Procédé pour préparer des dérivés des acides ;xyliques
La présente invention a pour objet un procédé pour préparer des dérivés des acides polyènes- carboxyliques, qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir un aldéhyde avec un ester ou une amide de l'acide sénécioïque (p, p-diméthylacrylique) dans un solvant inactif en présence d'un ou plusieurs agents de condensation basiques.
A propos de la réaction des aldéhydes avec des dérivés de l'acide sénécioïque, un seul cas a été examiné jusqu'à présent, à savoir celui dans lequel du benzaldéhyde fut condensé avec de l'anhydride sénécioïque en présence de triméthylamine comme catalyseur, en vue de produire de l'acide a-isopropyl- cinnamique avec un rendement de 38 /o (cf. Ishikawa et Kato : Sci. Rpts. Tokyo Bunrika Daigaku, I. 289 (1935) ; C. A. 28, 2698 (1934)).
En ce qui concerne la réaction similaire, on sait aussi que de e l'acide a-vinylcinnamique fut obtenu avec un rendement de 40"/o par la condensation de benzaldéhyde avec de l'anhydride crotonique en présence de tri éthylamine comme catalyseur (cf. Kuhn et Ishikawa :
Ber. 64, 2347 (1931)).
Il a maintenant été trouvé que, lorsqu'un catalyseur basique relativement fort est employé au lieu de la base organique qui était utilisée jusqu'à présent eut et était considérée comme appartenant aux cataly- seurs basiques faibles condensants, des dérivés des acides poly6nes-earboxyliques sont obtenus avec un rendement excellent par la condensation d'aldéhydes avec un ester ou une amide de l'acide sénécioïque, selon l'équation suivante :
EMI1.1
ou R est un résidu hydrocarboné substitue ou non et
R'représente un groupe alkoxy ou-NR1R2, où
RI et R2 représentent l'hydrogène ou un reste hydrocarboné.
Les composés obtenus par le procédé selon l'in- vention peuvent être réduits en alcools et peuvent par suite être utilisés pour la préparation de la vitamine A ail trans.
Par le procédé suivant l'invention, on peut préparer, par exemple, un dérivé de l'acide de la vitamine A avec un bon rendement selon l'équation suivante :
EMI1.2
D'autres dérives de l'acide de la vitamine A peuvent être obtenus par le procédé suivant l'inven- tion ; les composés peuvent être transformés directemant et sans difficulté en vitamine A pure ou en d'autres composés de la vitamine A, au moyen d'un procédé de réduction ordinaire.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un aldéhyde avec un ester ou une amide de l'acide sénécioïque dans un solvant t inactif en présence d'un ou plusieurs agents condensants basiques représentés par les alcalis métalliques, les amidures alcalins, les hydrures alcalins et les composés organo-alcalins.
Un grand nombre de procédés pour préparer la vitamine A ont été proposés jusqu'à présent. Par r exemple, il a été proposé de préparer l'acide de la vitamine A en condensant la e-ionylvinyl-méthyl- cétone avec un ester de l'acide bromoacstique en présence de zinc, ce procédé étant appelé procédé de D. A. van Dorp (cf. Rec. Trav. Chim., 65, 338 (1946)). On a aussi proposé de préparer l'acide de e la vitamine A en condensant le ss-ionylidèneacétal- déhyde avec un ester de l'acide-bromo-sénécioïque en présence de zinc.
On connaît en outre le procédé suivant lequel on condense le ss-ionylidèneacétal- déhyde avec un ester de l'acide B-méthylglutaconique en présence d'un agent condensant basique et l'on décarboxyle le produit ainsi obtenu, ce qui donne l'acide de la vitamine A et le procédé suivant lequel on condense le ss-ionylidèneacótaldéhyde avec un ester de l'acide isopropylidenemalonique en présence d'un alcali caustique, puis l'on décarboxyle le produit de la condensation, ce qui donne l'acide de la vitamine A. Et, en général, l'acide de la vitamine A obtenu avec ces procédés a été transformé en vitamine A par la réduction avec un hydrure de lithium et d'aluminium.
Dans ces procédés décrits ci-dessus, l'avant-dernier procédé est considéré comme étant le plus avan tageux pour la synthèse de l'acide de la vitamine A.
Mais la configuration stérique de l'acide de la vitamine A ainsi obtenu est toujours 2-cis-isomère à l'endroit de la double liaison dans la chaîne, et par conséquent, pour l'obtention de l'all-trans-isomère ayant l'activité biologique intense, le 2-cis-isomère doit être isomérisé par un moyen approprié, et le rendement de ce processus d'isomérisation n'est pas bon. En outre, un rendement total de tous les processus successifs n'est également pas satisfaisant et en particulier le processus de décarboxylation est considéré comme étant pratiquement le point faible de ces procédés.
Par conséquent, il reste des possibilités d'améliorer ces procédés sur le chapitre du rendement et de la pureté de la vitamine A ayant un maximum d'absorption vers 330 mu.
Le procédé suivant l'invention permet d'obtenir des dérivés de l'acide de la vitamine A, ayant une configuration stérique requise, avec un rendement excellent en une seule opération, le produit ainsi obtenu peut être transforme directement en un composé pur de vitamine A par réduction.
Les agents de condensation utilisés dans le procédé selon l'invention sont les alcalis métalliques, les amidures alcalins, les hydrures alcalins et composés organo-alcalins. On peut prendre par exemple le sodium, le potassium, le lithium, l'amide de sodium, l'amide de potassium, l'amide de lithium, l'hy- drure de sodium, l'hydrure de potassium, le phényl- sodium, le phényl-lithium, le triphénylméthyl-sodium, le triphénylméthyl-potassium. L'agent préféré est un amidure alcalin.
En mettant en oeuvre le procédé suivant l'inven- tion en employant de tels agents de condensation, on a trouvé les faits suivants au sujet de la relation entre la configuration stérique des produits obtenus et la sorte d'agent de condensation employé : dans la condensation de l'ionylideneacétaldéhyde avec les dérivés de l'acide sénécioïque employant lesdits agents condensants basiques, le potassium et ses composés donnèrent principalement les dérivés de l'acide de la vitamine A de configuration 24-di-trans, comme montré dans la formule :
EMI2.1
tandis que le sodium, le lithium et leurs composés donnèrent principalement les dérives de l'acide de la vitamine A de configuration 2-cis-4-trans, comme montré dans la formule suivante :
EMI2.2
En conséquence, il est tout à fait possible d'obtenir un dérive de l'acide de la vitamine A ayant n'importe quelle configuration stérique par les sélections de la configuration stérique du [3-ionylidène- acétaldéhyde employé et de la sorte d'agent condensant employé, et ainsi, un composé de vitamine A ayant une configuration désirée peut être obtenu facilement par la réduction du produit intermédiaire ainsi obtenu. Naturellement, en raison de la considération de l'équilibre entre le point de vue économique et l'activité biologique désirée du produit, il est possible d'obtenir le mélange d'isomères stériques en employant un mélange de deux ou plusieurs des catalyseurs.
On a aussi trouvé que, en mettant en oeuvre le procédé suivant l'invention pour obtenir des corps autres que l'acide de la vitamine A, lesdits agents de condensation donnèrent principalement un acide polyène-carboxylique ayant une configuration 2, 4di-trans ou 2-trans-4-cis, suivant les conditions, comme montré dans les formules :
EMI3.1
Il est impossible d'expliquer théoriquement une telle corrélation entre les conditions de condensation et les configurations stëriques. Et lorsque l'acide polyene-carboxylique résultant est liquide, la confi guration stérique d'un tel liquide est inconnue.
Parmi les dérivés de l'acide senécioïque. on utilise de préférence les esters de l'acide sÚnÚcio¯que (spécialement les alcoyl-esters inférieurs) dans le procédé selon la présente invention. Dans le cas des sénécio-amides, si l'on tient compte de leur solubi- lit6 dans le solvant inactif employé, il est préférable d'utiliser une amide d--NRIR2 ayant un grand poids moléculaire.
Comme aldéhydes qui peuvent être employés dans le procédé selon l'invention, on peut citer à titre d'exemple le propylaldéhyde, le n-butylaldÚhyde, l'iso- butylaldéhyde, le valéraldéhyde, l'isovaléraldéhyde, le n-hexylaldéhyde. l'isohexylaldéhyde, l'acroléine. l'aldéhyde crotonique, la , (3-diméthylacroléine, le citral, le citronelllal le benzaldÚhyde, l'aldéhyde cinnamique, le u-et le 8-ionylidèneacétaldéhyde.
Comme solvants inactifs on peut citer par exem- ple l'ammoniaque liquide, les éthers ou corps analogues.
Dans une forme d'exécution préférée du procédé suivant l'invention, un dérivé de l'acide de la vitamine A ayant n'importe quelle configuration stérique peut être obtenu par la sélection desdits agents de condensation, comme décrit plus haut en détail, de sorte qu'une vitamine A ayant une configuration désirée peut aussi être obtenue par la réduction directe du produit ainsi préparé.
Lorsque le groupe -COR' de la matière de départ ou du produit obtenu conformément à l'invention est un ester, le dérivé résultant de l'acide de la vitamine A peut être réduit directement en un composé de vitamine A, mais en gênerai, les opérations suivantes sont préférées pour la fabrication d'un composé de vitamine A, à savoir : le dérivé de l'acide de la vitamine A obtenu par le procédé selon la présente invention est transformé en un acide cristallin de la vitamine A par hydrolyse, purifié et ensuite réduit en un composé de vitamine A, ou. après avoir transformé ledit acide purifié de la vitamine A en un ester ou en un autre dérivé réductible, le produit obtenu est réduit en un composé de vitamine A.
Ladite réduction est de préfé- rence opérée en employant un hydrure métallique soluble dans l'éther, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium, le borohydrure de lithium et l'hydrure de dialcoyl-aluminium. Cette réaction se produit quantitativement et le composé de vitamine A obtenu est extrêmement pur, ayant un maximum d'absorption situé vers 325 mÁ.
Exemple 1
A une suspension d'amidure de sodium (7, 8 g) dans de l'éther éthylique anhydre (50 cm3) on ajouta goutte à goutte un mélange de benz±ddéhyde (10 g) et de sénécioate de méthyle (12 g). Avec l'addition dudit mélange à ladite suspension, une violente rÚac tion exothermique commença. Lorsque l'addition fut terminée, on laissa reposer la solution obtenue pendant 24 heures à la température du laboratoire.
Ensuite, on ajouta 100 cm3 d'Úthanol pour dÚcomposer l'exc¯s d'amidure de sodium, puis l'on ajouta 100 cm d'eau. Après élimination de la majeure partie de l'éther éthylique et de l'éthanol dans un bain-marie, la solution restante fut extraite avec de l'éther éthylique pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi. La couche aqueuse ainsi obtenue fut acidifiée avec de l'acide sulfurique et extraite avec de l'Úther Úthylique. L'extrait éthéré fut lavé avec de 1'eau et séché. L'élimination du solvant donna un produit huileux concentré, pesant 14 g.
Lorsque le produit huileux commença à cristalliser au bout d'un certain temps, on ajouta une faible quantité de benzène et l'on sépara par filtrage la masse cristalline, après quoi on lava la masse avec une faible quantité de benzène. On obtint ainsi 10 g d'acide incolore, ayant un point de fusion de 150 155 C. Il fut recristallisé avec du benzène, point de fusion 156 C. Comme résultat de l'analyse élémentaire et du test d'abaissement du point de fusion mélangé avec le composé authénique, on trouva que e le produit obtenu e, tait identi. que à l'acide 2-trans- 4-cis-3-m & thyl-5-phényl-2, 4-pentadiénique (Analyse
CalculÚ pour C12H12O2 : C 72,7, H 6,1 %.
TrouvÚ :
C 73,0, H 6,2 %), ?max 307 mÁ, ?max 30 400. Ce produit fut transformé en l'isomère all-trans, point de fusion 160 C, 30-2 mu, 31000 (dans l'éthanol) par un traitement-avec une très faible quantité d'iode à la lumière du laboratoire. En outre, à partir de la liqueur-mère obtenue lors de la séparation de l'acide cis brut, on obtint 1 g de masse cristalline.
EMI4.1
Exemple 2
A une solution de 5, 3 g d'amidure de potassium dans 150cmS d'ammoniaque liquide on ajouta un mélange de 4, 4 g de benzaldéhyde et de 5, 3 g de ; énécioate d'éthyle. Apres avoir reposé pendant 24 heures, l'ammoniaque s'était évaporée ; on ajouta lOOcmS de méthanol et l'on fit refluer la solution pendant une heure avec 10 cm3 d'eau. Ensuite, la solution fut diluée avec 50 cmS d'eau, le solvant fut éliminé par évaporation et le résidu fut extrait avec de l'éther éthylique pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi. La couche aqueuse restante fut acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et extraite avec de l'éther éthylique.
Après lavage avec de l'eau, le solvant fut évaporé pour fournir 9, 5 g d'un produit huileux qui se solidifia au bout d'un certain temps. Lors de la recristallisation avec du benzène, on obtint 7 g d'acide 2, 4-di-trans-3-méthyl-5-phényl- 2, 4-pentadiÚnique, point de fusion 160 C, Wmax 302 m. E,,. 31 000 (dans l'éanol).
Exemple 3
A une suspension de 3 g d'amidure de sodium dans 70 cm3 d'éther éthylique anhydre on ajouta goutte à goutte un mélange de 7 g d'aldéhyde transcinnamique et 7 g de sénécioate d'éthyle, tout en agitant. Après avoir laissé reposer pendant 24 heures à la température du laboratoire, la solution fut traitée de la manière décrite dans l'exemple 1, et l'on obtint 10 g d'acide ayant l'aspect d'un produit huileux. On y ajouta une faible quantité de benzène et on laissa reposer la solution ainsi obtenue dans un réfrigérateur. On obtint 6 g d'une masse cristalline, point de fusion environ 100¯ C, dont 4 g de cristaux jaune pâle, point de fusion 190 C, furent obtenus par recristallisation avec du benzène.
Ce produit fut trouvé être identique à l'acide 2, 6-di-trans-4-cis-3- méfhyl-7-phénylhepta-2, 4, 6-triénique, d'après son analyse (Calculé pour CHllOa : C 78, 5, H 6, 5 /o.
Trouvé : C 79, 8, H 7, 0 /o). L'acide cis fut dissous dans le benzène. A cette solution de benzène on ajouta une extrêmement petite quantité d'iode et le mélange fut traité pendant une heure avec la lumière du jour passant à travers un verre. La solution fut concentrée pour faire cristalliser le produit. On obtint ainsi l'isomère all-trans, point de fusion 200 C, sous forme de cristaux jaune pâle.
EMI4.2
(Analyse-Calculé pour C14H14O2 : C 78, 5,
H 6, 5"/.. Trouvé : C 79, 6, H 6, 8 /o.)
Exemple 4
A une solution de 2, 5 g d'amidure de sodium dans 150 cm3 d'ammoniaque liquide on ajouta un mélange de 5 g d'aldéhyde trans-cinnamique et 5 g de sénécioate d'éthyle. Après avoir laissé reposer pendant 24 heures et évaporé l'ammoniaque, on ajouta de 1'eau goutte à goutte avec soin pour décomposer l'excès d'amidure de sodium, puis le mélange fut extrait avec de l'éther éthylique pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi. Ensuite, la couche aqueuse fut acidifiée avec de l'acide chlorhydrique pour précipiter la masse cristalline.
Le produit fut extrait avec de l'éther éthylique, et 1'extrait éthéré fut lavé avec de 1'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. La concentration de la solution fournit 7 g de cristaux, point de fusion 172-178 C.
Lors de la recristallisation avec du benzène, un produit pur ayant un point de fusion de 191-192¯ C fut obtenu. Ce produit fut trouve être identique à l'acide 2, 6-di-trans-4-cis-3-méthyl-5-phényl-2, 4-pen tadiénique obtenu suivant l'exemple 1. ?max 335 mÁ, ±,, 50 700 (dans l'éthanol).
Exemple S
A une solution de 5, 3 g d'amidure de potassium dans 150cm3 d'ammoniaque liquide on ajouta un mélange de 4, 8 g de furfural et 6, 4 g de sénécioate d'éthyle. Après avoir laissé reposer pendant 24 heures, l'ammoniaque était évaporée, on ajouta 100 cm3 de méthanol et l'on fit refluer la solution pendant une heure avec 10 cm3 d'eau. Ensuite, la solution fut diluée avec 50 cm3 d'eau, le solvant fut éliminé par évaporation et le résidu fut extrait avec de l'éther éthylique pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi. La couche aqueuse restante fut acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et extraite avec de l'éther éthylique.
Après lavage avec de l'eau, le solvant fut évaporé pour fournir 8, 8 g d'un produit huileux qui se solidifia au bout d'un certain temps. Lors de la recristallisation avec du benzènebenzine de pétrole, on obtint 6, 2 g d'acide 3-méthyl- 5-furyl-pentadiénique, point de fusion 105-1060C (Analyse-Calculé pour CloHloo3 C 67, 4, H 6, 0 /o.
Trouvé : C 66, 9, H 5, 7 /o)-Xm 327m, 25 600 (dans l'éthanol).
Exemple 6
A une solution de 5, 3 g d'amidure de potassium dans 150cm3 d'ammoniaque liquide on ajouta un mélange de 3, 6 g de n-butylaldéhyde et 6, 4 g de sénécioate d'éthyle. Après avoir laissé reposer pendant 24 heures et évaporé l'ammoniaque, on ajouta 50 ein de méthanol et 10 cm3 d'eau et l'on fit refluer la solution résultante pendant une heure, après quoi on ajouta 40 cm3 d'eau et le méthanol fut éliminé par évaporation. La couche aqueuse fut extraite avec de l'éther éthylique pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi, acidifiée avec une solution diluée d'acide sulfurique et ensuite extraite avec de l'éther éthylique. L'extrait éthéré fut lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré.
Lors d'une distillation fractionnée, la fraction ayant un point d'ébullition de 87-92o C/0, 03 mm fut recueillie (2, 5 g). Ce produit était formé d'une partie cristalline, point de fusion 70-720 C, dont l'analyse donna C 69, 2, H 8, 9 ID/o, et d'une partie huileuse, dont l'analyse donna C 68, 0, H 9, 3 O/o (cf. calculé pour C9H14O2, C 70, 1, H 9, 9 /0), et fut trouvé être identique à l'acide 5-n-propyl-3-méthyl-2, 4-penta diénique. ?max 260 mÁ, ?max 33 000 (dans l'éthanol).
Exemple 7
La procédure de l'exemple 6 fut répétée en employant une quantité équivalente d'isobutylaldéhyde au lieu de 3, 6 g de n-butylaldéhyde, les autres rÚactifs étant employés suivant la même quantité. On obtint ainsi 0, 9 g d'acide, point d'ébullition 97 100o C/0, 04 mm, nid 1, 5143.
Ce produit était formé d'une partie cristalline, point de fusion 57-59o C, dont l'analyse donna C 70, 46, H 9, 3 /o, et d'une partie huileuse, dont l'analyse donna C 70, 1, H 9, 9% (cf. calculé pour C9H1402, C 70, 1, H 9, 9%) et fut trouvé être identique à 1'acide 5-isopropyl-3-méthyl- 2, 4-pentadiénique. ?max 260mÁ, ?max 23 700 (dans s l'éthanol).
Exemple 8
La procédure de l'exemple 6 fut répétée en employant 5, 0 g d'isohexylaldéhyde au lieu de 3, 6 g de n-butylaldéhyde, les autres réactifs étant employés suivant la même quantité. On obtint ainsi 2, 6 g d'acide 5-isopentyl-3-méthyl-2, 4-pentadiÚnique, comme fraction ayant un point d'ébullition de 960C/ 0, 03 mm. Ce produit était formé de la partie cristalline, point de fusion 58, o C, dont l'analyse donna
C 70, 84, H 10, 00 O/o (cf. calculé pour C11H18O2 :
C 72, 6, H 9, 9 %), et de la partie huileuse.
259 mpt, E. n, tx 22 900 (dans l'éthanol).
Exemple 9
12g d'amidure de potassium furent suspendus dans 200 cm3 d'éther éthylique absolu. On y ajouta un mélange de trans--ionylidèneacétaldéhyde (20 g) et de sénécioate de méthyle (12 g), et on laissa reposer la solution ainsi obtenue à la température du laboratoire.
Après avoir reposé pendant 72 heures, on ajouta 50 cm3 de méthanol pour décomposer l'amidure de potassium en potassium et exc & s, solution mixte fut hydrolysée par reflux pendant 30 minutes avec une solution d'hydroxyde de potassium dans du méthanol (hydroxyde de potassium 20 g, eau 20 cm et méthanol 200 cm). Le mélange fut extrait avec de l'éther de pétrole pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi, après quoi la couche aqueuse fut acidifiée et extraite avec du benzène. L'extrait au benzène fut lavé avec de 1'eau et séché. Après l'éli- mination du benzène il resta un produit huileux concentré, pesant 13 g, formé d'acide de la vitamine A.
On ajouta à ce produit huileux le volume égal d'étha- noi ou d'éther de pétrole et on laissa reposer la solution dans un réfrigérateur. Les cristaux précipités furent séparés et lavés avec une faible quantité d'éthanol ou d'éther de pétrole. Le produit résultant était de l'acide all-trans de la vitamine A, point de fusion
178 C (Analyse-Calculé pour CooH28Oo C 80, 8,
H 9, 4 /0. Trouvé : C 79, 3, H 9, 2%).
Par le spectre d'absorption ultraviolet il fut con firmé que ladite liqueur-mère était formée presque uniquement d'acide de la vitamine A. Les cristaux susmentionnés avaient le maximum d'absorption vers 350mF (dans l'isopropanol).
Exemple 10
A une suspension de 12g d'amidure de potassium dans 150 cm3 d'éther éthylique anhydre on ajouta un mélange de 20 g de trans-p-ionylidène- acétaldéhyde, 12 g de sénécioate de méthyle et 50 cm3 d'éther éthylique. Après avoir laissé reposer pendant 72 heures à la température du laboratoire, on ajouta 100 cm3 de méthanol pour décomposer la quantité en excès d'amidure de potassium, et la solution fut hydrolysée par reflux pendant une heure avec une solution de 10 g d'hydroxyde de potassium dans
10 cm3 d'eau.
La solution résultante fut diluée avec 200 cm3 d'eau et extraite avec de l'éther de pétrole pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi,
après quoi la couche aqueuse fut acidifiée avec de l'acide sulfurique dilué et, extraite avec du benzène.
L'extrait au benzène fut lavé avec de 1'eau et séché sur
du sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant fournit 25 g d'acide sous forme d'un produit huileux.
A ce produit huileux on ajoute 20 cm d'Úthanol ou d'éther de pétrole et on laissa reposer la solution dans un réfrigérateur pendant une nuit pour préci- piter la masse cristalline. Les cristaux furent recueillis et lavés avec une faible quantité du solvant susmentionné. On obtint ainsi 12g d'acide all-trans de la vitamine A, point de fusion 1780 C, sous forme de cristaux jaunes. La majeure partie de 8 g des cristaux obtenus à partir de ladite liqueur-mère fut trouvée également être l'acide de la vitamine A, ?max 345 mÁ.
Les cristaux combinés furent recristallisés avec du méthanol. On obtint ainsi 15 g d'acide all-trans pur de la vitamine A, point de fusion 182-183¯ C, ?max 348 mu. e,, 46 300 (dans l'éthanol), et 3 g d'acide 2-cis de la vitamine A, point de fusion 175-1760 C, ?max 352 mÁ, ?max 38 800 (dans l'éthanol).
EMI6.1
Exemple 11
Comme décrit dans l'exemple 10, on fit réagir 20 g de cis-ss-ionylidèneacétaldéhyde, 12g de sénécioate de méthyle, 12 g d'amidure de potassium et 200 cm3 d'éther ethylique anhydre. Après avoir laissé reposer pendant 72 heures à la température du labo- ratoire, on ajouta 50 cm3 de méthanol pour décomposer la quantité en excès d'amidure de potassium, et le mélange résultant fut hydrolyse par reflux pendant 30 minutes avec une solution de 20 g d'hydroxyde de potassium, 20 cm3 d'eau et 200 cm de méthanol.
La solution fut extraite avec de l'éther de pétrole pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi et la couche aqueuse fut acidifiée avec de l'acide sulfurique dilue et extraite avec du benzène.
L'extrait au benzène fut lavé avec de 1'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Après l'élimination du solvant il resta un produit huileux concentré, l'acide 6-cis de la vitamine A, pesant 18 g. A ce produit huileux on ajouta 18 cm ; 3 d'éthanol ou d'éther de pétrole et on laissa reposer la solution dans un réfrigérateur pendant une nuit pour précipiter la masse cristal ; line. Les cristaux furent recueillis et lavés avec une faible quantité du même solvant que la liqueur-mère. On obtint ainsi 10 g de cristaux jaunes. Par recristallisation avec de l'éthanol, on obtint des cristaux ayant un point de fusion de 188-C, 345 mu, c 36 900 (dans l'éthanol).
La majeure partie des cristaux obtenus à partir de ladite liqueur-mère fut aussi trouvée être de l'acide de la vitamine A par l'analyse de son spectre d'absorption ultraviolet.
EMI6.2
Exemple 12
6, 7 g d'amidure de potassium furent dissous dans 150cm d'ammoniaque d'ammoniaque liquide. cette cette solution on ajouta un mélange de 14 g de trans-p-ionylidene- acetaldéhyde, 10 g de sénécioate d'éthyle et 50 cm,", d'éther. Après avoir laissé reposer pendant 72 heures et évaporé l'ammoniaque, on ajouta 100 cnr de me thanol et la solution fut hydrolysée par reflux pendant 45 minutes avec une solution de 10 g d'hy- droxyde de potassium dans 10 cm3 d'eau.
Après refroidissement, on ajouta 150cm='de méthanol et la solution résultante fut extraite avec de l'éther de pétrole pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi. A la couche de méthanol restante on ajouta 300 em ;,' d'eau et après élimination du solvant, le résidu fut acidifié avec une solution de 10 cm : 3 d'acide sulfurique concentré dans 500 cm d'eau. Lorsque le produit huileux eut été séparé de la solution, le produit fut extrait avec du benzène et 1'extrait au benzène fut lavé avec de l'eau. Après l'élimination du benzène sous pression réduite, il resta un produit huileux concentré, pesant 17 g, d'acide all-trans de la vitamine A.
On y ajouta 17 cm3 d'éthanol ou de benzène de pétrole ou d'éther de pétrole et on laissa reposer la solution combinée dans un réfrigérateur pendant une nuit pour précipiter les cristaux jaunes de l'acide all-trans de la vitamine A. Les cristaux furent recueillis et lavés avec une faible quantité du même solvant que la liqueur-mère. On obtint ainsi 10 g de cristaux, point de fusion 1780 C. LoTs de la recristallisation avec du méthanol, on obtint 8, 5 g d'acide all-trans de la vitamine A, point de fusion 182-183"C et une faible quantité d'acide 2-cis de la vitamine A, point de fusion 175-176 C. Par l'analyse du spectre d'absorption ultraviolet, on trouva que ladite liqueurmère était formée en majeure partie par l'acide de la vitamine A.
Exemple 13
La procédure de l'exemple 12 fut répétée en employant 5, 5 g d'amidure de sodium au lieu de 6, 7 g d'amidure de potassium. On obtint ainsi 9 g d'acide 2-cis de la vitamine A sous forme d'un produit huileux concentré, à partir duquel on obtint 4, 5 g d'acide 2-cis de la vitamine A sous forme cristalline, point de fusion 175-176"C.
Une autre expérience utilisant une quantité équivalente d'amidure de lithium au lieu d'amidure de sodium fournit 6 g d'acide 2-cis de la vitamine A sous forme d'un produit huileux, à partir duquel on obtint 3 g d'acide 2-cis de la vitamine A sous forme cristalline, point de fusion 175-1760 C.
Exemple 14
A une solution de 5, 2 g d'amidure de potassium dans 150 cm3 d'ammoniaque liquide on ajouta un mélange de 8 g de cis- (3-ionylidèneacétaldéhyde et 5 g de sénécioate de méthyle. Après avoir laissé reposer pendant 72 heures et évaporé l'ammoniaque, on ajouta 50 cob de méthanol, puis la solution fut hydrolysée par reflux pendant une heure avec une solution de 5 g d'hydroxyde de potassium dans 5 cm d'eau. Le mélange fut extrait avec de l'éther de pétrole pour éliminer les parties neutres n'ayant pas réagi, après quoi la couche de méthanol restante fut diluée avec de l'eau.
Après l'élimination du methanol, la solution fut acidifiée avec une solution diluée d'acide sulfurique et extraite avec du benzène. L'ex- trait au benzène fut lavé avec de l'eau et le solvant fut éliminé par évaporation sous pression réduite pour fournir un produit huileux concentré, pesant
i 1 g, d'acide 6-us de la vitamine A. On ajouta à ce dernier 10 cm) d'éRanol ou d'éther de pétrole et on laissa reposer la solution dans un réfrigérateur pendant une nuit pour précipiter les cristaux. La masse cristalline fut recueillie et lavée avec une faible quantité du même solvant que la liqueur-mère. On obtint ainsi 6 g d'acide 6-cis de la vitamine A, sous forme de cristaux jaunes.
Lors de la recristallisation avec de l'éthanol, on obtint le composé pur, point de fusion 188 C, ?max 345 mÁ, ?max 36 900 (dans l'Útha nol). (Analyse-Calculé pour C 80, 0,
H 9, 4 /0. Trouvé : C 79, 6, H 9, 3 /0.)
Exemple 15
La procédure de l'exemple 14 fut répétée en employant une quantité équivalente d'amidure de sodium. On obtint ainsi 6 g d'acide brut 2, 6-di-cis de la vitamine A, à partir duquel on obtint 3 g du produit pur, point de fusion 135-136 C, Xmax 346 mu, amas 34 500 (dans l'éthanol).