Procédé de préparation d'acides aminés
La préparation de l'acide amino-acétique au moyen de l'acide monochloracétique, agissant sur des solutions aqueuses d'ammoniaque suivant la réaction:
EMI1.1
est connue de longue date et a été étudiée par de nombreux auteurs.
Tous s'accordent à insister sur la nécessité d'employer un très grand excès d'ammoniaque par rapport à la quantité théorique pour obtenir de bons rendements.
C'est ainsi que Orten et Hill (Journ. of Amer.
Chem. Soc. 53-2797 (1931) proposent de faire réagir une molécule d'acide monochloracétique sur une solution aqueuse contenant 60 molécules de gaz ammoniac. Le rendement en acide amino-acétique est alors de 64 o/o en produit pur.
Avec un mode opératoire un peu amélioré mais comportant le meme excès d'ammoniaque, W. Tobic et G. B. Ayres (Journ. Amer. Chem. Soc. 64-725 (1942) annoncent un rendement de 75 à 77 o/o de la valeur théorique. C'est la production indésirable de dérivés polysubstitués à l'azote c'est-à-dire des acides ayant pour formules NH(CH2 - COOH)2 et N - COOH)3 qui s'oppose à l'obtention de rendements plus élevés, de même que la production d'acide glycolique OH-CH2-COCH qui doit se former inévitablement en milieu fortement alcalin.
En utilisant des mélanges de carbonate d'ammonium au lieu de solutions ammoniacales pures, on a pu ramener de 60 à 10 le nombre de molécules de NH mises en oeuvre tout en améliorant le rendement final. C'est ainsi que, d'après Cheronis et
Spitzmuller (Journ. of Org. Chem. 6-373, 1941) on arrive à obtenir 840/0 du rendement théorique en utilisant de telles conditions de travail.
Dans un ordre d'idées différent, on signalera que
Auger (Bull. Soc. Chim. série (3) t. 21, p. 6) a eu l'idée de faire réagir le chloracétate d'éthyle ou mieux le chloracétate de sodium sur l'hexaméthylènetétramine afin de préparer un produit d'addition ayant pour formule: (CH2) - CH2Cl - COOK (voir aussi Grignard, Traité de Chimie Organique, t. 13, p. 583, Masson Edr). Auger décompose ensuite ce produit d'addition par ébullition avec de l'alcool chlorhydrique; il y a production de formal et de l'ester éthylique de l'acide amino-acétique d'après la réaction:
EMI1.2
Le formal, peu soluble dans la solution, décante en couche supérieure. On le sépare pour la récupération de la formaldéhyde.
L'ester éthylique de l'acide amino-acétique est hydrolysé puis transformé en sel de cuivre; par ce moyen, Auger obtient un rendement de 71 0/o en produit pur.
Gunthler Hillmann et Anneliese Hillmann ont repris cette méthode (Z. Physiol. Chem. 283-71 (1948) tout en l'améliorant et en la généralisant mais ils passent toujours par l'intermédiaire du produit d'addition qu'ils séparent par filtration et décompo sent ensuite, comme Auger, par l'alcool chlorhydri que bouillant. Dans ces conditions et en mettant en oeuvre un poids d'hexaméthylène-tétramine égal à 3,5 fois le poids d'acide chloracétique, ils obtiennent un rendement de 92 /o.
Or, les titulaires ont trouvé qu'il était possible de préparer l'acide amino-acétique avec un rendement voisin du rendement théorique en faisant intervenir seulement de faibles proportions d'hexaméthylène-tétramine sans aucun excès d'ammoniaque et sans avoir à effectuer de séparation de produit d'addition comme dans la méthode d'Auger.
Ils ont trouvé également qu'en opérant dans des conditions similaires, on pouvait préparer avec de bons rendements les acides -aminés qui sont les homologues supérieurs de l'acide amino-acétique, particulièrement l'a-alanine et la dl-valine, à partir des acides a-halogéno alcanoiques correspondants, plus spécialement les acides a-chlorés et bromés.
Selon l'invention, on fait réagir, en milieu aqueux, un des acides a-mono-halogéno carboxyliques correspondant à l'a-amino acide désiré, l'halogène étant du chlore ou du brome, de l'hexaméthylène tétramine, à raison de moins d'une molécule pour deux de l'acide a-halogéno carboxylique, et de l'ammoniac en quantité telle que le mélange aqueux ait un pH de 4 à 8.
La quantité d'hexaméthylène-tétramine à mettre en oeuvre est donc notablement inférieure à celle qu'exigerait la méthode d'Auger, et l'on peut pour tant séparer le glycocolle directement sans devoir passer par un produit d'addition, ce qui est d'un grand intérêt pour la pratique industrielle.
I1 est possible d'utiliser par exemple le mono chloracétate d'ammonium, mais au lieu de le mettre en oeuvre tel quel, on peut l'utiliser sous la forme d'acide monochloracétique et d'ammoniac en quantités correspondantes. De même, on peut mettre l'hexaméthylène-tétramine en oeuvre sous la forme d'ammoniac et de formaldéhyde en quantités correspondantes.
Pour l'exécution pratique de l'invention, il convient que les réactifs soient en présence à une température d'au moins 400 et d'au plus 900.
Bien que l'on puisse travailler en solution aqueuse diluée, il y a intérêt à opérer dans un milieu aussi pauvre en eau que possible, car, l'acide amino-acétique étant très soluble dans l'eau, il faudrait ensuite ajouter de très grandes quantités d'alcool pour le précipiter; il est en effet très peu soluble dans l'alcool à haut titre, il l'est encore notablement dans l'alcool dilué.
Néanmoins le travail en solution aqueuse diluée est opérant et il suffit, en vue de la cristallisation, de concentrer la solution finale d'acide amino-acétique, de préférence sous vide.
Enfin, le milieu aqueux peut contenir de l'alcool éthylique et, dans ce cas, l'acide amino-acétique commence à précipiter en cours de réaction. On peut alors travailler avec une moindre concentration des réactifs que si l'on opérait en milieu purement aqueux sans qu'il en résulte d'inconvénient pour l'isolement de l'acide amino-acétique.
Tout se passe, dans la réaction, comme si la formaldéhyde était régénérée et agissait alors sur l'ammoniac ajouté à dessein avec nouvelle formation d'hexaméthylène-tétramine qui entre à son tour en réaction et ainsi de suite. De proche en proche, on conçoit que la totalité de l'acide chloracétique puisse être finalement transformée en acide amino-acétique d'après la réaction:
2 (CH 2) 6N4 + 4C1-CH2-COOH + 4NH3 + 1 2H2O >
4NH2 - CH2 - COOH + 4NH4C1 + l2HCHO
12HCHO + 8NH3 - 2(CH)GN1 + 12H2O
On s'explique ainsi qu'une quantité relativement faible d'hexaméthylène-tétramine soit suffisante pour faire démarrer la réaction puis l'amener à son terme.
Comme la réaction peut se produire à un pH très peu alcalin ou même légèrement acide, on observe alors que la proportion d'acide glycolique formée est très faible, de même qu'il se produit très peu d'acides polysubstitués à l'azote malgré l'absence d'un excès d'ammoniaque.
Au lieu de monochloracétate d'ammonium ou d'acide monochloracétique et d'ammoniac on peut aussi partir de monobromacétate d'ammonium ou d'acide monobromacétique et d'ammoniac; le rendement est encore très bon, quoique moindre qu'avec les composés chlorés ; la préférence est donc accordée à ceux-ci en pratique d'autant qu'ils sont moins onéreux à l'heure actuelle.
Le procédé défini ci-dessus demeure applicable, dans ses grandes lignes, à la préparation d'acides amino-carboxyliques qui sont des homologues supérieurs de l'acide amino-acétique, à la condition toutefois que le réactif de départ porte un atome d'halogène en et non dans une autre position, par rapport au groupe carboxylique.
C'est ainsi que l'acide chlore propionique Cl- CH2 - CH2COOH, traité comme il est exposé ci-dessus, ne donne qu'un rendement insignifiant en B-alanine NH2 - CH2 - CH2 - COOH, alors qu'au contraire l'acide cr-chloro propionique conduit à l'a-alanine
EMI2.1
avec un rendement de 74 o/o par rapport au rendement théorique.
On remarque, d'autre part, que, si on essaie d'appliquer le procédé, toujours en utilisant la quantité théorique d'ammoniaque mais sans faire intervenir l'hexaméthylène-tétramine (ou les mélanges de formaldéhyde et d'ammoniaque capables d'en produire) l'on obtient peu ou pas du tout de l'acide aminé attendu.
Les acides aliphatiques bromés peuvent être utilisés au même titre que les produits chlorés.
Pour la préparation des homologues supérieurs de l'acide amino-acétique, on part soit de l'acide - chlore ou a-brome alcanoïque soit de son sel d'ammonium ; on peut, en particulier, partir d'une dispersion aqueuse d'acide rx-chloro ou a-bromo alcanoïque et d'hexaméthylène-tétramine, l'amener aux environs de la neutralité par addition d'ammoniac puis la chauffer tout en ajoutant ce qu'il faut d'ammoniac pour maintenir le pH dans l'intervalle de 4 à 8, de façon à provoquer la formation de l'acide a-amino carboxylique désiré.
D'une façon générale, cette réaction d'amination se déclenche déjà à la température ordinaire mais elle est très lente ; en chauffant, on l'active beaucoup et les exemples montrent qu'on peut la conduire à son terme en peu de temps. Comme il y a des réactions secondaires qui se produisent on recherche la température la plus favorable pour activer au maximum la réaction principale aux dépens des réactions secondaires. L'expérience montre que cette température se tient généralement au voisinage de 50 à 800 mais cela ne veut pas dire qu'il convient nécessairement d'opérer, dans tous les cas, dans cet intervalle de température, même par exemple lorsqu'il s'agit de dérivés bromés plus fragiles.
Les exemples illustrent l'invention.
Exemple 1
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre plongeant dans le liquide et de tubulure pour l'arrivée des réactifs, on place une solution aqueuse contenant 105 g (0,75 mole) d'hexaméthylène-tétramine et 105 g d'eau.
On fait arriver séparément et simultanément dans cette solution, en agitant bien et en refroidissant, d'une part, une solution aqueuse d'acide monochloracétique obtenue en dissolvant 5 moles d'acide chloracétique soit 492,5 g d'acide commercial à 96 O/o de pureté dans le tiers de son poids d'eau (164 g) et, d'autre part, 520 cmS d'une solution aqueuse d'am moniaque à 280 Bé, destinée à apporter la quantité de Nlll suffisante pour neutraliser l'acide chloracétique et provoquer son aminatien.
On fait couler régulièrement et en continu la solution d'acide monochloracétique de manière que l'addition soit terminée en deux heures environ. On règle en conséquence l'addition de la solution ammoniacale de manière à maintenir constant le pH du mélange en réaction au voisinage de 6. On peut utiliser à cet effet un indicateur tel que le violet de bremocrésel qui vire au jaune pour pH 5 et devient violet pour pH 6,8 à défaut d'un pH-mètre.
Dès l'addition des réactifs dans la solution d'hexaméthylène-tétramine, la température tend à s'élever rapidement et la solution à devenir acide. On maintient la température au voisinage de 75-800 par refroidissement extérieur et on ajoute la solution ammoniacale pour maintenir le pH à la valeur voulue.
Quand l'addition des réactifs est terminée on laisse s'abaisser la température au-dessous du point d'ébullition du méthanol et en continuant l'agitation on ajoute peu à peu cinq litres de méthanol, la cristallisation de l'acide amino-acétique se produit instantanément. On refroidit bien le mélange, on filtre et on sèche les cristaux obtenus.
On obtient de premier jet 346 g d'acide aminoacétique dont la pureté est de 98,5 O/o et qui contient moins de 0, 12 O/o de chlorure d'ammonium. Le rendement est de 92 O/o du rendement théorique. En concentrant légèrement sous vide la liqueur aqueuse avant l'addition de méthanol et en forçant un peu le volume de celui-ci pour favoriser la précipitation de l'acide amino-acétique, on obtient d'ailleurs un rendement encore un peu augmenté mais la teneur en chlorure d'ammonium du produit brut est également accrue.
Exemple 2
On prépare à l'avance une solution concentrée d'hexaméthylène-tétramine ien saturant 360 kg de solution aqueuse à 30 o/o de formaldéhyde par de l'ammoniac gazeux.
Dans cette solution, portée à 60-700 et fortement agitée, on verse lentement 400 kg (4230 moles) d'acide monochloracétique dissous dans 120 litres d'eau. On introduit simultanément dans la cuve de réaction du gaz ammoniac de façon à maintenir le pH du liquide vers 7. On refroidit énergiquement pour éliminer la chaleur de réaction et on règle la vitesse d'addition d'acide chloracétique pour maintenir la température entre 60 et 700. La durée de la réaction est de 6 heures. On additionne ensuite 100 litres d'eau au liquide et on le maintient encore une heure vers 60-700.
On transvase le liquide dans une cuve de précipitation munie d'un dispositif d'agitation et de refroidissement et on ajoute alors 140 litres d'eau et 1300 litres de méthanol. On refroidit avec agitation et on maintient une heure vers 15-200. On filtre, on lave par deux fois avec 200 litres de méthanol et on sèche. On obtient 290 kg (3875 moles) de glycocolle à 99,5 O/o de pureté, soit un rendement de 91,5 O/o.
Par recristallisation dans l'eau précédée d'un passage au noir, on obtient un produit ayant la pureté requise par le Codex avec un rendement de recris taflisation de 98 /o.
Exemple 3
On procède comme pour l'exemple 1 mais on utilise une quantité d'hexaméthylène-tétramine deux fois moindre soit 0,375 mole pour 5 moles d'acide monochloracétique. Le rendement obtenu est de l'ordre de 89 O/o.
Exemple 4
On procède comme dans l'exemple 1 mais on utilise 150 g d'hexaméthylène-tétramine, soit 1,07 mole pour 5 moles d'acide monochloracétique. Dans ce cas, le rendement brut avoisine 94-95 O/o de la valeur théorique. n devient alors intéressant de récupérer l'hexaméthylène-tétramine mise en oeuvre car on la retrouve sensiblement inaltérée dans le filtrat duquel on a séparé l'acide amino-acétique.
On peut, pour cela, opérer de la manière suivante:
Après filtration de l'acide amino-acétique on chasse le méthanol par distillation puis on ajoute, à la solution aqueuse bouillante, la quantité de soude caustique juste nécessaire pour décomposer le chlorure d'ammonium existant en solution. L'ammoniac se dégage; on le récupère en vue de son utilisation dans une opération ultérieure, on concentre alors la solution aqueuse sous un bon vide jusqu'à commencement de cristallisation de chlorure de sodium. On ajoute à l'ensemble du mélange trois fois son volume de méthanol, ce qui provoque, après refroidissement, la précipitation de la quasi-totalité du chlorure de sodium. Par filtration, on obtient une solution très légèrement colorée en brun, contenant la quasi-totalité de l'hexaméthylène-tétramine initialement mise en oeuvre.
Cette solution, ramenée à son volume initial, est réutilisée après addition de seulement 14 g d'hexaméthylène-tétramine soit 0,1 mole pour compenser les pertes de manipulation.
Par ce moyen, la dépense réelle en hexaméthylène-tétramine se trouve ramenée, sur plusieurs opérations, à moins de 4 moles pour 100 moles d'acide monochloracétique, le rendement de premier jet étant constamment maintenu à environ 94-95 O/o de la valeur théorique.
D'une façon générale, au lieu de mettre en ceu- vre de l'hexaméthylène cristallisée (urotropine), on utilise les solutions aqueuses obtenues par mélange de formol et d'ammoniaque, les proportions respectives des deux réactifs n'ayant d'ailleurs pas à être ajustées avec précision. On peut d'ailleurs placer la solution de formaldéhyde comme pied de cuve dans le récipient de réaction et y ajouter ensuite les deux solutions de chloracétate d'ammonium et d'ammoniaque à la cadence voulue pour le développement correct de la réaction comme expliqué ci-dessus.
A noter qu'il est très désavantageux d'utiliser les monochloracétates alcalins au lieu de monochloracétate d'ammonium.
Exemple 5
Dans un ballon muni d'un dispositif d'agitation, on place 52,2 g d'acide chloropropionique (0,48 mole) 14 g d'hexaméthylène-tétramine (0,10 mole) et 30 cm5 d'eau. On neutralise par une solution d'ammoniaque à 28 o/o jusqu'au virage du violet de brome crésol, ce qui exige 31 cm3 de ladite solution. On porte ensuite la température à 700 et l'on introduit du gaz ammoniac dans la mesure proche à maintenir le colorant dans sa zone de virage.
La réaction est terminée lorsque l'on constate, par un dosage volumétrique au nitrate d'argent, que tout l'halogène, ici le chlore, de l'acide initial est passé à l'état d'ion pouvant se combiner à l'argent; la réaction dure 3 heures 30; après arrêt du chauffage et léger refroidissement, on introduit 20 cm5 d'eau et 500 cm3 de méthanol et on laisse cristalliser au refroidissement. Après filtration, lavage et séchage du précipité, on obtient un poids de 31,6 g d'a-alanine, ce qui correspond à un rendement de 74 o/n.
Exemple 6
Dans un ballon muni d'un dispositif d'agitation, on place: - 45 /o d'acide a-brome isovalérique (0,248 mole); - 9 g d'hexaméthylène-tétramine (0,064 mole); - 12 cm2 d'eau.
On neutralise au violet de brome crésol par envoi d'ammoniac dans le mélange agité. On chauffe ensuite vers 55o et on ajoute peu à peu une solution d'ammoniaque à 28 o/o de façon à maintenir la solution vers pH 6-6,5. La réaction dure 26 heures. Vers la fin de la réaction on élève progressivement la température jusqu'à 700. On ajoute 20 cm3 d'eau et 250 cm3 de méthanol après avoir refroidi pour que le méthanol, qui bout à 640, n'entre pas en ébullition. Après cristallisation, filtration, lavage et séchage, on recueille 19,7 g de di-valine, soit un rendement de 68,2 o/o du rendement théorique (0,169 mole).
Les titulaires ont trouvé de plus qu'il était possible de rendre le procédé continu sans qu'il en résulte une diminution des rendements et avec une augmentation notable de la vitesse de réaction. Ces résultats découlent d'une étude complémentaire, faite par les titulaires, de la cinétique de la réaction d'amination des acides a-chlorés. En effet, les titulaires ont trouvé que la vitesse de la réaction d'amination était liée beaucoup plus étroitement à la température de celle-ci qu'il ne ressortait des exemples ci-dessus.
Si, par exemple, à une solution aqueuse de chlore acétate d'ammonium et d'hexaméthylène-tétramine, on ajoute une solution aqueuse d'ammoniaque à une vitesse telle que le pH du mélange soit maintenu au voisinage de la neutralité, on constate que, pour l'amination complète de l'acide chloracétique, les durées de réaction varient avec la température de la manière suivante:
A la température de 160 il faut au moins 400 heures pour avoir une réaction complète;
il ne faut plus que:
à 200 100 heures
300 21 heures
350 10 heures et demie
420 4 heures trois quarts
500 2 heures
700 1 heure
750 20 minutes
Au-dessus de cette dernière température, tout se passe comme si le complexe formaldéhydique se trouvait soudain beaucoup plus fortement activé et une réaction complète peut être obtenue en quelques minutes.
Quoi qu'il en soit, en fin d'addition de la quantité théorique d'ammoniaque, on constate qu'en définitive, on obtient une solution d'acide amino-acétique avec les rendements habituels de l'ordre de 92 /o.
La présente invention comprend un mode d'exécution en continu du procédé décrit plus haut.
Ce mode d'exécution prévoit de maintenir une température d'au moins 750 dans une zone alimentée
d'une façon continue en réactifs et de régler le temps de séjour moyen, dans cette zone, à la valeur requise pour que le taux de transformation en acide aminé atteigne sensiblement son maximum, le mélange réactionnel étant évacué de ladite zone en proportion de l'alimentation.
Pour le maintien de la température dans la zone de réaction, il y a avantage à diviser celle-ci en une portion principale de grande capacité et en un circuit de capacité moindre, comprenant un dispositif de refroidissement à coefficient d'échange calorifique élevé et une disposition de propulsion destinée à faire parcourir le circuit par du mélange prélevé dans la portion principale pour être renvoyé dans celle-ci.
Le taux de transformation en acide aminé dans la zone de réaction est évidemment limité à une valeur régie par l'arrivée continue d'acide ce-halogéno- carboxylique. Pour cette raison, la quantité d'ammoniaque nécessaire pour effectuer l'amination n'est pas introduite en totalité dans la zone de réaction proprement dite. On termine l'addition dans l'effluent qui sort de cette zone, pour assurer la transformation du composé -halogéno-carboxylique qui n'a pas encore réagi.
La description qui va suivre en regard du dessin annexé, donné à titre d'exemple fera bien comprendre comment le procédé peut être exécuté en continu.
La figure unique est un schéma d'un appareillage de fabrication en continu.
Des bacs 1, 2 et 3 contiennent respectivement une solution de chloracétate d'ammonium, une solution obtenue par neutralisation au pH 7 d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 30 O/o avec du gaz ammoniac et enfin une solution aqueuse ammoniacale concentrée titrant 14 moles de NH2 par litre.
On fait couler les solutions de chloracétate d'ammonium et de formaldéhyde dans des serpentins 4 et 5 plongés dans un bain d'eau 6 chauffé à 800.
Les deux solutions se trouvent ainsi portées séparément au voisinage de cette température. On les réunit alors dans un mélangeur 7 et les envoie dans une cuve de réaction 8 munie d'une hélice agitatrice 9 où elles sont intimement mélangées. Le chauffage préalable des deux solutions n'est toutefois pas indispensable et on peut en fait introduire froides les deux solutions dans la cuve de réaction où règne la température appropriée.
La réaction se déclenche aussitôt dans la cuve 8 et la liqueur devient immédiatement acide. On maintient le pH du mélange, par addition, à la vitesse
voulue, de la solution ammoniacale contenue dans le
bac 3 (tuyau 10).
Comme la réaction dégage de la chaleur (envi
ron 25 calories par mole), on soutire une portion du
liquide de la cuve et on le fait circuler, par l'intermé
diaire d'une pompe 11, à travers un réfrigérant 12,
de préférence à plaques, qui a l'avantage de posséder
un coefficient d'échange élevé pour une faible conte
nance de liquide. On règle alors la vitesse de circu
lation du liquide à travers le réfrigérant de manière
à maintenir dans la cuve de réaction 8, une temple
rature de 850, contrôlée au moyen du thermomètre t.
La capacité de l'ensemble de la cuve 8 et du cir
cuit comprenant le réfrigérant 12, est calculée de manière que l'ensemble des trois liquides séjourne 4
à 5 minutes à cette température de 850.
Bien entendu, si la température de réaction choi
sie était plus basse, il faudrait prolonger en consé-
quence le temps de séjour dans la zone de réaction; par exemple à la température de 75O, la capacité de l'ensemble serait augmentée de manière à assurer un temps de séjour de 20 minutes du mélange liquide dans la cuve 8 mais le principe resterait le même.
Après cela, le liquide sort par débordement de la cuve 8 pour se rendre dans une cuve de finissage
12 munie d'un agitateur 13 et où l'on ajoute le complément d'ammoniaque nécessaire (tuyau 14) pour parfaire la réaction et obtenir la disparition totale de l'acide monochloracétique mis en oeuvre.
Finalement, la solution s'écoule par débordement de la cuve de finissage 12; on la traite pour la récupération de l'acide amino-acétique par les moyens connus par exemple par addition de 2 à 3 fois son volume de méthanol (en provenance d'un bac 15) dans une cuve 16 munie d'un agitateur 17, pour provoquer la cristallisation du glycocolle. La bouillie cristalline recueillie au pied de la cuve 16 est envoyée à un poste de filtration 18 tandis que la liqueur mère provenant directement du bac 16 et celle qui est récupérée lors de la filtration en 18 sont recueillies dans un bac 19 pour être distillées.
Le procédé continu et l'appareillage décrit ci-dessus sont utilisables à la préparation des autres acides a-aminés comme il est indiqué au début de la présente description.
On peut utiliser du gaz ammoniac pour effectuer la réaction d'amination; ce mode opératoire permet de travailler avec des solutions plus concentrées mais oblige en revanche à une réfrigération plus énergique.
Amino Acid Preparation Process
The preparation of amino-acetic acid by means of monochloroacetic acid, acting on aqueous solutions of ammonia following the reaction:
EMI1.1
has been around for a long time and has been studied by many authors.
All agree in insisting on the need to use a very large excess of ammonia over the theoretical amount to obtain good yields.
For example, Orten and Hill (Journ. Of Amer.
Chem. Soc. 53-2797 (1931) propose to react a molecule of monochloroacetic acid with an aqueous solution containing 60 molecules of ammonia gas. The yield of amino-acetic acid is then 64 o / o of pure product.
With a slightly improved procedure but comprising the same excess of ammonia, W. Tobic and GB Ayres (Journ. Amer. Chem. Soc. 64-725 (1942) announce a yield of 75 to 77 o / o of the value. It is the undesirable production of polysubstituted derivatives with nitrogen, that is to say acids having the formulas NH (CH2 - COOH) 2 and N - COOH) 3 which is opposed to obtaining yields. higher, as well as the production of glycolic acid OH-CH2-COCH which must inevitably be formed in a strongly alkaline environment.
By using mixtures of ammonium carbonate instead of pure ammoniacal solutions, it was possible to reduce the number of NH molecules used from 60 to 10 while improving the final yield. Thus, according to Cheronis and
Spitzmuller (Journ. Of Org. Chem. 6-373, 1941) it is possible to obtain 840% of the theoretical yield using such working conditions.
In a different vein, we will point out that
Auger (Bull. Soc. Chim. Series (3) t. 21, p. 6) had the idea of reacting ethyl chloroacetate or better still sodium chloroacetate with hexamethylenetetramine in order to prepare a product of addition having the formula: (CH2) - CH2Cl - COOK (see also Grignard, Traite de Chimie Organique, t. 13, p. 583, Masson Edr). Auger then decomposes this adduct by boiling with hydrochloric alcohol; Formal and amino-acetic acid ethyl ester are produced from the reaction:
EMI1.2
Formal, sparingly soluble in solution, settles in the upper layer. It is separated for the recovery of formaldehyde.
The ethyl ester of amino-acetic acid is hydrolyzed and then transformed into a copper salt; by this means, Auger obtains a yield of 710 / o of pure product.
Gunthler Hillmann and Anneliese Hillmann have taken this method (Z. Physiol. Chem. 283-71 (1948) while improving and generalizing it, but they always pass through the intermediary of the addition product which they separate by filtration. and then decomposes, like Auger, with boiling hydrochloric alcohol. Under these conditions and using a weight of hexamethylene tetramine equal to 3.5 times the weight of chloroacetic acid, they obtain a yield of 92 / o.
However, the holders have found that it was possible to prepare amino-acetic acid with a yield close to the theoretical yield by using only small proportions of hexamethylene-tetramine without any excess of ammonia and without having to carry out adduct separation as in Auger's method.
They also found that by operating under similar conditions, the amino acids which are the higher homologs of amino-acetic acid, particularly α-alanine and dl-valine, could be prepared in good yields. from the corresponding α-halo alkanoic acids, more especially α-chlorinated and brominated acids.
According to the invention, one reacts, in aqueous medium, one of the α-mono-halo-carboxylic acids corresponding to the desired α-amino acid, the halogen being chlorine or bromine, hexamethylene tetramine, at a rate of less than one molecule for two of α-halocarboxylic acid, and ammonia in an amount such that the aqueous mixture has a pH of 4 to 8.
The amount of hexamethylene tetramine to be used is therefore significantly less than that required by the Auger method, and it is possible for both to separate the glycocoll directly without having to go through an adduct, which is of great interest in industrial practice.
It is possible to use, for example, mono ammonium chloroacetate, but instead of using it as it is, it can be used in the form of monochloroacetic acid and ammonia in corresponding amounts. Likewise, hexamethylene tetramine can be used in the form of ammonia and formaldehyde in corresponding amounts.
For the practical execution of the invention, the reagents should be present at a temperature of at least 400 and at most 900.
Although it is possible to work in a dilute aqueous solution, it is advantageous to operate in a medium as poor in water as possible, because, the amino-acetic acid being very soluble in water, it would then be necessary to add very large amounts of alcohol to precipitate it; it is in fact very slightly soluble in alcohol at a high level, it is still notably so in diluted alcohol.
Nevertheless, the work in dilute aqueous solution is operative and it suffices, with a view to crystallization, to concentrate the final solution of amino-acetic acid, preferably under vacuum.
Finally, the aqueous medium may contain ethyl alcohol and, in this case, the amino-acetic acid begins to precipitate during the reaction. It is then possible to work with a lower concentration of the reagents than if the operation was carried out in a purely aqueous medium without resulting in any inconvenience for the isolation of the amino-acetic acid.
Everything happens in the reaction as if the formaldehyde were regenerated and then acted on the ammonia added on purpose with new formation of hexamethylene tetramine which in turn reacts and so on. Gradually, it is conceived that all of the chloroacetic acid can finally be transformed into amino-acetic acid according to the reaction:
2 (CH 2) 6N4 + 4C1-CH2-COOH + 4NH3 + 1 2H2O>
4NH2 - CH2 - COOH + 4NH4C1 + l2HCHO
12HCHO + 8NH3 - 2 (CH) GN1 + 12H2O
This explains why a relatively small amount of hexamethylene tetramine is sufficient to start the reaction and then bring it to completion.
As the reaction can take place at a very low alkaline or even slightly acidic pH, it is then observed that the proportion of glycolic acid formed is very low, just as very little nitrogen polysubstituted acids occur despite the absence of excess ammonia.
Instead of ammonium monochloroacetate or monochloroacetic acid and ammonia, it is also possible to start from ammonium monobromacetate or monobromacetic acid and ammonia; the yield is still very good, although less than with the chlorinated compounds; preference is therefore given to these in practice, especially as they are less expensive at present.
The process defined above remains applicable, in broad outline, to the preparation of amino-carboxylic acids which are higher homologs of amino-acetic acid, on the condition, however, that the starting reagent carries an atom of halogen in and not in another position, relative to the carboxylic group.
Thus, chlorine propionic acid Cl- CH2 - CH2COOH, treated as it is explained above, gives only an insignificant yield of B-alanine NH2 - CH2 - CH2 - COOH, whereas on the contrary l 'cr-chloropropionic acid leads to α-alanine
EMI2.1
with a yield of 74 o / o compared to the theoretical yield.
We note, on the other hand, that, if we try to apply the process, always using the theoretical amount of ammonia but without involving hexamethylene-tetramine (or mixtures of formaldehyde and ammonia capable of produce) little or none of the expected amino acid is obtained.
Brominated aliphatic acids can be used in the same way as chlorinated products.
For the preparation of the higher homologs of amino-acetic acid, one starts either from the acid - chlorine or alkanoic α-bromine or from its ammonium salt; it is possible, in particular, to start from an aqueous dispersion of rx-chloro or a-bromo alkanoic acid and of hexamethylene-tetramine, bring it to around neutrality by adding ammonia and then heat it while adding this that ammonia is required to maintain the pH in the range of 4 to 8 so as to cause formation of the desired α-amino carboxylic acid.
Generally speaking, this amination reaction starts already at room temperature, but it is very slow; by heating, it is activated a lot and the examples show that it can be completed in a short time. As there are side reactions which occur, the most favorable temperature is sought to activate the main reaction as much as possible at the expense of the side reactions. Experience shows that this temperature is generally kept in the vicinity of 50 to 800 but this does not mean that it is necessary to necessarily operate, in all cases, in this temperature interval, even for example when it is is more fragile brominated derivatives.
The examples illustrate the invention.
Example 1
In a flask fitted with a stirrer, a thermometer immersed in the liquid and tubing for the arrival of the reagents, an aqueous solution is placed containing 105 g (0.75 mol) of hexamethylene-tetramine and 105 g of 'water.
Separately and simultaneously, an aqueous solution of monochloroacetic acid obtained by dissolving 5 moles of chloroacetic acid, ie 492.5 g of commercial acid at 96 O, is made to arrive in this solution, with good stirring and cooling / o of purity in one third of its weight of water (164 g) and, on the other hand, 520 cmS of an aqueous solution of ammonia at 280 Bé, intended to provide the quantity of Nlll sufficient to neutralize the chloroacetic acid and cause its aminatien.
The monochloroacetic acid solution is poured regularly and continuously so that the addition is complete in about two hours. The addition of the ammoniacal solution is consequently adjusted so as to keep the pH of the reaction mixture constant in the region of 6. An indicator such as bremocresel violet can be used for this purpose, which turns yellow for pH 5 and becomes purple for pH 6.8 in the absence of a pH meter.
As soon as the reagents are added to the hexamethylene-tetramine solution, the temperature tends to rise rapidly and the solution to become acidic. The temperature is maintained in the region of 75-800 by external cooling and the ammoniacal solution is added to maintain the pH at the desired value.
When the addition of the reagents is complete, the temperature is allowed to drop below the boiling point of methanol and while continuing the stirring, five liters of methanol are added little by little, the crystallization of the amino-acetic acid. happens instantly. The mixture is cooled well, filtered and the crystals obtained are dried.
346 g of aminoacetic acid, the purity of which is 98.5 O / o and which contains less than 0.12 O / o of ammonium chloride, are obtained in the first instance. The yield is 92 O / o of the theoretical yield. By concentrating the aqueous liquor slightly under vacuum before the addition of methanol and by forcing the volume of the latter a little to promote the precipitation of the amino-acetic acid, a slightly increased yield is also obtained but the Ammonium chloride content of the crude product is also increased.
Example 2
A concentrated solution of hexamethylene tetramine is prepared in advance, saturating 360 kg of a 30% aqueous solution of formaldehyde with gaseous ammonia.
Into this solution, brought to 60-700 and strongly stirred, slowly poured 400 kg (4230 mol) of monochloroacetic acid dissolved in 120 liters of water. Ammonia gas is simultaneously introduced into the reaction vessel so as to maintain the pH of the liquid at around 7. It is cooled vigorously to remove the heat of reaction and the rate of addition of chloroacetic acid is adjusted to maintain the temperature between 60 and 700. The reaction time is 6 hours. Then 100 liters of water are added to the liquid and it is kept for another hour at around 60-700.
The liquid is transferred to a precipitation tank fitted with a stirring and cooling device, and 140 liters of water and 1300 liters of methanol are then added. Cooled with stirring and maintained for one hour around 15-200. It is filtered, washed twice with 200 liters of methanol and dried. 290 kg (3875 moles) of glycine with a purity of 99.5 O / o are obtained, ie a yield of 91.5 O / o.
By recrystallization in water preceded by a passage to black, a product is obtained having the purity required by Codex with a recrystallization yield of 98%.
Example 3
The procedure is as for Example 1 but a twice less amount of hexamethylene tetramine is used, ie 0.375 mole per 5 moles of monochloroacetic acid. The yield obtained is of the order of 89 O / o.
Example 4
The procedure is as in Example 1 but 150 g of hexamethylene tetramine, ie 1.07 mole per 5 moles of monochloroacetic acid, are used. In this case, the gross yield is around 94-95 O / o of the theoretical value. It then becomes interesting to recover the hexamethylene-tetramine used because it is found substantially unaltered in the filtrate from which the amino-acetic acid has been separated.
To do this, we can operate as follows:
After filtration of the amino-acetic acid, the methanol is removed by distillation and then the quantity of caustic soda just necessary to decompose the ammonium chloride existing in solution is added to the boiling aqueous solution. Ammonia is given off; it is recovered for use in a subsequent operation, the aqueous solution is then concentrated under a good vacuum until crystallization of sodium chloride begins. Three times its volume of methanol is added to the whole mixture, which causes, after cooling, the precipitation of almost all of the sodium chloride. By filtration, a solution very slightly colored brown is obtained, containing almost all of the hexamethylene tetramine initially used.
This solution, brought back to its initial volume, is reused after adding only 14 g of hexamethylene tetramine, ie 0.1 mole, to compensate for handling losses.
By this means, the actual expenditure in hexamethylene tetramine is reduced, over several operations, to less than 4 moles per 100 moles of monochloroacetic acid, the first-jet yield being constantly maintained at about 94-95 O / o of the theoretical value.
In general, instead of using crystallized hexamethylene (urotropine), the aqueous solutions obtained by mixing formalin and ammonia are used, the respective proportions of the two reagents not having, moreover, not to be precisely adjusted. It is also possible to place the formaldehyde solution as a starter in the reaction vessel and then add to it the two solutions of ammonium chloroacetate and ammonia at the rate desired for the correct development of the reaction as explained below. above.
Note that it is very disadvantageous to use alkaline monochloroacetates instead of ammonium monochloroacetate.
Example 5
52.2 g of chloropropionic acid (0.48 mol), 14 g of hexamethylene-tetramine (0.10 mol) and 30 cm5 of water are placed in a flask fitted with a stirring device. Neutralized with a 28 o / o solution of ammonia until the change of bromine cresol violet, which requires 31 cm3 of said solution. The temperature is then brought to 700 and ammonia gas is introduced to the extent close to maintaining the dye in its toning zone.
The reaction is terminated when it is observed, by a volumetric determination with silver nitrate, that all the halogen, in this case the chlorine, of the initial acid has passed to the state of an ion which can be combined with the silver; the reaction lasts 3 hours 30; after stopping the heating and cooling slightly, 20 cm5 of water and 500 cm3 of methanol are introduced and the mixture is left to crystallize on cooling. After filtration, washing and drying of the precipitate, a weight of 31.6 g of α-alanine is obtained, which corresponds to a yield of 74 o / n.
Example 6
In a flask fitted with a stirring device, the following are placed: - 45 / o of isovaleric α-bromine acid (0.248 mol); - 9 g of hexamethylene tetramine (0.064 mol); - 12 cm2 of water.
It is neutralized with bromine cresol violet by sending ammonia into the stirred mixture. The mixture is then heated to around 55o and a 28 o / o ammonia solution is gradually added so as to maintain the solution at pH 6-6.5. The reaction lasts 26 hours. Towards the end of the reaction, the temperature is gradually raised to 700. 20 cm3 of water and 250 cm3 of methanol are added after having cooled so that the methanol, which boils at 640, does not come to a boil. After crystallization, filtration, washing and drying, 19.7 g of di-valine are collected, ie a yield of 68.2% of the theoretical yield (0.169 mol).
The licensees have further found that it is possible to make the process continuous without resulting in a decrease in yields and with a significant increase in the reaction rate. These results derive from a complementary study, made by the holders, of the kinetics of the amination reaction of α-chlorinated acids. Indeed, the licensees found that the rate of the amination reaction was much more closely related to the temperature thereof than was apparent from the examples above.
If, for example, to an aqueous solution of ammonium chlorine acetate and hexamethylene tetramine, an aqueous ammonia solution is added at a rate such that the pH of the mixture is maintained in the vicinity of neutrality, it is found that , for the complete amination of chloroacetic acid, the reaction times vary with temperature as follows:
At the temperature of 160 it takes at least 400 hours to have a complete reaction;
all you need to do is:
at 200 100 hours
300 21 hours
350 10 and a half hours
420 4 hours three quarters
500 2 hours
700 1 hour
750 20 minutes
Above this last temperature, everything happens as if the formaldehyde complex were suddenly much more strongly activated and a complete reaction can be obtained in a few minutes.
Be that as it may, at the end of addition of the theoretical amount of ammonia, it is found that ultimately, an amino-acetic acid solution is obtained with the usual yields of the order of 92%.
The present invention comprises a continuous mode of execution of the method described above.
This embodiment provides for maintaining a temperature of at least 750 in a supplied zone.
continuously in reagents and to adjust the average residence time, in this zone, to the value required so that the degree of conversion into amino acid substantially reaches its maximum, the reaction mixture being discharged from said zone in proportion to l 'food.
To maintain the temperature in the reaction zone, it is advantageous to divide the latter into a main portion of large capacity and a circuit of less capacity, comprising a cooling device with a high heat exchange coefficient and a propulsion arrangement intended to run the circuit by the mixture taken from the main portion to be returned to the latter.
The rate of conversion to amino acid in the reaction zone is of course limited to a value governed by the continuous inflow of ce-halocarboxylic acid. For this reason, the amount of ammonia required to effect the amination is not completely introduced into the reaction zone proper. The addition is completed in the effluent which leaves this zone, to ensure the conversion of the -halo-carboxylic compound which has not yet reacted.
The description which will follow with regard to the appended drawing, given by way of example, will make it clear how the process can be carried out continuously.
The single figure is a diagram of a continuous manufacturing apparatus.
Tanks 1, 2 and 3 respectively contain an ammonium chloroacetate solution, a solution obtained by neutralization to pH 7 of an aqueous formaldehyde solution at 30 O / o with ammonia gas and finally a concentrated aqueous ammoniacal solution titrating 14 moles of NH2 per liter.
The solutions of ammonium chloracetate and formaldehyde are run through coils 4 and 5 immersed in a water bath 6 heated to 800.
The two solutions are thus brought separately to the vicinity of this temperature. They are then combined in a mixer 7 and sent to a reaction vessel 8 provided with a stirring propeller 9 where they are intimately mixed. The preliminary heating of the two solutions is however not essential and it is in fact possible to introduce cold the two solutions into the reaction tank where the appropriate temperature prevails.
The reaction is immediately triggered in tank 8 and the liquor immediately becomes acidic. The pH of the mixture is maintained by addition at the speed
desired, of the ammoniacal solution contained in the
tray 3 (pipe 10).
As the reaction gives off heat (envi
ron 25 calories per mole), a portion of the
liquid from the tank and circulated, through the
diary of a pump 11, through a coolant 12,
preferably with plates, which has the advantage of having
a high exchange coefficient for a low tale
nance of liquid. The speed of circu
lation of the liquid through the refrigerant so
to be kept in the reaction vessel 8, a temple
rature of 850, checked by means of the thermometer t.
The capacity of the whole tank 8 and the cir
cooked including refrigerant 12, is calculated so that all three liquids remain 4
at 5 minutes at this temperature of 850.
Of course, if the reaction temperature chooses
if it was lower, it would be necessary to prolong
quence the residence time in the reaction zone; for example at a temperature of 75O, the capacity of the assembly would be increased so as to ensure a residence time of 20 minutes for the liquid mixture in the tank 8, but the principle would remain the same.
After that, the liquid overflows from the tank 8 to go to a finishing tank
12 provided with a stirrer 13 and where the additional ammonia necessary (pipe 14) is added to complete the reaction and obtain the total disappearance of the monochloroacetic acid used.
Finally, the solution flows by overflow from the finishing tank 12; it is treated for the recovery of the amino-acetic acid by known means, for example by adding 2 to 3 times its volume of methanol (from a tank 15) in a tank 16 provided with a stirrer 17, to cause crystallization of the glycocolle. The crystalline slurry collected at the bottom of the tank 16 is sent to a filtration station 18 while the mother liquor coming directly from the tank 16 and that which is recovered during the filtration at 18 are collected in a tank 19 to be distilled.
The continuous process and the apparatus described above can be used for the preparation of the other α-amino acids as indicated at the beginning of the present description.
Ammonia gas can be used to carry out the amination reaction; this operating mode makes it possible to work with more concentrated solutions but on the other hand requires more vigorous refrigeration.