Verfahren zur Herstellung von substituiertem Pyrimidin
Aus der deutschen Patentschrift Nr. 951 990 ist bekannt, dass man Verbindungen der Pyrimidinreihe erhält, wenn man Aminovinyl-carbonylverbindungen der Formel
EMI1.1
EMI1.2
den Rest eines sekundären Amins und R3 Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten, mit Verbindungen umsetzt, welche die Gruppe
EMI1.3
enthalten.
Die für diese Kondensation erforderlichen Aminovinyl-carbonylverbindungen kann man z. B. herstellen, indem man sekundäre Amine an Propargylaldehyd oder an c/.-Acetylenketone anlagert. Die für die Herstellung von Pyrimidinverbindungen besonders wertvollen ss-Aminoacroleine kann man auch dadurch gewinnen, dass man die Umsetzungsprodukte von disubstituierten Formamiden mit anorganischen Säurechloriden, wie Phosgen, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid mit Alkenyläthern, Acetalen oder a- Chloräthern reagieren lässt und die so entstehenden salzartigen Zwischenprodukte mit wässrigen Alkalien zu ss-Aminoacrolein umsetzt [Arnold und Sorm, cbem. Listy 51, (1957), 1082-1090]. Dieses Verfahren ist eine Abwandlung der Aldehydsynthese nach Vilsmeier und Haack.
Bei Verwendung von Dimethylformamid, Phosgen und Vinyläthyläther als Ausgangsstoffe lässt sich diese bekannte Umsetzung wie folgt formulieren:
EMI1.4
EMI1.5
<tb> CH3 <SEP> OCOC1 <SEP> Cff
<tb> <SEP> + <SEP> I <SEP> + <SEP> wasser.
<tb>
C2H50-CH=cH2 <SEP> N-CH-CH2-CH-OC2H6 <SEP> Cl- <SEP> CO3 <SEP> N-CH=CH-CHO
<tb> <SEP> CH3 <SEP> Ia <SEP> ¯ <SEP> CH
<tb>
Die salzartigen Verbindungen, die man erhält, wenn man von anderen Formamiden, anorganischen Säurechloriden und bzw. oder Alkenyläthern, Aldehydacetalen oder a-Halogenäthern ausgeht, sind der Verbindung Ia analog aufgebaut und werden im folgenden als Verbindungen der Gruppierung I bezeichnet.
Die letzte Stufe des erwähnten bekannten Verfahrens, die Zersetzung der salzartigen Verbindungen der Formel Ia, ist mit erheblichen Verlusten verbunden.
So erhält man z. B. das ss-Dimethylamino-acrolein nur in einer Ausbeute von 68, 5 so.
Es wurde nun gefunden, dass man, ohne dass ss Aminoacrolein benötigt wird und unter Vermeidung der verlustreichen letzten Stufe des Verfahrens von Arnold und Sorm, zu neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R Wasserstoff oder eine Aryl-, Sulfhydryl- oder eine gegebenenfalls durch einen Acyl-, Sulfonyl-, Cyanid- oder Carbonamidrest substituierte Aminogruppe bedeutet, oder von in 5-Stellung substituierten Derivaten davon, gelangt, wenn man die durch Umsetzung von N,N-disubstituierten Formamiden mit anorganischen Säurechloriden und entsprechenden Alkenyläthern, Aldehydacetalen oder a-Halogen äthern erhältlichen salzartigen Verbindungen der Gruppierung
EMI2.2
worin A den um die Cl-Atome verminderten zweiwertigen Rest eines anorganischen Säurechlorids bedeutet,
mit Verbindungen der Formel
EMI2.3
oder mit Salzen der genannten Verbindungen in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln und von organischen Flüssigkeiten umsetzt.
Die Umsetzung wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 50 und 1500 durchgeführt.
Bei Verwendung des Ausgangsstoffes der Formel Ia und von Guanidin als Verbindung der Formel II lässt sich die Umsetzung wie folgt formulieren:
EMI2.4
EMI2.5
Es war überraschend, dass sich die salzartigen Verbindungen der Gruppierung I mit den Verbindungen der Formel II umsetzen lassen, denn bisher war nur die entsprechende Umsetzung der ss-Amino- acroleine oder der ss-Aminovinylketone bekannt.
Für die Herstellung der genannten salzartigen Ausgangsstoffe werden N,N-disubstituierte Formamide verwendet. Die Substituenten können aliphatisch oder aromatisch sein sowie Glieder eines heterocyclischen, das Amidstickstoffatom enthaltenden Ringes. Bevorzugt werden diejenigen Säureamide, die durch zwei niedere Alkylreste oder durch einen niederen Alkylrest und einen aromatischen Rest, insbesondere einen Phenylrest, substituiert sind und diejenigen, bei denen die Substituenten Glieder eines heterocyclischen, das Ringstickstoffatom enthaltenden 5- bis 7gliedrigen Ringes sind. Unter niederen Alkylresten sollen hier wie im folgenden solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Geeignete Säureamide sind beispielsweise N,N-Dimethyl- formamid, N,N-Diäthyl-formamid, N,N-Dibutyl-formamid, N-Formyl-N-methyl-anilin, N-Formyl-pyrrolidin, N-Formyl-pentamethylenimin und N-Formylhexamethylenimin.
Von den anorganischen Säurechloriden sind Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und insbesondere Phosgen geeignet.
Die Umsetzungsprodukte der erwähnten N,N- disubstituierten Formamide mit einem der genannten anorganischen Säurechloride kann man nun mit einem entsprechenden Alkenyläther, einem Aldehydacetal oder einem a-Halogenäther reagieren lassen.
Die Alkenyläther weisen die Gruppierung -O-CH CH- auf. Der gesättigte Atherrest kann ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest sein. Da sich der ge sättigte Rest im Reaktionsprodukt, das heisst in dem Pyrimidinderivat, nicht mehr findet, ist es nicht von grosser Bedeutung, welchen der oben genannten gesättigten Reste der Alkenyläther enthält. Bevorzugt werden jedoch die Alkenyläther mit einem niederen Alkylrest. Der ungesättigte Rest des Alkenyläthers ist im einfachsten Falle die Vinylgruppe-CH=CH2. Sie kann jedoch auch in ss-Stellung zum Sauerstoff substituiert sein, vorzugsweise durch einen Alkylrest und insbesondere durch einen niederen Alkylrest.
Dieser Substituent in ss-Stellung mit Äthersauerstoffatom findet sich im Endprodukt, also im Pyrimidinderivat, als Substituent in 5-Stellung wieder. Geeignete Alkenyl äther sind beispielsweise Vinylmethyläther, Vinyl äthyläther, Vinylisobutyläther, Propenyläthyläther und Penten-(l)-yl-(l)-äthyläther.
Die Aldehydacetale, die an Stelle der Alkenyläther für die Herstellung der salzartigen Verbindungen der Gruppierung I verwendet werden können, leiten sich vorzugsweise von geradkettigen, gesättigten, aliphatischen Aldehyden mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ab.
Vorteilhaft sind sie mit niederen, gesättigten, aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen acetalisiert. Geeignete Aldehydacetale sind beispielsweise Propionaldehyd-diäthylacetal, Butyraldehyd-diäthylacetal, Isobutyraldehyd-dimethylacetal, Isovaleraldehyd-diäthylacetal und Nonylaldehyd-dibutylacetal.
Schliesslich kann man auch an Stelle von Alkenyl äthern und Aldehydacetalen o-Halogenäther für die Herstellung der genannten salzartigen Zwischenprodukte verwenden. Von den a-Halogenäthern werden die a-Chloräther bevorzugt. Die bevorzugten a-Chlor äther sind diejenigen, die einerseits einen niederen Alkylrest und anderseits einen a-Chloralkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen enthalten.
Die salzartigen Verbindungen besitzen z. B. die Gruppierung
EMI3.1
Zur Herstellung der salzartigen Verbindungen der Gruppierung I setzt man das Formamid, zweckmässig in einem Lösungsmittel gelöst, in der Regel bei Raumtemperatur, oder demgegenüber erniedrigter Temperatur, mit dem anorganischen Säurechlorid um.
Geeignete Lösungsmittel für das Formamid sind beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform, 1,2-Dichlor- äthan, Chlorbenzol und Methylenchlorid. Man wendet das Formamid und das Säurechlorid vorzugsweise in molaren Mengen oder zweckmässig eine der Komponenten in einem Überschuss bis zu etwa 25 % an. Die Additionsverbindung kann gelöst bleiben oder kristallin ausfallen.
Die gelöste oder suspendierte Additionsverbindung wird dann mit dem gasförmigen, flüssigen oder in einem Lösungsmittel gelösten Alkenyläther, Aldehydacetal oder a-Halogenäther bei Temperaturen unterhalb 700, vorzugsweise unterhalb 500, umgesetzt. Man wendet in der Regel molare Mengen Alkenyläther an, in manchen Fällen ist jedoch ein geringer Über- oder Unterschuss, beispielsweise ein Unterschuss von 5 %, bezogen auf das Formamid, vorteilhaft. Der so entstehende Ausgangsstoff der Gruppierung I kann ebenfalls gelöst bleiben oder kristallin ausfallen.
Zu dem Reaktionsgemisch werden nun die Verbindungen der Formel
EMI3.2
gegeben. Unter den Verbindungen, bei denen R einen aromatischen Rest bedeutet, ist das Benzamidin bevorzugt. Die wichtigsten Umsetzungskomponenten der Formel II sind diejenigen, worin R eine substituierte Aminogruppe ist. Von den Acylguanidinen sind diejenigen, die sich von niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäuren ableiten, beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, bevorzugt. Unter denjenigen Verbindungen, bei denen R eine durch einen Sulfonylrest substituierte Aminogruppe bezeichnet, sind diejenigen am wichtigsten, die den Rest einer aromatischen Sulfosäure, insbesondere einer substituierten Benzolsulfosäure, enthalten. Solche Reste sind beispielsweise der p-Aminobenzolsulfonamidrest und der p-Acetaminobenzolsulfonamidrest.
Anstelle der Verbindungen der Formel II können auch deren Salze, vorteilhaft die Hydrohalogenide oder Hydrosulfate und insbesondere die Hydrochloride, benutzt werden. Von den Verbindungen der Formel II seien beispielsweise genannt:
Formamidin, Acetamidin, Benzamidin,
Thioharnstoff, Acetylguanidin, p-Toluolsulfonylgu anidin, p-Nitro-benzolsulfonylguanidin, p-Acetylamino-benzolsulfonylguanidin, p-Amino-benzolsulfonylguanidin,
Dicyandiamid und Dicyandiamidin.
Geeignete basische Kondensationsmittel sind unter anderem die Hydroxyde und Oxyde der Alkaliund Erdalkalimetalle und besonders vorteilhaft Alkalialkoholate und -amide. Man verwendet z. B. Natriumhydroxyd, Natriummethylat, Magnesiumäthylat, Kalium-tert-butylat, Bariumhydroxyd, Natriumamid und Natriumacetylid.
Bei der Kondensation der Verbindung der Gruppierung I mit der Verbindung der Formel II wendet man letztere etwa in stöchiometrischen Mengen, zweckmässig aber in einem Unterschuss von bis zu 20 %, bezogen auf das Formamid, das für die Herstellung der Verbindung vom Typ I gebraucht wurde, an.
Besonders geeignete organische Flüssigkeiten, in denen die Kondensation durchgeführt wird, sind niedere gesättigte Alkohole mit bis zu etwa 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isobutanol, Isopropanol und Amylalkohole. Andere brauchbare Flüssigkeiten sind Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, sowie äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dibutyläther. Wenn bei der Herstellung der salzartigen Ausgangsstoffe der Gruppierung I ein aliphatischer Chlorkohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwendet wurde, ist es zweckmässig, diesen vor der Zugabe des basischen Kondensationsmittels zu entfernen.
Vorteilhaft destilliert man den aliphatischen Chlorkohlenwasserstoff nach Zugabe des Lösungsmittels, in dem die Kondensation der Verbindung vom Typ I und der Verbindung der Formel II durchgeführt werden soll, zu der Lösung oder Suspension des Ausgangsstoffes vom Typ I ab.
Das Kondensationsmittel ist zweckmässig in einem niederen gesättigten aliphatischen Alkohol mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen gelöst.
Von dem Kondensationsmittel benötigt man wenigstens so vieI Äquivalente, wie den starken und mittelstarken Säuren entspricht, die durch Hydrolyse des bei der Herstellung der salzartigen Verbindungen vom Typ I angewandten Säurechlorids entstehen würden.
Zum Beispiel benötigt man bei Verwendung von Phosgen 2, bei Phosphoroxychlorid 4 Äquivalente basisches Kondensationsmittel je Mol Säurechlorid.
Wenn man die Verbindung der Formel II in Form eines Salzes, beispielsweise des Hydrochlorids, anwendet, benötigt man entsprechend ein Äquivalent des basischen Kondensationsmittels mehr. Man führt die Kondensation, wie gesagt, zweckmässig bei Temperaturen zwischen 50 und 1500 durch. Das Kondensationsprodukt wird auf übliche Weise, z. B. Verdampfung des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes, gewonnen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Stoffe sind einerseits wertvolle Zwischenprodukte, z. B. für die Herstellung von Pharmazeutika oder Farbstoffen. Diejenigen Produkte, die einen kernsubstituierten Benzolsulfonamidrest enthalten, sind selbst wertvolle Pharmazeutika, die gegen bakterielle Infektionen verwendet werden. Einige nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen, wie das 2-(p-Aminobenzolsulfonyl)amino-5-heptyl-pyrimidin, sind insofern besonders nützlich, als sie in mancher Hinsicht günstigere Wirkungen zeigen als bekannte Verbindungen derselben Reihe.
Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 100 Teilen Dimethylformamid und 250 Teilen trockenem Benzol wird unter Rühren und äusserer Kühlung eine Lösung von 133 Teilen Phosgen in 120 Teilen trockenem Benzol gegeben. Man rührt noch eine Stunde und lässt dann eine Lösung von 102 Teilen Vinyläthyläther in 100 Teilen trockenem Benzol in das Gemisch einfliessen. Die Temperatur wird zunächst bei 300, zum Schluss bei 500 gehalten.
Zu dem Gemisch gibt man bei 200 eine Lösung von 75 Teilen Natriummethylat in 150 Teilen Methanol, dann 209 Teile Benzamidinhydrochlorid und schliesslich weitere 146 Teile Natriummethylat, gelöst in 300 Teilen Methanol. Man erhitzt das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss, saugt das noch heisse Gemisch vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und wäscht dieses mit Methanol nach. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt, das Methanol und das Benzol verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 168 Teile 2-Phenyl-pyrimidin vom Siedepunkt 117 bis 1190. Das Destillat erstarrt zu Kristallen vom Schmelzpunkt 38 bis 390.
Die Ausbeute beträgt 81 % der Theorie.
Beispiel 2
In eine Lösung von 146 Teilen Dimethylformamid in 1000 Teilen Chloroform werden unter Rühren und äusserer Kühlung bei 10 bis 150 198 Teile Phosgen eingeleitet. Anschliessend gibt man unter weiterer Kühlung bei 0 bis 100 eine Lösung von 144 Teilen Vinyläther in 200 Teilen Chloroform innerhalb von 4 Stunden zu dem Gemisch und hält es dann weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur.
Man setzt 190 Teile Guanidinhydrochlorid zu und entfernt das Lösungsmittel, zunächst unter Normaldruck, zum Schluss unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand fügt man eine Lösung von 340 Teilen Natriummethylat in 800 Teilen absolutem Alkohol und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluss. Das heisse Gemisch wird filtriert und der Alkohol aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wird erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 143 Teile 2-Amino-pyrimidin, entsprechend 75 % der Theorie.
Beispiel 3
Zu einem Gemisch von 73 Teilen Dimethylformamid und 300 Teilen Benzol lässt man unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 110 Teilen Phosgen in 150 Teilen Benzol zufliessen. Man rührt einige Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann eine Lösung von 72 Teilen Vinyläthyläther in 100 Teilen Benzol zu dem Gemisch. Die Temperatur steigt dabei an und wird nach Beendigung des Zufliessens 20 Minuten auf 700 gehalten.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zunächst mit 180 Teilen 30 % iger methanolischer Natriummethylatlösung, sodann mit 76 Teilen Thioharnstoff und schliesslich mit weiteren 180 Teilen 30 % iger Natriummethylatlösung versetzt. Man erhitzt 12 Stunden auf 650, saugt noch heiss ab und verdampft die Lösungsmittel aus dem Filtrat. Man erhält 78 Teile 2-Mercapto-pyrimidin vom Schmelzpunkt 2400 (Zers.). Die Ausbeute beträgt 70 sO der Theorie.
Beispiel 4
Zu einem Gemisch aus 73 Teilen Dimethylformamid und 400 Teilen Methylenchlorid lässt man bei 0 eine Lösung von 110 Teilen Phosgen in 145 Teilen Methylenchlorid zufliessen. Nach mehrstündigem Stehen werden 68 Teile Äthylvinyläther, verdünnt mit 133 Teilen Methylenchlorid, langsam zugefügt, wobei das Gemisch siedet. Danach setzt man 315 Teile Methanol zu und destilliert das Methylenchlorid ab. Nun werden eine Lösung von 180 Teilen Kaliumhydroxyd in 425 Teilen Methanol und 78 Teilen Guanidinhydrochlorid zugegeben. Man kocht 12 Stunden unter Rückfluss, saugt ab und destilliert das Methanol aus dem Filtrat ab. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Toluol 62 Teile 2-Amino-pyrimidin, entsprechend 80% der Theorie.
Beispiel 5
Man verfährt wie im Beispiel 4, setzt aber statt Guanidinhydrochlorid 176 Teile Sulfaguanidin zu und erhält nach der üblichen Aufarbeitung 165 Teile reines Sulfadiazin, entsprechend 80 % der Theorie.
Beispiel 6
Man verfährt wie im Beispiel 4, setzt aber statt Guanidinhydrochlorid 70 Teile Dicyandiamid und 360 Teile einer 30 % igen Natriummethylatlösung zu.
Nach achtstündigem Erhitzen am Rückflusskühler wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der feste Rückstand in 300 Teilen Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure auf ein pH von 4,5 gebracht. Die entstehende Fällung wird aus heissem Wasser umkristallisiert. Es werden 70 Teile Pyrimidylcyanamid vom Schmelzpunkt 2610 erhalten, entsprechend etwa 70 aO der theoretischen Ausbeute, bezogen auf Dicyandiamid.
Beispiel 7
Man verfährt wie im Beispiel 4, setzt aber statt Guanidinhydrochlorid 125 Teile Dicyandiamidinsulfat und 450 Teile einer 30 % igen Natriummethylatlösung zu. Nach achtstündigem Rühren unter Rückfluss wird von ausgefallenem Natriumsulfat abgesaugt und aus dem Filtrat das Methanol im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird aus heissem Wasser umkristallisiert. Es werden 75 Teile Pyrimidylharnstoff, entsprechend 67 % der Theorie, vom Schmelzpunkt 2310 erhalten.
Beispiel 8
Eine Lösung von 110 Teilen Phosgen in 145 Teilen Methylenchlorid wird unter Kühlung in eine Mischung von 73 Teilen Dimethylformamid und 200 Teilen Methylenchlorid eingerührt. Nach mehrstündigem Stehenlassen lässt man 80 Teile Propenyl-äthyl äther, verdünnt mit 150 Teilen Methylenchlorid, ztk fliessen, wobei die Mischung zum Sieden kommt. Nun gibt man 315 Teile Methanol zu, destilliert das Methylenchlorid ab, setzt 180 Teile einer 30 % igen Natriummethylatlösung, ferner 182 Teile Sulfaguanidin und weitere 360 Teile Natriummethylatlösung zu und kocht 10 Stunden unter Rückfluss. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 168 Teile 2-(p-Amino-ben zolsulfonyl) - amino -5 - methyl-pyrimidin (75 % der Theorie, bezogen auf Sulfaguanidin).
Beispiel 9
Eine Lösung von 110 Teilen Phosgen in 140 Teilen Äthylenchlorid wird unter Kühlung in eine Mischung von 73 Teilen Dimethylformamid und 190 Teilen Äthylenchlorid eingerührt. Nach mehrstündigem Stehenlassen verdünnt man mit 190 Teilen Athylenchlorid und lässt 158 Teile Propionaldehyd-diäthylacetal zufliessen. Man erhitzt 20 Minuten zum Sieden, gibt 320 Teile n-Butanol zu und destilliert das ithy- lenchlorid ab. Nach Zusatz von 180 Teilen Natriummethylatlösung (30 % ig), 160 Teilen Sulfaguanidin und weiteren 360 Teilen Natriummethylatlösung erhitzt man 10 Stunden lang auf 700. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 125 Teile 2-(p-Amino-ben- zolsulfonyl) - amino - 5 - methyl - pyrimidin (64 % der Theorie).
Beispiel 10
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung von 175 Teilen Butyraldehyd-diäthyl-acetal und erhält 135 Teile 2-(p-Amino-benzolsulfonyl)-amino-5 äthyl-pyrimidin (65 % der Theorie).
Beispiel 11
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung von 190 Teilen Isovaleraldehyd-diäthylacetal und erhält 130 Teile 2-(p-Amino-benzolsulfonyl)-amino-5isopropyl-pyrimidin (60 % der Theorie).
Beispiel 12
Man verfährt wie in Beispiel 9 unter Verwendung von 325 Teilen Nonylaldehyd-dibutylacetal und erhält 143 Teile 2-(p-Amino-benzolsulfonyl)-amino-5- heptyl-pyrimidin (55 % der Theorie).
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 73 Teilen Dimethylformamid in 250 Teilen Benzol werden bei Raumtemperatur 154 Teile Phosphoroxychlorid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 86 Teile Vinyläthyläther zugefügt, wobei man die Temperatur bis 600 steigen lässt. Sodann gibt man unter Kühlung eine Lösung von 160 Teilen Natriummethylat in 380 Teilen Methanol zu dem Gemisch, darauf 95 Teile Guanidinhydrochlorid in 225 Teilen Methanol. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf noch heiss von dem ausgeschiedenen Natriumchlorid abgesaugt. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittelgemisch abdestilliert. Aus dem Rückstand gewinnt man durch Extraktion mit Methylenchlorid 40 Teile 2-Amino-pyrimidin vom Schmelzpunkt 124 bis 1280.
Beispiel 14
In eine Lösung von 37 Teilen Dimethylformamid in 160 Teilen Benzol lässt man 60 Teile Thionylchlorid fliessen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden sich selbst überlassen, dann werden 40 Teile Vinyläthyläther bei einer Temperatur zwischen 30 und 600 zugegeben, sodann zunächst 50 Teile Guanidinhydrochlorid und darauf unter Kühlung eine Lösung von 152 Teilen Natriummethylat in 350 Teilen Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 6 Stunden zum Sieden erhitzt und darauf wie in Beispiel 13 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 42 Teile 2-Amino-pyrimidin.
Beispiel 15
67 Teile N-Methylformanilid werden in 160 Teilen Benzol gelöst und mit einer Lösung von 50 Teilen Phosgen in 160 Teilen Benzol versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 57 Teile Vinyläthyläther zugefügt. Darauf wird das Gemisch mit 50 Teilen Guanidinhydrochlorid versetzt und schliesslich unter Kühlen eine Lösung von 108 Teilen Natriummethylat in 220 Teilen Methanol zugegeben.
Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und wie im Beispiel 13 aufgearbeitet. Man erhält 10 Teile 2-Amino-pyrimidin.
Beispiel 16
Eine Lösung von 55 Teilen N-Formyl-pyrrolidin in 250 Teilen Benzol wird unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 50 Teilen Phosgen in 150 Teilen Benzol versetzt. Nach einstündigem Rühren werden 40 Teile Vinylmethyläther bei 15 bis 200 gasförmig zugeführt. Das Gemisch wird eine weitere halbe Stunde gerührt, sodann mit 50 Teilen Guanidinhydrochlorid und anschliessend mit einer Lösung von 40 Teilen Natrium in 650 Teilen absolutem Alkohol versetzt. Nach sechsstündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Gemisch wie im Beispiel 13 aufgearbeitet.
Es werden 30 Teile 2-Amino-pyrimidin erhalten.
Beispiel 17
Eine Lösung von 37 Teilen Dimethylformamid in 200 Teilen Benzol wird unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 50 Teilen Phosgen in 150 Teilen Benzol versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, dann werden 60 Teile Vinylisobutyläther zugetropft, wobei man die Temperatur zunächst bei 200 hält und gegen Ende auf 700 steigen lässt. Nach dem Abkühlen werden 50 Teile Guanidinhydrochlorid und schliesslich unter Kühlung eine Lösung von 68 Teilen Kalium-tert.-butylat in 500 Teilen Isobutanol zugesetzt. Nach sechsstündigem Erhitzen unter Rückfluss wird wie im Beispiel 13 aufgearbeitet. Es werden 10 Teile 2-Amino-pyrimidin erhalten.
Beispiel 18
In eine Lösung von 64 Teilen N-Formyl-hexa- methylenimin in 250 Teilen Benzol wird unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 50 Teilen Phosgen in 200 Teilen Phosgen Benzol getropft. Nach mehrstündigem Stehen werden bei 300 57 Teile Propenyl äthyläther zugegeben. Man rührt eine weitere Stunde, gibt dann 50 Teile Guanidinhydrochlorid und schliesslich eine Suspension von Magnesiumäthylat, hergestellt aus 22 Teilen Magnesium und 600 Teilen absolutem Alkohol, zu dem Ansatz. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man arbeitet wie im Beispiel 13 auf und erhält 30 Teile 2-Amino-5-methylpyrimidin vom Schmelzpunkt 192 bis 1930 nach dem Umkristallisieren aus Toluol.
Beispiel 19
In eine Lösung von 94 Teilen Di-n-butylformamid in 350 Teilen Dioxan lässt man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 60 Teilen Phosgen und 200 Teilen Dioxan einfliessen. Die entstandene Suspension wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 60 Teile Vinyläthyläther bei 400 zugefügt. Zu der entstandenen klaren Lösung gibt man 50 Teile Guanidin-hydrochlorid. Darauf werden 145 Teile feinstgepulvertes Calciumcarbid eingetragen.
Das Gemisch wird schliesslich 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und noch heiss filtriert. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert, den öligen Rückstand destilliert man unter vermindertem Druck.
Es werden 20 Teile eines halbflüssigen Destillates erhalten, aus dem durch Absaugen 10 Teile 2-Aminopyrimidin gewonnen werden.
Beispiel 20
Eine Lösung von 110 Teilen Phosgen in 140 Teilen Athylenchlorid wird unter Kühlung in eine Mischung von 73 Teilen Dimethylformamid und 190 Teilen Äthylenchlorid eingerührt. Nach mehrstündigem Stehen verdünnt man mit 190 Teilen Äthylenchlorid, lässt 136 Teile a-Chlor-äthyl-butyläther bei 70 bis 80 zufliessen, erhitzt 20 Minuten zum Sieden und destilliert nach Zusatz von 320 Teilen Butanol das Äthylenchlorid unter vermindertem Druck ab.
Dann neutralisiert man mit 30 % iger technischer Natriummethylatlösung, gibt 170 Teile Sulfaguanidin und weitere 360 Teile Natriummethylatlösung zu.
Nun wird 10 Stunden auf 70 erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 140 Teile Sulfadiazin.
Beispiel 21
Eine Lösung von 110 Teilen Phosgen in 140 Teilen Äthylenchlorid wird unter Kühlung in eine Mischung von 73 Teilen Dimethylformamid und 190 Teilen Äthylenchlorid eingerührt. Nach mehrstündigem Stehen verdünnt man mit 190 Teilen Äthylenchlorid, lässt 150 Teile a-Chlor-propyl-butyläther bei 70 bis 800 zufliessen, erhitzt 20 Minuten zum Sieden und destilliert nach Zusatz von 320 Teilen Butanol das Äthylenchlorid unter vermindertem Druck ab.
Dann neutralisiert man mit 30 % iger technischer Natriummethylatlösung, gibt 170 Teile Sulfaguanidin und weitere 360 Teile Natriummethylatlösung zu.
Nun wird 10 Stunden auf 700 erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 140 Teile 5-Methylsulfadiazin.
Beispiel 22
Eine Lösung von 110 Teilen Phosgen in 140 Teilen Äthylenchlorid wird unter Kühlung in eine Mischung von 73 Teilen Dimethylformamid und 190 Teilen Äthylenchlorid eingerührt. Nach mehrstündigem Stehen verdünnt man mit 190 Teilen Äthylen- chlorid, lässt 178 Teile a-Chlor-isopentyl-butyläther bei 70 bis 80 zufliessen, erhitzt 20 Minuten zum Sieden und destilliert nach Zusatz von 320 Teilen Butanol das Äthylenchlorid unter vermindertem Druck ab. Dann neutralisiert man mit 30% iger technischer Natriummethylatlösung, gibt 170 Teile Sulfaguanidin und weitere 360 Teile Natriummethylatlösung zu.
Man erhitzt 10 Stunden auf 700 und erhält nach der üblichen Aufarbeitung 125 Teile 5-Isopropyl-sulfadiazin.
Beispiel 23
Eine Lösung von 110 Teilen Phosgen in 140 Teilen Äthylenchlorid wird unter Kühlung in eine Mischung von 73 Teilen Dimethylformamid und 190 Teilen Äthylenchlorid eingerührt. Nach mehrstündigem Stehen verdünnt man mit 190 Teilen Äthylenchlorid, lässt 234 Teile a-Chlor-nonyl-butyläther bei 70 bis 800 zufliessen, erhitzt 20 Minuten zum Sieden und destilliert nach Zusatz von 320 Teilen Butanol das Äthylenchlorid unter vermindertem Druck ab.
Dann neutralisiert man mit 30 % iger technischer Natriummethylatlösung, gibt 170 Teile Sulfaguanidin und weitere 360 Teile Natriummethylatlösung zu, erhitzt 10 Stunden auf 700 und erhält nach Abdestillieren des Lösungsmittels und nach der üblichen Aufarbeitung 115 Teile 5-Heptyl-sulfadiazin.
Process for the preparation of substituted pyrimidine
It is known from German Patent No. 951 990 that compounds of the pyrimidine series are obtained if aminovinyl carbonyl compounds of the formula
EMI1.1
EMI1.2
denotes the radical of a secondary amine and R3 is hydrogen, an alkyl, aralkyl or aryl group, reacts with compounds which the group
EMI1.3
contain.
The amino vinyl carbonyl compounds required for this condensation can be obtained, for. B. produce by adding secondary amines to propargylaldehyde or to c /.- acetylene ketones. The β-aminoacroleins, which are particularly valuable for the production of pyrimidine compounds, can also be obtained by allowing the reaction products of disubstituted formamides with inorganic acid chlorides, such as phosgene, thionyl chloride or phosphorus oxychloride, to react with alkenyl ethers, acetals or α-chloro ethers and the resulting salt-like intermediates Reacts with aqueous alkalis to β-aminoacrolein [Arnold and Sorm, cbem. Listy 51, (1957), 1082-1090]. This process is a modification of the aldehyde synthesis according to Vilsmeier and Haack.
When using dimethylformamide, phosgene and vinyl ethyl ether as starting materials, this known reaction can be formulated as follows:
EMI1.4
EMI1.5
<tb> CH3 <SEP> OCOC1 <SEP> Cff
<tb> <SEP> + <SEP> I <SEP> + <SEP> water.
<tb>
C2H50-CH = cH2 <SEP> N-CH-CH2-CH-OC2H6 <SEP> Cl- <SEP> CO3 <SEP> N-CH = CH-CHO
<tb> <SEP> CH3 <SEP> Ia <SEP> ¯ <SEP> CH
<tb>
The salt-like compounds which are obtained when starting from other formamides, inorganic acid chlorides and / or alkenyl ethers, aldehyde acetals or α-halogen ethers, have an analogous structure to compound Ia and are referred to below as compounds of group I.
The last stage of the known process mentioned, the decomposition of the salt-like compounds of the formula Ia, is associated with considerable losses.
So you get z. B. the ss-dimethylamino-acrolein only in a yield of 68.5 so.
It has now been found that, without the need for aminoacrolein and avoiding the lossy final stage of the Arnold and Sorm process, new pharmacologically active compounds of the formula can be obtained
EMI2.1
where R is hydrogen or an aryl, sulfhydryl or an amino group optionally substituted by an acyl, sulfonyl, cyanide or carbonamide radical, or derivatives thereof substituted in the 5-position, if the reaction of N, N -disubstituted formamides with inorganic acid chlorides and corresponding alkenyl ethers, aldehyde acetals or a-halogen ethers obtainable salt-like compounds of the grouping
EMI2.2
where A is the divalent radical of an inorganic acid chloride reduced by the Cl atoms,
with compounds of the formula
EMI2.3
or with salts of the compounds mentioned in the presence of basic condensing agents and organic liquids.
The reaction is expediently carried out at temperatures between 50 and 1500.
When using the starting material of the formula Ia and guanidine as the compound of the formula II, the reaction can be formulated as follows:
EMI2.4
EMI2.5
It was surprising that the salt-like compounds of the group I can be reacted with the compounds of the formula II, because hitherto only the corresponding reaction of the β-amino acroleins or the β-aminovinyl ketones was known.
N, N-disubstituted formamides are used to produce the salt-like starting materials mentioned. The substituents can be aliphatic or aromatic and members of a heterocyclic ring containing the amide nitrogen atom. Preference is given to those acid amides which are substituted by two lower alkyl radicals or by a lower alkyl radical and an aromatic radical, in particular a phenyl radical, and those in which the substituents are members of a heterocyclic 5- to 7-membered ring containing the ring nitrogen atom. Here and below, lower alkyl radicals are to be understood as meaning those having 1 to 4 carbon atoms.
Suitable acid amides are, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide, N, N-dibutylformamide, N-formyl-N-methyl-aniline, N-formyl-pyrrolidine, N-formyl-pentamethyleneimine and N-formylhexamethyleneimine.
Of the inorganic acid chlorides, phosphorus oxychloride, thionyl chloride and, in particular, phosgene are suitable.
The reaction products of the N, N-disubstituted formamides mentioned with one of the inorganic acid chlorides mentioned can now be reacted with a corresponding alkenyl ether, an aldehyde acetal or an α-halogen ether.
The alkenyl ethers have the group -O-CH CH-. The saturated atom radical can be an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl radical. Since the saturated radical is no longer found in the reaction product, that is to say in the pyrimidine derivative, it is not of great importance which of the above-mentioned saturated radicals the alkenyl ether contains. However, the alkenyl ethers with a lower alkyl radical are preferred. In the simplest case, the unsaturated radical of the alkenyl ether is the vinyl group —CH = CH2. However, it can also be substituted in the position to the oxygen, preferably by an alkyl radical and in particular by a lower alkyl radical.
This substituent in the ss-position with the ether oxygen atom is found in the end product, i.e. in the pyrimidine derivative, as a substituent in the 5-position. Suitable alkenyl ethers are, for example, vinyl methyl ether, vinyl ethyl ether, vinyl isobutyl ether, propenyl ethyl ether and pentene- (l) -yl- (l) -ethyl ether.
The aldehyde acetals which can be used in place of the alkenyl ethers for the preparation of the salt-like compounds of grouping I are preferably derived from straight-chain, saturated, aliphatic aldehydes having 3 to 10 carbon atoms.
They are advantageously acetalized with lower, saturated, aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms. Suitable aldehyde acetals are, for example, propionaldehyde diethylacetal, butyraldehyde diethyl acetal, isobutyraldehyde dimethyl acetal, isovaleraldehyde diethyl acetal and nonylaldehyde dibutyl acetal.
Finally, instead of alkenyl ethers and aldehyde acetals, o-halogen ethers can also be used for the preparation of the salt-like intermediates mentioned. Of the α-halogen ethers, the α-chloroethers are preferred. The preferred α-chloro ethers are those which contain a lower alkyl radical on the one hand and an α-chloroalkyl radical with up to 10 carbon atoms on the other.
The salt-like compounds have z. B. the grouping
EMI3.1
To prepare the salt-like compounds of group I, the formamide, suitably dissolved in a solvent, is reacted with the inorganic acid chloride, generally at room temperature or at a lower temperature than that.
Suitable solvents for the formamide are, for example, benzene, toluene, chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and methylene chloride. The formamide and the acid chloride are preferably used in molar amounts or, advantageously, one of the components in an excess of up to about 25%. The addition compound can remain dissolved or precipitate in crystalline form.
The dissolved or suspended addition compound is then reacted with the gaseous, liquid or alkenyl ether, aldehyde acetal or α-halogen ether dissolved in a solvent at temperatures below 700, preferably below 500. As a rule, molar amounts of alkenyl ether are used, but in some cases a slight excess or deficiency, for example a deficit of 5%, based on the formamide, is advantageous. The resulting starting material of grouping I can also remain dissolved or precipitate in crystalline form.
The compounds of the formula are now added to the reaction mixture
EMI3.2
given. Benzamidine is preferred among the compounds in which R is an aromatic radical. The most important reaction components of the formula II are those in which R is a substituted amino group. Of the acylguanidines, those which are derived from lower saturated aliphatic carboxylic acids, for example from acetic acid, propionic acid and butyric acid, are preferred. Among those compounds in which R denotes an amino group substituted by a sulfonyl radical, those which contain the radical of an aromatic sulfonic acid, in particular a substituted benzenesulfonic acid, are most important. Such radicals are, for example, the p-aminobenzenesulfonamide radical and the p-acetaminobenzenesulfonamide radical.
Instead of the compounds of the formula II, their salts, advantageously the hydrohalides or hydrosulfates and in particular the hydrochlorides, can also be used. Examples of the compounds of the formula II include:
Formamidine, acetamidine, benzamidine,
Thiourea, acetylguanidine, p-toluenesulfonylguanidine, p-nitro-benzenesulfonylguanidine, p-acetylamino-benzenesulfonylguanidine, p-amino-benzenesulfonylguanidine,
Dicyandiamide and dicyandiamidine.
Suitable basic condensing agents include the hydroxides and oxides of the alkali and alkaline earth metals and particularly advantageously alkali alcoholates and amides. One uses z. B. sodium hydroxide, sodium methylate, magnesium ethylate, potassium tert-butylate, barium hydroxide, sodium amide and sodium acetylide.
In the condensation of the compound of the group I with the compound of the formula II, the latter is used in approximately stoichiometric amounts, but expediently in a deficit of up to 20%, based on the formamide that was used for the preparation of the compound of type I, on.
Particularly suitable organic liquids in which the condensation is carried out are lower saturated alcohols with up to about 5 carbon atoms, such as methanol, ethanol, isobutanol, isopropanol and amyl alcohols. Other useful liquids are hydrocarbons such as cyclohexane, benzene, toluene and xylene, and ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dibutyl ether. If an aliphatic chlorohydrocarbon was used as the solvent in the preparation of the salt-like starting materials of group I, it is advisable to remove this before adding the basic condensing agent.
The aliphatic chlorohydrocarbon is advantageously distilled off after the addition of the solvent in which the condensation of the compound of type I and the compound of formula II is to be carried out to give the solution or suspension of the starting material of type I.
The condensing agent is expediently dissolved in a lower saturated aliphatic alcohol with up to 5 carbon atoms.
At least as many equivalents of the condensing agent are required as correspond to the strong and moderately strong acids which would be formed by hydrolysis of the acid chloride used in the preparation of the salt-like compounds of type I.
For example, when using phosgene, 2 equivalents of basic condensing agent are required per mole of acid chloride, and when using phosphorus oxychloride.
If the compound of the formula II is used in the form of a salt, for example the hydrochloride, one equivalent more of the basic condensing agent is required accordingly. As mentioned, the condensation is expediently carried out at temperatures between 50 and 1500. The condensation product is in a conventional manner, e.g. B. Evaporation of the solvent and crystallization of the residue obtained.
The substances obtained by the process according to the invention are, on the one hand, valuable intermediates, e.g. B. for the production of pharmaceuticals or dyes. Those products that contain a nucleus-substituted benzenesulfonamide residue are themselves valuable pharmaceuticals that are used against bacterial infections. Some novel compounds prepared by the process of the invention, such as 2- (p-aminobenzenesulfonyl) amino-5-heptyl-pyrimidine, are particularly useful in that they show more beneficial effects in some respects than known compounds of the same series.
The parts mentioned in the following examples are parts by weight.
example 1
A solution of 133 parts of phosgene in 120 parts of dry benzene is added to a mixture of 100 parts of dimethylformamide and 250 parts of dry benzene with stirring and external cooling. The mixture is stirred for a further hour and then a solution of 102 parts of vinyl ethyl ether in 100 parts of dry benzene is allowed to flow into the mixture. The temperature is initially held at 300 and then at 500.
A solution of 75 parts of sodium methylate in 150 parts of methanol, then 209 parts of benzamidine hydrochloride and finally a further 146 parts of sodium methylate, dissolved in 300 parts of methanol, are added to the mixture at 200. The mixture is heated under reflux for 5 hours, the precipitated common salt is filtered off with suction from the still hot mixture and this is rewashed with methanol. Wash liquid and filtrate are combined, the methanol and the benzene are evaporated and the residue is distilled under reduced pressure. 168 parts of 2-phenyl-pyrimidine with a boiling point of 117 to 1190 are obtained. The distillate solidifies to form crystals with a melting point of 38 to 390.
The yield is 81% of theory.
Example 2
198 parts of phosgene are passed into a solution of 146 parts of dimethylformamide in 1000 parts of chloroform with stirring and external cooling at 10 to 150 parts. Then, with further cooling at 0 to 100, a solution of 144 parts of vinyl ether in 200 parts of chloroform is added to the mixture over the course of 4 hours and it is then kept at room temperature for a further 4 hours.
190 parts of guanidine hydrochloride are added and the solvent is removed, initially under normal pressure and finally under reduced pressure. A solution of 340 parts of sodium methylate in 800 parts of absolute alcohol is added to the residue and the mixture is refluxed for 3 hours. The hot mixture is filtered and the alcohol is distilled off from the filtrate. The residue is extracted exhaustively with methylene chloride. After evaporation of the solvent, 143 parts of 2-aminopyrimidine are obtained, corresponding to 75% of theory.
Example 3
A solution of 110 parts of phosgene in 150 parts of benzene is allowed to flow into a mixture of 73 parts of dimethylformamide and 300 parts of benzene, with cooling and stirring. The mixture is stirred for a few hours at room temperature and then a solution of 72 parts of vinyl ethyl ether in 100 parts of benzene is added to the mixture. The temperature rises and is held at 700 for 20 minutes after the inflow has ended.
The mixture is initially mixed with 180 parts of 30% strength methanolic sodium methylate solution, then with 76 parts of thiourea and finally with a further 180 parts of 30% strength sodium methylate solution at room temperature. The mixture is heated to 650 for 12 hours, while still hot, it is suctioned off and the solvents are evaporated from the filtrate. 78 parts of 2-mercaptopyrimidine with a melting point of 2400 (decomp.) Are obtained. The yield is 70% of theory.
Example 4
A solution of 110 parts of phosgene in 145 parts of methylene chloride is allowed to flow in at 0 to a mixture of 73 parts of dimethylformamide and 400 parts of methylene chloride. After standing for several hours, 68 parts of ethyl vinyl ether, diluted with 133 parts of methylene chloride, are slowly added, the mixture boiling. Then 315 parts of methanol are added and the methylene chloride is distilled off. A solution of 180 parts of potassium hydroxide in 425 parts of methanol and 78 parts of guanidine hydrochloride are then added. The mixture is refluxed for 12 hours, filtered off with suction and the methanol is distilled off from the filtrate. After recrystallization from toluene, the residue yields 62 parts of 2-aminopyrimidine, corresponding to 80% of theory.
Example 5
The procedure is as in Example 4, but instead of guanidine hydrochloride 176 parts of sulfaguanidine are added and, after the usual work-up, 165 parts of pure sulfadiazine, corresponding to 80% of theory, are obtained.
Example 6
The procedure is as in Example 4, but instead of guanidine hydrochloride, 70 parts of dicyandiamide and 360 parts of a 30% strength sodium methylate solution are added.
After heating on the reflux condenser for eight hours, the methanol is distilled off in vacuo, the solid residue is dissolved in 300 parts of water and the solution is brought to a pH of 4.5 with hydrochloric acid. The resulting precipitate is recrystallized from hot water. 70 parts of pyrimidylcyanamide with a melting point of 2610 are obtained, corresponding to about 70% of the theoretical yield based on dicyandiamide.
Example 7
The procedure is as in Example 4, but instead of guanidine hydrochloride, 125 parts of dicyandiamidine sulfate and 450 parts of a 30% strength sodium methylate solution are added. After stirring under reflux for eight hours, the precipitated sodium sulfate is filtered off with suction and the methanol is distilled off from the filtrate in vacuo.
The residue is recrystallized from hot water. 75 parts of pyrimidylurea, corresponding to 67% of theory, with a melting point of 2310 are obtained.
Example 8
A solution of 110 parts of phosgene in 145 parts of methylene chloride is stirred into a mixture of 73 parts of dimethylformamide and 200 parts of methylene chloride with cooling. After standing for several hours, 80 parts of propenyl-ethyl ether, diluted with 150 parts of methylene chloride, are allowed to flow, in the course of which the mixture comes to the boil. 315 parts of methanol are then added, the methylene chloride is distilled off, 180 parts of a 30% strength sodium methylate solution, 182 parts of sulfaguanidine and a further 360 parts of sodium methylate solution are added and the mixture is refluxed for 10 hours. After the usual work-up, 168 parts of 2- (p-amino-benzene-sulfonyl) -amino -5-methyl-pyrimidine (75% of theory, based on sulfaguanidine) are obtained.
Example 9
A solution of 110 parts of phosgene in 140 parts of ethylene chloride is stirred into a mixture of 73 parts of dimethylformamide and 190 parts of ethylene chloride with cooling. After standing for several hours, it is diluted with 190 parts of ethylene chloride and 158 parts of propionaldehyde diethyl acetal are allowed to flow in. The mixture is heated to the boil for 20 minutes, 320 parts of n-butanol are added and the methylene chloride is distilled off. After adding 180 parts of sodium methylate solution (30%), 160 parts of sulfaguanidine and a further 360 parts of sodium methylate solution, the mixture is heated to 700 for 10 hours. After the usual work-up, 125 parts of 2- (p-aminobenzenesulfonyl) -amino- are obtained. 5 - methyl - pyrimidine (64% of theory).
Example 10
The procedure is as in Example 9 using 175 parts of butyraldehyde diethyl acetal and 135 parts of 2- (p-amino-benzenesulfonyl) -amino-5-ethyl-pyrimidine (65% of theory) are obtained.
Example 11
The procedure is as in Example 9 using 190 parts of isovaleraldehyde diethylacetal and 130 parts of 2- (p-amino-benzenesulfonyl) -amino-5-isopropyl-pyrimidine (60% of theory) are obtained.
Example 12
The procedure is as in Example 9 using 325 parts of nonylaldehyde dibutyl acetal and 143 parts of 2- (p-amino-benzenesulfonyl) -amino-5-heptyl-pyrimidine (55% of theory) are obtained.
Example 13
154 parts of phosphorus oxychloride are added at room temperature to a solution of 73 parts of dimethylformamide in 250 parts of benzene. The mixture is refluxed for one hour. After cooling, 86 parts of vinyl ethyl ether are added, the temperature being allowed to rise to 600. A solution of 160 parts of sodium methylate in 380 parts of methanol is then added to the mixture with cooling, followed by 95 parts of guanidine hydrochloride in 225 parts of methanol. The mixture is refluxed for 5 hours and then filtered off with suction from the sodium chloride which has separated out while it is still hot. The solvent mixture is distilled off from the filtrate. 40 parts of 2-aminopyrimidine with a melting point of 124 to 1280 are obtained from the residue by extraction with methylene chloride.
Example 14
60 parts of thionyl chloride are allowed to flow into a solution of 37 parts of dimethylformamide in 160 parts of benzene. The reaction mixture is left to stand for 2 hours, then 40 parts of vinyl ethyl ether are added at a temperature between 30 and 600, then 50 parts of guanidine hydrochloride and then a solution of 152 parts of sodium methylate in 350 parts of methanol are added with cooling. The mixture is heated to boiling for a further 6 hours and then worked up as described in Example 13. 42 parts of 2-aminopyrimidine are obtained.
Example 15
67 parts of N-methylformanilide are dissolved in 160 parts of benzene, and a solution of 50 parts of phosgene in 160 parts of benzene is added. After stirring for one hour at room temperature, 57 parts of vinyl ethyl ether are added. 50 parts of guanidine hydrochloride are then added to the mixture, and finally a solution of 108 parts of sodium methylate in 220 parts of methanol is added with cooling.
The mixture is refluxed for 6 hours and worked up as in Example 13. 10 parts of 2-aminopyrimidine are obtained.
Example 16
A solution of 55 parts of N-formyl-pyrrolidine in 250 parts of benzene is admixed with a solution of 50 parts of phosgene in 150 parts of benzene, while stirring and cooling. After stirring for one hour, 40 parts of vinyl methyl ether are fed in at 15 to 200 in gaseous form. The mixture is stirred for a further half an hour, then 50 parts of guanidine hydrochloride and then a solution of 40 parts of sodium in 650 parts of absolute alcohol are added. After heating under reflux for six hours, the mixture is worked up as in Example 13.
30 parts of 2-aminopyrimidine are obtained.
Example 17
A solution of 37 parts of dimethylformamide in 200 parts of benzene is mixed with a solution of 50 parts of phosgene in 150 parts of benzene while stirring and cooling. The mixture is stirred for one hour, then 60 parts of vinyl isobutyl ether are added dropwise, the temperature initially being kept at 200 and allowed to rise to 700 towards the end. After cooling, 50 parts of guanidine hydrochloride and finally, with cooling, a solution of 68 parts of potassium tert-butoxide in 500 parts of isobutanol are added. After heating under reflux for six hours, work-up is carried out as in Example 13. 10 parts of 2-aminopyrimidine are obtained.
Example 18
A solution of 50 parts of phosgene in 200 parts of phosgene benzene is added dropwise to a solution of 64 parts of N-formylhexamethyleneimine in 250 parts of benzene, with stirring and cooling. After standing for several hours, 57 parts of propenyl ethyl ether are added at 300. The mixture is stirred for a further hour, then 50 parts of guanidine hydrochloride and finally a suspension of magnesium ethylate, prepared from 22 parts of magnesium and 600 parts of absolute alcohol, are added to the batch. The mixture is refluxed for 6 hours. The procedure is as in Example 13 and 30 parts of 2-amino-5-methylpyrimidine with a melting point of 192 to 1930 are obtained after recrystallization from toluene.
Example 19
A solution of 60 parts of phosgene and 200 parts of dioxane is allowed to flow into a solution of 94 parts of di-n-butylformamide in 350 parts of dioxane, with stirring and cooling. The resulting suspension is stirred for several hours at room temperature, then 60 parts of vinyl ethyl ether are added at 400. 50 parts of guanidine hydrochloride are added to the clear solution formed. 145 parts of finely powdered calcium carbide are added to this.
The mixture is finally refluxed for 6 hours and filtered while hot. The solvent is distilled off from the filtrate and the oily residue is distilled under reduced pressure.
20 parts of a semi-liquid distillate are obtained, from which 10 parts of 2-aminopyrimidine are obtained by suction.
Example 20
A solution of 110 parts of phosgene in 140 parts of ethylene chloride is stirred into a mixture of 73 parts of dimethylformamide and 190 parts of ethylene chloride with cooling. After standing for several hours, the mixture is diluted with 190 parts of ethylene chloride, 136 parts of α-chloro-ethyl-butyl ether are allowed to flow in at 70-80, the mixture is heated to boiling for 20 minutes and, after the addition of 320 parts of butanol, the ethylene chloride is distilled off under reduced pressure.
Then it is neutralized with 30% technical grade sodium methylate solution, 170 parts of sulfaguanidine and a further 360 parts of sodium methylate solution are added.
It is now heated to 70 for 10 hours. After the usual work-up, 140 parts of sulfadiazine are obtained.
Example 21
A solution of 110 parts of phosgene in 140 parts of ethylene chloride is stirred into a mixture of 73 parts of dimethylformamide and 190 parts of ethylene chloride with cooling. After standing for several hours, the mixture is diluted with 190 parts of ethylene chloride, 150 parts of α-chloropropyl butyl ether are allowed to flow in at 70 to 800, the mixture is heated to boiling for 20 minutes and, after the addition of 320 parts of butanol, the ethylene chloride is distilled off under reduced pressure.
Then it is neutralized with 30% technical grade sodium methylate solution, 170 parts of sulfaguanidine and a further 360 parts of sodium methylate solution are added.
It is now heated to 700 for 10 hours. After the usual work-up, 140 parts of 5-methylsulfadiazine are obtained.
Example 22
A solution of 110 parts of phosgene in 140 parts of ethylene chloride is stirred into a mixture of 73 parts of dimethylformamide and 190 parts of ethylene chloride with cooling. After standing for several hours, the mixture is diluted with 190 parts of ethylene chloride, 178 parts of α-chloro-isopentyl-butyl ether are allowed to flow in at 70-80, heated to boiling for 20 minutes and, after the addition of 320 parts of butanol, the ethylene chloride is distilled off under reduced pressure. It is then neutralized with 30% technical grade sodium methylate solution, 170 parts of sulfaguanidine and a further 360 parts of sodium methylate solution are added.
The mixture is heated to 700 for 10 hours and, after the usual work-up, 125 parts of 5-isopropyl-sulfadiazine are obtained.
Example 23
A solution of 110 parts of phosgene in 140 parts of ethylene chloride is stirred into a mixture of 73 parts of dimethylformamide and 190 parts of ethylene chloride with cooling. After standing for several hours, the mixture is diluted with 190 parts of ethylene chloride, 234 parts of α-chloro-nonyl-butyl ether are allowed to flow in at 70 to 800, heated to boiling for 20 minutes and, after the addition of 320 parts of butanol, the ethylene chloride is distilled off under reduced pressure.
The mixture is then neutralized with 30% technical grade sodium methylate solution, 170 parts of sulfaguanidine and a further 360 parts of sodium methylate solution are added, the mixture is heated to 700 for 10 hours and, after the solvent has been distilled off and after the usual work-up, 115 parts of 5-heptyl-sulfadiazine are obtained.