CH390459A

CH390459A - Verfahren zur Herstellung einer Kunstharz-Arzneimittelverbindung

Info

Publication number: CH390459A
Application number: CH6444158A
Authority: CH
Inventors: Paul Rety Stephen; Herbert Linnell Wilfred; Timmington Herbert
Original assignee: Clinical Products Limited
Priority date: 1958-03-17
Filing date: 1958-09-26
Publication date: 1965-04-15
Also published as: CH393636A; GB885087A

Description

Verfahren zur Herstellung einer Kunstharz-Arzneimittelverbindung
Es ist in der Therapie erwünscht, orale Arzneimittel zur Verfügung zu haben, die ihren Wirkstoff möglichst gleichmässig und langsam abgeben. Es sind zu diesem Zweck physikalische Methoden vorgeschlagen worden, wie z. B. die, die Abgabe des Arzneimittels zu verzögern durch die Herstellung von Tabletten, die langsam zerfallen oder durch tZberziehen von pellets mit langsam löslichen Filmen.

Es ist nun gefunden worden, dass eine länger dauernde und gleichmässigere Freigabe des Arzneimittels erzielt werden kann, wenn dieses in vivo durch einen Ionenaustausch freigesetzt wird.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Kunst harzarzneimittelverbindungen, die Salze des als Base wirkenden Harzes mit dem als Säure wirkenden Arzneimittel darstellen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Kunstharz-Arzneimittelverbindung, die unter den normalen gastro-intestinalen Einwirkungen das gebundene Arzneimittel langsam und während längerer Zeit freigibt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Benzoesäure oder eines ihrer Derivate mit einem Anionenaustauschharz umgesetzt wird, das auf einem Polymer eines äthylenisch ungesättigten Materials aufgebaut ist.

Zum Beispiel kann eine Acetoxy- oder Hydroxybenzoesäure oder ein amphoteres Derivat davon mit stark basischen Anionen-Austauscherharzen umgesetzt werden, z. B. einem vernetzten Styrolpolymer, die quaternäre Ammoniumgruppen oder Aminogruppe enthalten. Dabei bildet sich ein Salz, welches als Kunstharz-Abkömmling bezeichnet werden kann.

Geeignete vernetzte Polystyrol-Harze, die quaternäre Amoniumgruppen oder Aminogruppen enthalten, sind im Handel unter folgenden Bezeichnungen bekannt: De Acidite FF (in der Chloridform) ein Polystyrolharz, das mit aliphatischen Estern vernetzt ist und quaternäre Gruppen enthält.

De Acidite G ein vernetztes Polystyrolharz, das Diäthylamino gruppen enthält.

Amberlite IRA-400 ein Polystyrolharz, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und quaternäre Ammoniumgruppen enthält.

Amberlite IR-45 ein Polystyrolharz, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und Polyamidgruppen enthält.

Dowex 1 und Dowex 2
Polystyrolharze, die mit Divinylbenzol vernetzt sind und quaternäre Ammoniumgruppen enthalten.

Hydroxyderivate von Benzoesäure, die erfindungsgemäss verwendet werden können, sind z. B.: Salizylsäure, Para-hydroxy-benzoesäure und Para-aminosalizylsäure. Ein geeignetes Acetoxyderivat von Benzoesäure ist z. B. Acetyl-salizylsäure.

Stärker konzentrierte Kunstharzverbindungen können dadurch erhalten werden, dass die erhaltenen Verbindungen ein- oder mehrmals mit weiteren Lösungen der Benzoesäure oder des verwendeten Derivates in Berührung gebracht werden.

Kunstharzverbindungen von geringer Konzentration lassen sich erzielen, indem die erhaltenen Kunstharzverbindungen mit ungebundenem Kunstharz vermischt werden.

Eine allgemeine Verfahrensweise ist wie folgt: Die Benzoesäure oder deren Derivat wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. destilliertem Wasser, Alkohol, Eisessig, Aceton, Natriumacetat oder einer Mischung dieser Stoffe, gelöst. Das Harz wird dann zugefügt und das Ganze gerührt, bis das System einen Gleichgewichtszustand erreicht hat, wie er durch den pH-Wert angezeigt wird oder durch Versuch bestimmt worden ist. Die gebildete Verbindung kann als Feststoff aus der Lösung entfernt werden. Sie wird danach mit Alkohol gewaschen und getrocknet, vorzugsweise bis der Feuchtigkeitsgehalt 2 % nicht übersteigt.

Beispiel 1 Eine Verbindung aus Aminoaustauschharz und Azetylsalizylsäure weist folgende Strukturformel auf:
EMI2.1

Der Quotient m/n gibt den Grad der Sättigung des Kunstharzes mit dem Arzneimittel an.

Das Herstellungsverfahren ist im einzelnen wie folgt: Es wird eine 5- bis 20 % ige Lösung von Azetylsalizylsäure in 95 %igem Alkohol hergestellt. Dieser Lösung werden 2 S Eisessig zugefügt. 100 cm3 dieser Lösung werden dann 15 g eines geeigneten vernetzten Polystyrolharzes zugegeben, das quaternäre Am moniumgruppen enthält, also z. B. De Acidite FF : FF (in der Chloridform), De Acidite E , De Acidite G , Amberlite IRA-400 , Dowex 1 oder Dowex 2 . Das Ganze wird während 24 Stunden mässig gerührt oder bis der pH-Wert konstant geworden ist oder wie durch Versuch bestimmt worden ist.

Die Kunstharz-Azetyl-salizylsäure-Verbindung wird von der Lösung abgetrennt und mit 95 %igem Alkohol gewaschen und getrocknet, und zwar bei einer Temperatur, die 600 C nicht übersteigt, bis der Feuchtigkeitsgehalt nicht mehr als 2 % beträgt.

Dieses Herstellungsverfahren kann wie folgt modifiziert werden: a) Um eine stärker konzentrierte Kunstharzverbin dung zu erhalten, kann die gemäss obigen An gaben hergestellte Kunstharzverbindung vor der
Trocknung in eine frische Alkohol-Essigsäure
Lösung von Azetyl-salizylsäure gegeben werden.

Dieser Vorgang und die nachfolgende Trocknung wird wiederholt. b) Eine weniger konzentrierte Kunstharz-Azetyl-sali zylsäure-Verbindung wird hergestellt, indem man geeignete Mengen der erhaltenen Kunstharz-Aze tyl-salizylsäure-Verbindung mit nicht umgesetztem
Kunstharz vermischt. c) Anstelle von Alkohol wird ein anderes der oben genannten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, ver wendet. d) Die 2 % Eisessig können durch Natriumacetat oder
Athylacetat ersetzt werden. e) Eine 10% ige Lösung von Azetyl-salizylsäure in 95 Óigem Alkohol und 2 % Eisessig wird durch eine Kolonne eines geeigneten Kunstharzes flie ssen gelassen, bis die zugegebene und die aus fliessende Flüssigkeit dieselbe Zusammensetzung haben.

Die Kunstharzverbindung wird dann mit
Alkohol gewaschen und bis zu einem maximalen
Feuchtigkeitsgehalt von 2 S getrocknet, und zwar bei einer Temperatur unterhalb 600 C. Beispiel 2
Als zweites Beispiel eines Kunstharz-Abkömmlings kann ein Kunstharz-Parahydroxybenzoat genannt werden, dessen Strukturformel wie folgt aussieht:
EMI2.2

Das Herstellungsverfahren ist im einzelnen wie folgt: Der pH-Wert einer 10 % igen Lösung von Parahydroxybenzoesäure in 90igem Alkohol wird bestimmt. 100 cm3 dieser Lösung werden unter Rühren 5 g eines geeigneten Polystyrols zugegeben, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und quaternäre Ammoniumgruppen enthält. Es kann auch ein anderes geeignetes Kunstharz verwendet werden (siehe Beispiel 1).

Der pH-Wert wird nach gewissen Zeitabständen bestimmt und die Reaktion fortgesetzt, bis der pH Wert konstant bleibt. Die Kunstharzverbindung wird von der Lösung abgetrennt, mit Alkohol gewaschen und bei einer Temperatur unterhalb 600 C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht über 2% luftgetrocknet.

Dieses Herstellungsverfahren kann wie folgt modifiziert werden: a) Anstelle der alkoholischen Lösung kann eine 10m ige Suspension von Parahydroxybenzoesäure in destilliertem Wasser, z. B. als Mutterlauge, ver wendet werden. b) Jedes andere geeignete organische Lösungsmittel, wie z. B.

Aceton, kann anstelle von Alkohol ver wendet werden. c) Eine 10% ige Lösung von Parahydroxybenzoe säure in Alkohol wird durch eine Kolonne eines geeigneten Kunstharzes fliessen gelassen, bis die
Zusammensetzung der eine und ausfliessenden Flüs sigkeit übereinstimmt. d) Eine 10% ige Lösung von Natrium-parahydroxy benzoeat in destilliertem Wasser wird anstelle der
Säure verwendet. e) Um eine höherkonzentrierte Kunstharzverbindung zu erhalten, wird das erhaltene Kunstharz-Para hydroxybenzoat (unter Gebrauch eines anderen
Lösungsmittels als Alkohol) vor der Trocknung mit einer frischen Lösung von Parahydroxy benzoesäure in Alkohol oder einem anderen ge eigneten organischen Lösungsmittel oder einer Lö sung von Natrium-parahydroxybenzoat (wo an wendbar) behandelt.

ss Um eine weniger konzentrierte Kunstharzverbin dung zu erhalten, wird das erhaltene Kunstharz
Parahydroxybenzoat mit freiem Kunstharz in ge eigneten Mengen vermischt.

Beispiel 3
Als drittes Beispiel eines Kunstharz-Abkömmlings kann ein Kunstharz-Paraaminosalizylat genannt werden, dessen Strukturformel wie folgt aussieht:
EMI3.1

Das Herstellungsverfahren ist im einzelnen genau gleich wie im vorangehenden Beispiel angegeben.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Kunstharz-Arzneimittelverbindung, die unter normalen gastro-intestinalen Einwirkungen das gebundene Arzneimittel langsam und während längerer Zeit freigibt, dadurch gekennzeichnet, dass Benzoesäure oder eines ihrer Derivate mit einem Anionenaustauschharz umgesetzt wird, das auf einem Polymer eines äthylenisch ungesättigten Materials aufgebaut ist.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Harz quaternäre Ammoniumgruppen enthält.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Harz ein vernetztes Styrolpolymer ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder den Unteransprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Benzoesäurederivat eine Acetoxy- oder Hydroxybenzoesäure oder ein amphoteres Derivat davon ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder den Unteransprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Derivat Paraaminosalizylsäure oder Parahydroxybenzoesäure verwendet wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder den Unteransprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung des Kunstharzes zwecks Erzielung einer höheren Arzneimittelkonzentration weiter mit der Lösung der Benzoesäure oder deren Derivat umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder den Unteransprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der erhaltenen Kunstharz-Arzneimittelverbindung an Benzoesäure oder deren Derivat durch weitere Umsetzung mit ungebundenem Kunstharz gesenkt wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteransprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Kunstharz-Arzneimittelverbindung getrocknet wird.