 91 g (0,5 Mol) Natriummalonsäurediäthylester in 500 cm3 Toluol trägt man unter kräftiger Kühlung und gutem Rühren bei Temperaturen unter 200 C portionsweise eine Anschlämmung von 64 g (0,5 Mol) der Verbindung der Formel ([CH3]2N+ = CHC1) Cl-in 300 cm3 Toluol ein.
Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung noch 1 Stunde bei 200 C gerührt, mit Eis zersetzt und die organische Schicht abgetrennt und fraktioniert.
-Man erhält den Dimethylaminomethylenmalonsäurediäthylester in Form eines schwach gelb gefärbten Öles, das bei 81-830 unter einem Druck von 0, 01 mm Hg siedet in guter Ausbeute.
Analyse: berechnet: C55,8% H7,9 % N6,5% gefunden: C 55, 9% H 7, 96% N 6, 7%
Beispiel 2
In die Lösung von 228,5 g (1 Mol) Sithoxymagne- siummalonsäurediäthylester in 500 cm5 Benzol trägt man unter guter Kühlung und kräftigem Rühren bei Temperaturen unterhalb von 200 portionsweise eine Anschlämmung von 128 g (1 Mol) der Verbindung der Formel ([CH3]2N+= CHC1) Cl-in 300 cm3 Benzol ein. Nach beendeter Reaktion wird wie im Bei spiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält so wieder in gleich guter Ausbeute Dimethylaminomethylenmalonsäurediäthylester.
Beispiel 3
In die Lösung von 160 g (1 Mol) Malonsäuredi äthylester und 303 g (3 Mol) Triäthylamin in 200 cm5 Benzol trägt man bei Temperaturen unterhalb 200 unter guter Kühlung und kräftigem Rühren eine Suspension aus 225,432 g (1 Mol) der Verbindung der Formel ([CH3] 2N-=CHCl) (PO2C12)-in 500 cm3 Benzol ein. Nach beendeter Reaktion wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, vom Salz abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und das Filtrat mit Eiswasser ausgezogen. Die abgetrennte organische Schicht wird fraktioniert. Der so erhaltene Dimethylaminomethylenmalonsäurediäthylester fällt in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit an.
Beispiel 4
In die Lösung von 160 g (1 Mol) Malonsäuredi äthylester und 303 g (3 Mol) Triäthylamin in 500 cm5 Benzol trägt man bei Temperaturen unterhalb 200 unter guter Kühlung und kräftigem Rühren eine Suspension aus 288,5 g (1 Mol) der Verbindung der Formel (C6H5 [Cll3JN+ = CHCI) (PO2Cl2)- in 200 cm5 Benzol ein. Nach beendeter Reaktion wird, wie in Beispiel 3 angegeben, aufgearbeitet. Der N-Phenyl N-methylaminomethylenmalonsäurediäthylester wird in quantitativer Ausbeute in Form eines bei 1210 unter einem Druck von 0,01 mm Hg siedenden farblosen Öles erhalten.
Analyse: ber.: C 64,98% H 6,85% N 5,06% C2H5: 32,5 gef.: 65,78% H7, 36% N5, 23% 32,29 65,95% H 7, 57 %
Beispiel 5
130 g (1 Mol) Acetessigsäureäthylester werden zusammen mit 303 g (3 Mol) Triäthylamin in 300 cm3 Benzol gelöst und dazu bei Temperaturen unterhalb 200 bei guter Kühlung und kräftigem Rühren eine Anschlämmung aus 128 g (1 Mol) Verbindung der Formel ([CH3J2N+= CHC1) C1- in 300 cm3 Benzol portionsweise zugegeben. Nach beendeter Reaktion wird, wie in Beispiel 3 erläutert, aufgearbeitet.
Der Dimethylaminomethylenacetessigsäureäthylester wird in guter Ausbeute als schwach gelbes Ö1 erhalten, das bei 70-720 unter einem Druck von 0,01 mm Hg sie det Analyse: ber.: C 58,3% H8, 1% C2H5O 24,3% N7,57% 58,5% H8,1% 25,07% 7,1 %
Beispiel 6
In eine Lösung von 198,5 g (1 Mol) 22ithoxy- magnesiumacetessigsäureäthylester in 500 cm3 Benzol trägt man unter kräftigem Rühren und starker Kühlung bei Temperaturen unterhalb 100 eine Anschlämmung von 128 g (1 Mol) Verbindung der Formel ([CH3J2N = CHCI)
Cl in 300 cm3 Benzol portionsweise ein und rührt nach beendetem Eintragen nach 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Der Dimethylaminomethylenacetessigsäureäthylester wird in guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 7
In 154 g (1 Mol) Phosphoroxychlorid tropft man bei einer Temperatur von 0 bis 100 eine Lösung von 156 g (1 Mol) m-Chloroformanilid in 250 cm5 Benzol und lässt nach beendeter Reaktion noch 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Dann wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 10 - 250 in eine Lösung aus 228,5 g (1 Mol) Athoxymagnesiummalonester in 300 cm3 Benzol eingetropft. Nachdem die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 400 gerührt wurde, trägt man in Eis ein und schüttelt im Scheidetrichter aus. Anschlie ssend wird die organische Schicht dreimal mit je 500 cm3 Wasser ausgeschüttelt, zuletzt mit 500 cm3 Na-bicarbonatlösung.
Nach dem Abtrennen wird die benzolische Lösung über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand destilliert. Der m-Chlorphenylaminomethylenmalonsäurediäthylester, der unter einem Druck von 0,01 Hg bei 1200 siedet und einen Schmelzpunkt von 55-570 aufweist, wird in guter Ausbeute und farblos erhalten.
Process for the preparation of aminomethylene compounds
It is known (Angew. Chemie 72 [1960] 77) that malonic acid dinitrile and cyanoacetic acid esters condense with derivatives of formamide in the presence of acetic anhydride to give corresponding aminomethylene malonic acid ester nitriles or dinitriles with elimination of water. In contrast, this reaction fails with malonic acid diesters.
It has now been found that compounds of the formula
EMI1.1
in which X denotes a carbalkoxy, acyl or methyl group, Y can be an alkoxy or methyl group and n should be 0, or if X and Y together denote C2H4, n should be 1 or 2, with cations the formula
EMI1.2
in which A is hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl and B is an alkyl, aralkyl, aryl radical, which can optionally be substituted by alkyl, alkoxy or halogen groups, in the presence of an acid binder such as alkali or alkaline earth metals, Friedel-Crafts catalysts, organic bases, alkali or alkaline earth hydrides, amides, carbonates, bicarbonates, hydroxides, alcoholates or salts of organic acids to form compounds of the formula
EMI1.3
implement.
The products prepared according to the invention are valuable intermediate products for the synthesis of pharmaceuticals.
example 1
In a suspension of 91 g (0.5 mol) of diethyl sodium malonate in 500 cm3 of toluene, a slurry of 64 g (0.5 mol) of the compound of the formula ([CH3] is carried in portions with vigorous cooling and thorough stirring at temperatures below 200 ° C. 2N + = CHC1) Cl- in 300 cm3 of toluene.
After the reaction has ended, the reaction mixture is stirred for a further hour at 200 ° C., decomposed with ice and the organic layer is separated off and fractionated.
The diethyl dimethylaminomethylene malonate is obtained in the form of a pale yellow oil which boils at 81-830 under a pressure of 0.01 mm Hg in good yield.
Analysis: calculated: C55.8% H7.9% N6.5% found: C 55.9% H 7, 96% N 6, 7%
Example 2
A suspension of 128 g (1 mol) of the compound of the formula ([CH3] is added in portions to the solution of 228.5 g (1 mol) of diethyl sithoxymagnesium malonate in 500 cm5 of benzene with good cooling and vigorous stirring at temperatures below 200. 2N + = CHC1) Cl- in 300 cm3 of benzene. After the reaction has ended, it is worked up as indicated in Example 1. Dimethylaminomethylene malonic acid diethyl ester is thus obtained again in an equally good yield.
Example 3
A suspension of 225.432 g (1 mol) of the compound of the formula (1) is added to the solution of 160 g (1 mol) of diethyl malonate and 303 g (3 mol) of triethylamine in 200 cm5 of benzene at temperatures below 200 with good cooling and vigorous stirring [CH3] 2N- = CHCl) (PO2C12) -in 500 cm3 of benzene. After the reaction has ended, the mixture is stirred for a further 1 hour at room temperature, the salt is filtered off with suction, washed with benzene and the filtrate is extracted with ice water. The separated organic layer is fractionated. The diethyl dimethylaminomethylene malonate obtained in this way is obtained in excellent yield and purity.
Example 4
In the solution of 160 g (1 mol) of Malonsäuredi äthylester and 303 g (3 mol) of triethylamine in 500 cm5 of benzene at temperatures below 200 with good cooling and vigorous stirring, a suspension of 288.5 g (1 mol) of the compound Formula (C6H5 [Cll3JN + = CHCI) (PO2Cl2) - in 200 cm5 benzene. After the reaction has ended, work-up is carried out as indicated in Example 3. The diethyl N-phenyl N-methylaminomethylene malonate is obtained in quantitative yield in the form of a colorless oil which boils at 1210 under a pressure of 0.01 mm Hg.
Analysis: calc .: C 64.98% H 6.85% N 5.06% C2H5: 32.5 found: 65.78% H7, 36% N5, 23% 32.29 65.95% H 7, 57%
Example 5
130 g (1 mol) of ethyl acetoacetate are dissolved together with 303 g (3 mol) of triethylamine in 300 cm3 of benzene and, at temperatures below 200, with good cooling and vigorous stirring, a slurry of 128 g (1 mol) of the compound of the formula ([CH3J2N + = CHC1) C1- in 300 cm3 benzene added in portions. After the reaction has ended, work-up is carried out as explained in Example 3.
The ethyl dimethylaminomethylene acetoacetate is obtained in good yield as a pale yellow oil which, at 70-720, under a pressure of 0.01 mm Hg. Analysis: Calc .: C 58.3% H8, 1% C2H5O 24.3% N7.57 % 58.5% H8.1% 25.07% 7.1%
Example 6
A suspension of 128 g (1 mol) of the compound of the formula ([CH3J2N = CHCl)
Cl in 300 cm3 of benzene in portions and, after the end of the introduction, stirred after 4 hours at room temperature. The work-up is carried out as in Example 2. The ethyl dimethylaminomethylene acetoacetate is obtained in good yield.
Example 7
A solution of 156 g (1 mol) of m-chloroformanilide in 250 cm5 of benzene is added dropwise to 154 g (1 mol) of phosphorus oxychloride at a temperature of 0 to 100 and, after the reaction has ended, the mixture is stirred for a further hour at room temperature. The reaction mixture is then added dropwise at a temperature of 10-250 to a solution of 228.5 g (1 mol) of ethoxymagnesium malonic ester in 300 cm3 of benzene. After the reaction mixture has been stirred for 2 hours at room temperature and 1 hour at 400, it is poured into ice and shaken out in a separating funnel. The organic layer is then shaken out three times with 500 cm3 of water each time, finally with 500 cm3 of sodium bicarbonate solution.
After separation, the benzene solution is dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is distilled. The m-chlorophenylaminomethylene malonic acid diethyl ester, which boils at 1200 under a pressure of 0.01 Hg and has a melting point of 55-570, is obtained in good yield and colorless.