Verfahren zur Herstellung von b"Tocopherol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von < 3-Toco- pherol, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R einen niederen Alkylrest oder einen ge gebenenfalls in o- und/oder p-Stellung durch
Nitrogruppen oder Halogenatome substituierten
Phenylrest bedeutet, mit einer organischen Persäure behandelt, die gewonnene Monoacyloxyverbindung in Gegenwart eines sauren Mittels mit Isophytol oder Phytol kondensiert und das Reaktionsprodukt verseift.
Besonders geeignete Ausgangsmaterialien der Formel I stellen 4-Hydroxy-3-methyl-acetophenon oder 4-Hydroxy-3-methyl-benzophenon, das in 4' Stellung durch eine Nitrogruppe substituiert sein kann, dar. Diese Verbindungen können ausgehend von o-Kresol durch Acylierung der Hydroxylgruppe und Friessche Umlagerung erhalten werden.
Die Behandlung des Ausgangsstoffs der Formel I mit der Persäure erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur von 0-500, vorzugsweise bei 20400, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als organische Persäuren sind die Peressigsäure, Perbenzoesäure und Permonophthalsäure besonders geeignet. Bei Verwendung von Peressigsäure hat es sich als zweckmässig erwiesen, als Lösungsmittel Eisessig mit einem Zusatz von Wasser zu benutzen. Im Falle der Verwendung von Perbenzoesäure wird mit Vorteil in Gegenwart von Chloroform als Lösungsmittel gearbeitet. Die erhaltene Monoacyloxyverbindung kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, zum Beispiel nach Zerstörung der überschüssigen Persäure durch Ausschütteln mit einem organischen Lösungsmittel.
In einer zweiten Reaktionsstufe werden, wie ge sagt, die gewonnenen Verbindungen in Gegenwart eines sauren Mittels mit Isophytol oder Phytol kondensiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 800 durchgeführt. Als saure Mittel sind Metallhalogenide, wie Zinkchlorid, Alu- miniumchlorid oder Bortrifluoridätherate, insbesondere das Bortrifluoriddiäthylätherat, und Mischungen derartiger Komponenten, besonders geeignet.
Bei Durchführung der Reaktion unter energischeren Bedingungen, z. B. bei erhöhten Temperaturen, längerer Reaktionszeit oder in Anwesenheit von Bor trifluoridätheraten, werden in einer einzigen Reaktionsfolge vorwiegend die Zyklisierungsprodukte erhalten. Wird als Kondensationsmittel z. B. Zinkchlorid allein verwendet bzw. die Temperatur relativ niedrig gehalten, ist es zwecks Zyklisierung des zuerst erhaltenen Kondensationsproduktes erforderlich, eine Nachbehandlung z. B. mit Bortrifluoridätheraten vorzunehmen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Kondensation in Gegenwart eines dieser sauren Mittel unter Zusatz von Eisessig durchgeführt. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird zweckmässig eine Erhitzung des Reaktionsgemisches auf über 800 vermieden.
Die Verseifung der gewonnenen Kondensationsprodukte erfolgt zweckmässig durch Behandlung mit Säure, z. B. mit Schwefelsäure, vorteilhaft in Gegen wart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B.
Dioxan. Nach einer anderen Ausführungsform wird die Verseifung durch Behandlung mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder mit einer Grignardverbindung herbeigeführt.
Beispiel 1
100 g 4-Hydroxy-3-methyl-acetophenon werden in 800 ml Eisessig und 140 ml Wasser gelöst. Anschliessend werden 140 ml 40 0/obige Peressigsäure zugegeben, worauf sich die Mischung zu Beginn etwas erwärmt und deshalb durch Kühlen auf etwa 30-350 gehalten wird. Nun wird das Reaktionsgemisch noch 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Man verdünnt nun mit 8 Liter Wasser, zerstört die überschüssige Peressigsäure durch Zugabe von ungefähr 40 g Natriumpyrosulfit. Anschliessend wird mit Äther ausgezogen und die gewonnene Ätherlösung wiederholt mit Wasser, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Äthers erhält man 99 g rohes 2-Hydroxy-5-acetoxytoluol (Toluhydrochinon-monoacetat), das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petrol äther in Form von farblosen Blättchen oder Nadeln vom Schmelzpunkt 97-98 anfällt; U. V.-Absorp tionsmaximum bei 278 m, u, es = 139 (in Alkohol).
1,66 g Toluhydrochinon-monoacetat, 3 g Isophytol, 0,8 g Zinkchlorid, 16 ml Äther, 0,15 ml Eisessig und 0,15 ml Bortrifluoridätherat werden miteinander vermischt und die erhaltene klare Lösung am Wasserstrahl-Vakuum in einem Bad von 60 abgedampft und der Rückstand hierauf noch ungefähr eineinhalb Stunden auf 60 erwärmt. Sodann verdünnt man mit Wasser und Petroläther (Siedepunkt 60-900) und wäscht die Petrolätheriösung mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser.
Die Ätherlösung wird nun getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 4,1 g des Kondensationsproduktes erhält, das zwecks Verseifung mit 40 mol Dioxan, 5 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure zwei Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gekocht wird. Nach dem Abkühlen wird mit 600 ml Wasser verdünnt, mit Petrol äther (Siedepunkt 60-90 ) extrahiert und die Petrol ätherlösung mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Man erhält nach dem Abdampfen des Petroläthers 3,85 g rohes dl- < 3-Tocopherol; U. V. Maximum 294-296 mu, E: = 67 (in Petroläther).
Dieses Produkt wird durch Chromatographie an Alu- miniumoxyd (Aktivität I mit 7 O/o Wasser) und Destillation im Hochvakuum gereinigt, wodurch man zu einem farblosen dicken Ö1 gelangt; U. V.-Absorptionsmaximum bei 294-296m, a, Ej = 92 (in Petrol äther).
Beispiel 2
15 g 4-Hydroxy-3-methyl-acetophenon werden zu einer Lösung von 15g Perbenzoesäure in 200ml Chloroform gegeben und die Mischung drei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wird die Chloroformlösung mit verdünnter Natriumpyrosulfitlösung, dann mit Wasser und schliesslich mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen der Chloroformlösung erhält man 14,5 g 2-Hydroxy-5-acetoxytoluol, das wie in Beispiel 1 durch Umkristallisieren gereinigt und schliesslich mit Isophytol umgesetzt wird.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 4 Hydroxy-3-methyl-benzophenon das 2-Hydroxy-5benzoyloxy-toluol.
Beispiel 3
155 g 2-Hydroxy-5-benzoyloxy-toluol, 155 g Isophytol, 51,5 g wasserfreies Zinkchlorid, 10,3 Liter Eisessig, 10,3mol Bortrifluoridätherat und 515 ml Äther werden miteinander vermischt und über Nacht am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels am Vakuum bei 70" wird eine halbe Stunde weiter auf dem Wasserbad erwärmt. Sodann wird mit etwa 2 Liter Äther extrahiert, dreimal mit je 200ml Wasser und anschliessend dreimal mit je 200 ml 3n Natronlauge gewaschen, bis die Lauge nicht mehr rot gefärbt erscheint. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther am Vakuum entfernt.
Das erhaltene rohe b- Tocopherylbenzoat (6-Benzoyloxy-d-tocopherol) wird in 450 ml Ather gelöst und die Lösung zu einer Mischung von 1200 ml Äther mit 16,1 g Lithiumaluminiumhydrid getropft. Anschliessend wird während vier Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nun werden 200 ml Alkohol, anschliessend 800 ml Wasser, 1200 ml 3n Schwefelsäure und 5 Liter Äther zugesetzt und schliesslich mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum eingedampft.
Durch Chromatographie wird nun von beigemengtem Diphenyläther abgetrennt, worauf man durch Molekulardestillation (Siedepunkt etwa 1350/0,001 mm) dl-a-Tocopherol in Form eines leicht gelblichen Öls gewinnt; U. V.-Absorptions maximum bei 297 m, u, E = = 83,5.
Process for the preparation of b "tocopherol
The present invention relates to a new advantageous process for the preparation of <3-tocopherol, which is characterized in that a compound of the formula
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wherein R is a lower alkyl radical or a ge optionally in the o- and / or p-position
Substituted nitro groups or halogen atoms
Phenyl radical means treated with an organic peracid, the monoacyloxy compound obtained is condensed in the presence of an acidic agent with isophytol or phytol and the reaction product is saponified.
Particularly suitable starting materials of the formula I are 4-hydroxy-3-methyl-acetophenone or 4-hydroxy-3-methyl-benzophenone, which can be substituted in the 4 'position by a nitro group. Starting from o-cresol, these compounds can by Acylation of the hydroxyl group and Fries rearrangement can be obtained.
The treatment of the starting material of the formula I with the peracid is expediently carried out at a temperature of 0-500, preferably 20,400, in the presence of an inert solvent. Peracetic acid, perbenzoic acid and permonophthalic acid are particularly suitable as organic peracids. When using peracetic acid, it has proven to be expedient to use glacial acetic acid with the addition of water as the solvent. If perbenzoic acid is used, it is advantageous to work in the presence of chloroform as the solvent. The monoacyloxy compound obtained can be isolated from the reaction mixture by methods known per se, for example after destruction of the excess peracid by shaking with an organic solvent.
In a second reaction stage, as stated, the compounds obtained are condensed in the presence of an acidic agent with isophytol or phytol. This reaction is preferably carried out at a temperature below 800. Metal halides, such as zinc chloride, aluminum chloride or boron trifluoride etherates, in particular boron trifluoride diethyl etherate, and mixtures of such components are particularly suitable as acidic agents.
When carrying out the reaction under more vigorous conditions, e.g. B. trifluoridätheraten at elevated temperatures, longer reaction time or in the presence of boron, the cyclization products are predominantly obtained in a single reaction sequence. Is used as a condensing agent z. B. zinc chloride used alone or kept the temperature relatively low, it is necessary for the purpose of cyclization of the condensation product obtained first, an aftertreatment z. B. to make with boron trifluoride ether.
In a preferred embodiment, the condensation is carried out in the presence of one of these acidic agents with the addition of glacial acetic acid. In order to avoid side reactions, heating the reaction mixture to over 800 is expediently avoided.
The saponification of the condensation products obtained is expediently carried out by treatment with acid, e.g. B. with sulfuric acid, advantageous in the counter of an organic solvent, such as. B.
Dioxane. In another embodiment, the saponification is carried out by treatment with a metal hydride, e.g. B. lithium aluminum hydride or brought about with a Grignard compound.
example 1
100 g of 4-hydroxy-3-methyl-acetophenone are dissolved in 800 ml of glacial acetic acid and 140 ml of water. Then 140 ml of 40% peracetic acid are added, whereupon the mixture warms up a little at the beginning and is therefore kept at about 30-350 by cooling. The reaction mixture is now left to stand at room temperature for a further 14 hours.
It is now diluted with 8 liters of water and the excess peracetic acid is destroyed by adding about 40 g of sodium pyrosulfite. It is then extracted with ether and the ether solution obtained is washed repeatedly with water, with dilute sodium bicarbonate solution and finally again with water. After drying and evaporation of the ether, 99 g of crude 2-hydroxy-5-acetoxytoluene (toluhydroquinone monoacetate) are obtained, which after recrystallization from benzene / petroleum ether is obtained in the form of colorless flakes or needles with a melting point of 97-98; U.V. absorption maximum at 278 m, u, es = 139 (in alcohol).
1.66 g of toluhydroquinone monoacetate, 3 g of isophytol, 0.8 g of zinc chloride, 16 ml of ether, 0.15 ml of glacial acetic acid and 0.15 ml of boron trifluoride etherate are mixed together and the clear solution obtained is subjected to a water jet vacuum in a bath of 60 evaporated and the residue was then heated to 60 for about one and a half hours. It is then diluted with water and petroleum ether (boiling point 60-900) and the petroleum ether solution is washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and again with water.
The ether solution is then dried and then the solvent is evaporated off, giving 4.1 g of the condensation product which is boiled for two hours in a nitrogen atmosphere for saponification with 40 mol of dioxane, 5 ml of water and 5 ml of concentrated sulfuric acid. After cooling, it is diluted with 600 ml of water, extracted with petroleum ether (boiling point 60-90) and the petroleum ether solution is washed with water and saturated sodium chloride solution. After evaporation of the petroleum ether, 3.85 g of crude dl- <3-tocopherol are obtained; U.V. maximum 294-296 mu, E: = 67 (in petroleum ether).
This product is purified by chromatography on aluminum oxide (activity I with 7% water) and distillation in a high vacuum, resulting in a thick, colorless oil; U.V. absorption maximum at 294-296m, a, Ej = 92 (in petroleum ether).
Example 2
15 g of 4-hydroxy-3-methyl-acetophenone are added to a solution of 15 g of perbenzoic acid in 200 ml of chloroform and the mixture is left to stand for three days at room temperature. The chloroform solution is then washed with dilute sodium pyrosulfite solution, then with water and finally with dilute sodium bicarbonate solution. After drying and evaporation of the chloroform solution, 14.5 g of 2-hydroxy-5-acetoxytoluene are obtained which, as in Example 1, is purified by recrystallization and finally reacted with isophytol.
2-Hydroxy-5benzoyloxytoluene is obtained in an analogous manner starting from 4-hydroxy-3-methylbenzophenone.
Example 3
155 g of 2-hydroxy-5-benzoyloxytoluene, 155 g of isophytol, 51.5 g of anhydrous zinc chloride, 10.3 liters of glacial acetic acid, 10.3 mol of boron trifluoride etherate and 515 ml of ether are mixed together and refluxed overnight. After evaporation of the solvent in a vacuum at 70 ", the mixture is heated on the water bath for half an hour. Extraction is then carried out with about 2 liters of ether, washed three times with 200 ml of water each time and then three times with 200 ml of 3N sodium hydroxide solution each time until the alkali is no longer After washing neutral with water, it is dried over sodium sulfate and the ether is removed in vacuo.
The crude β-tocopheryl benzoate obtained (6-benzoyloxy-d-tocopherol) is dissolved in 450 ml of ether and the solution is added dropwise to a mixture of 1200 ml of ether with 16.1 g of lithium aluminum hydride. The mixture is then refluxed for four hours under a nitrogen atmosphere. Now 200 ml of alcohol, then 800 ml of water, 1200 ml of 3N sulfuric acid and 5 liters of ether are added and finally washed with water until neutral, the solution is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo.
The added diphenyl ether is then separated off by chromatography, whereupon dl-α-tocopherol is obtained in the form of a slightly yellowish oil by molecular distillation (boiling point about 1350 / 0.001 mm); U.V. absorption maximum at 297 m, u, E = = 83.5.