Verfahren zur Herstellung von heterocycfischen Verbindungen Es wurde gefunden, dass man zu am Indolstick- stoff substituierten Amiden der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe, R.., und R, je Wasserstoff, eine Alkyl-, Hydroxy- alkyl-,
Alkoxyalkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe, oder R., und R3 zusammen eine höchstens fünf Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltende Alky- lenkette und x y die Gruppierung
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bedeuten, gelangt,
indem man eine am Indolstick- stoff substituierte Lysergsäure oder Dihydrolyserg- säure der Formel 1I mit Schwefeltrioxyd in ein ge mischtes Anhydrid überführt und dieses mit einem Amin der Formel III umsetzt.
Die praktische Ausführung des Verfahrens ge staltet sich beispielsweise wie folgt: Man löst unter Feuchtigkeitsausschluss 1 Mol eines Alkalisalzes einer Verbindung der Formel II in einer Lösung von 2 Mol Schwefeltrioxyd in Acetonitril oder einem Dialkyl- formamid,
vorzugsweise Dimethylformamid. Das Gemisch lässt man einige Minuten bei einer Tempe ratur zwischen -30 bis -h 20 stehen und versetzt das entstandene gemischte Anhydrid hierauf mit 3 bis 5 Mol eines Amins der Formel 11I, das zweck mässig in Verdünnung mit dem zuerst angewandten Lösungsmittel zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch lässt man anschliessend noch einige Minuten bei der gleichen Temperatur stehen.
Zur Aufarbeitung wird der Schwefeltrioxydkomplex bei tiefer Temperatur durch Zusatz von Wasser zerstört, und die erhaltene mehr oder weniger klare Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugs- weise mit Essigsäureäthylester, ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Essigsäureäthylesterextraktes wird das Lösungsmittel verdampft und das verbleibende Roh produkt durch Chromatographie und/oder Kristalli sation, oder durch Salzbildung mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure gereinigt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Amide der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure sind bei Raumtemperatur zum Teil sehr schön kristallisierte Verbindungen, die mit anorganischen oder orga nischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie geben mit dem Keller scheu Reagens positive Farbreaktionen.
Es war bekannt, dass man am Indolstickstoff (1-Stellung) substituierte Lysergsäure- oder Dihydro- lySergsäureamide herstellen kann, indem man Lyserg- säure- oder Dihydrolysergsäureamide in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid, und die entstan denen Alkalisalze im gleichen Lösungsmittel mit Alkyl-,
Alkenyl- oder Aralkylhalogeniden behandelt. Dieses Verfahren liefert jedoch je nach den ver wendeten Ausgangsmaterialien sehr unterschiedliche Ausbeuten. Dies ist durch die Bildung von Zer setzungsprodukten einerseits und durch die Ent stehung von unerwünschten Nebenprodukten ander seits bedingt.
Unerwünschte Nebenprodukte entstehen vor allem dann, wenn das Molekül der Ausgangssubstan zen noch andere reaktionsfähige Stellen, wie z. B. Hydroxylgruppen oder aktive Wasserstoffatome am Amid-Stickstoff, enthalten. Gelangen nicht hydrierte Lysergsäureamide
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als Ausgangsstoffe zur Anwendung, so wird in vielen Fällen auch der Wasserstoff am Kohlenstoff in 8-Stellung des Lysergsäuregerüstes substituiert.
In folge Bildung solcher Nebenprodukte sind häufig zur Isolierung der gewünschten reinen Endprodukte langwierige Reinigungsoperationen, wie vor allem die technisch schwierig durchführbare Adsorptions- chromatographie, notwendig.
Das bekannte Verfahren ist zudem in vielen Fällen auch unwirtschaftlich, weil die technisch schwierige und gelegentlich niedrige Ausbeuten lie fernde Substitution in 1-Stellung in der letzten Ver fahrensstufe der Synthese, also mit kostspieligen Ausgangsmaterialien, durchgeführt werden muss.
Das vorliegende Verfahren ist daher besonders für die technische Herstellung der Verfahrenspro dukte geeignet und gestattet, grosse Mengen dieser Präparate rationell und in guter Ausbeute herzustel len. Hervorzuheben ist dabei die Tatsache, dass aus der gleichen in 1-Stellung substituierten Säure der Formel II mehrere verschiedene Endprodukte her gestellt werden können.
So kann beispielsweise 1-Methyl-D-lysergsäure mit einem Mono- oder Di- alkylamin, mit einem Hydroxylalkylamin, mit einem cycloaliphatischen oder mit einem heterocyclischen Amin umgesetzt werden. Die gleichen Möglichkeiten bieten sich natürlich auch in der Reihe der hydrier ten Lysergsäure
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Ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, dass die Ausgangssubstanzen der For mel I leicht zugänglich und relativ billig sind.
Sie können beispielsweise erhalten werden, indem man ein in 1-Stellung substituiertes Mutterkornalkaloid, wie z. B. 1 Methyl-ergotamin oder 1-Methyl-9,10- dihydro-ergotamin, in einem Alkohol mit Barium hydroxyd erhitzt, die Bariumionen mit Schwefelsäure ausfällt und filtriert. Nach Zusatz von Ammoniak und Einengen des Filtrates kristallisiert die ge wünschte, am Indolstickstoff substituierte Säure aus.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten Amide zeichnen sich durch starke Serotonin- hemmende Wirkung aus. Sie sind deshalb zur thera peutischen Verwendung bei arthritischen, allergischen und entzündlichen Erscheinungen geeignet. Ausser dem ist die klinische Verwendung der Verbindungen in solchen Fällen angezeigt, bei denen die Serotonin- Bildung durch das enterochromaffine System (Carci- noid-System) abnorm erhöht ist.
Da Serotonin ein physiologischer Wirkstoff ist, der in den verschie densten Organen und speziell auch im Gehirn vor kommt, eignen sich die Amide auch zur Behandlung von psychischen Erkrankungen. Ausserdem können die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet wer den.
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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz punkte sind nicht korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-D lysergsäure-(+)-butanolamid-(2') Man löst 1,0 g 1 - Methyl- D - lysergsäure und 86 mg Lithiumhydroxyd (89 % ig) unter Schütteln in 150 cm3 abs. Methanol, fügt 0,5g Aktivkohle hinzu, filtriert durch Talk, verdampft das Filtrat zur Trockne und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden auf 80 im Hochvakuum.
Das trockene Lithiumsalz der 1-Methyl-D-lysergsäure löst man nun in 30 cm3 Dimethylformamid und versetzt die Lösung bei 0<B>'</B> mit einer Lösung von 547 mg Schwefeltrioxyd in 5,5 cm3 Dimethylformamid. Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0 , kühlt dann auf -10 ab, fügt 1,5 g (+)-Butanolamin-(2) hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10 .
Zur Zersetzung des Schwefel- trioxyd-Komplexes versetzt man nun bei -60 mit 250 cm-' Wasser und schüttelt mit Essigsäureäthyl- ester aus. Beim Verdampfen der über Kaliumcarbo- nat getrockneten Essigsäureäthylesterlösung verbleibt ein Rohprodukt, aus dem das reine 1-Methyl-D- lysergsäure-(+)-butanolamid-(2') in folgender Weise als Bimaleinat abgeschieden wird:
Man löst das Rohprodukt in 5 cms Methanol, fügt eine Lösung von 350 mg Maleinsäure in 2 cm-' Methanol hi<U>nzu</U> und versetzt das spontan kristallisierende Gemisch langsam mit 15 cm3 Äther. Nadeln aus Methanol. Smp. uncharakteristisch, Zers. oberhalb 165'. [a] D = + 40' (c = 0,3 in Wasser).
Kellersche Farbreaktion: blau.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl- D-lysergsäure wird hergestellt, indem man eine methanolische Lösung von 1-Methyl-ergotamin mit Bariumhydroxyd erhitzt, die Bariumionen mit Schwe felsäure ausfällt, nach Filtration mit Ammoniak ver setzt und die Lösung auf ein kleines Volumen ein engt, wobei die 1-Methyl-D-lysergsäure auskristalli siert. Smp. 224 .
<I>Beispiel 2</I> 1-Allyl-D lysergsäure-äthylamid Man löst 1,0 g 1-Allyl-D-lysergsäure (Smp. 209 bis 211') und 88 mg Lithiumhydroxyd (89%ig) unter Schütteln in 150 cms abs. Methanol, fügt 0,5 g Aktivkohle hinzu, filtriert durch Talk, verdampft das Filtrat zur Trockne und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden auf 80' im Hochvakuum.
Das trockene Lithiumsalz der 1-Allyl-D-lysergsäure löst man nun in 30 cm3 Dimethylformamid und versetzt die Lö sung bei 0' mit einer Lösung von<B>510</B> mg Schwefel- trioxyd in 5 cm3 Dimethylformamid. Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0', kühlt dann auf -10' ab, fügt 0,72 g wasserfreies Äthylamin hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10'.
Zur Zersetzung des Schwefeltrioxyd-Komplexes versetzt man nun bei -60'' mit 250 cm-' Wasser und schüttelt mit Chloro form aus. Beim Verdampfen der über Kaliumcarbo- nat getrockneten Chloroformlösung verbleibt ein Rohprodukt, das beim Bespritzen mit Essigsäure- äthylesterlösung kristallisiert. Nach einmaliger Kri stallisation aus Essigsäureäthylester/Hexan erhält man farblose Nadeln vom Smp. 169'.
[a] D = -16,5' (c = 0,3 in Pyridin). Aus dem Rohprodukt kann das reine 1-Allyl-D- lysergsäureäthylamid auch als Bimaleinat ausgeschie den werden: Man löst das Rohprodukt in 5 cm3 Me thanol, fügt eine Lösung von 350 mg Maleinsäure in 2 cm3 Methanol hinzu und versetzt das spontan kristallisierende Gemisch langsam mit 15 cm3 Äther. Nadeln aus Methanol. Smp. 190' (Zers.).
Kellersche Farbreaktion: blau.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Allyl-D- lysergsäure wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 1,4 g Natrium in 200 cms flüssigem Ammoniak wird mit Ferrinitrat zum Natriumamid oxydiert, und zu der entfärbten Lösung 5,0 g D-Lysergsäure hinzu gefügt. Nach 5 Minuten versetzt man die Lösung mit einem Gemisch von 10 g Allylbromid und 20 cm3 Äther. Nach weiteren 5 Minuten verdampft man den Ammoniak und nimmt den Rückstand in etwa 100 cm3 Wasser auf.
Anschliessend filtriert man vom Eisenhydroxyd ab, bringt das Filtrat durch Zusatz von Essigsäure auf ein pH von 4-6, dekantiert von der ausgeschiedenen schmierigen 1-Allyl-D-lyserg- säure ab und kristallisiert die Verbindung aus Me thanol um. Smp. 209-211 .
[a] D = + 99' (c = 0,5 in 0,1n Methansulfon- säure).
Kellersche Farbreaktion: graublau. <I>Beispiel 3</I> 1 Äthyl-D-lysergsäure-äthylamid Man löst 2,5 g 1-Äthyl-D-lysergsäure (Smp. 219 bis 220') und 221 mg Lithiumhydroxyd (89 % ig) unter Schütteln in 150 cm3 Methanol, fügt 0,5 g Aktivkohle hinzu, filtriert durch Talk, verdampft das Filtrat zur Trockne und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden auf 80' im Hochvakuum.
Das trockene Lithiumsalz der 1 Äthyl-D-lysergsäure löst man nun in 60 cm3 Dimethylformamid und versetzt die Lö sung bei 0' mit 14,7 cm3 einer Schwefeltrioxyd- Dimethylformamid - Komplexlösung (Gehalt 94 mg S03/cm3 Dimethylformamid). Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0', kühlt dann auf -10' ab, fügt 1,91g Äthylamin hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10'.
Zur Zersetzung des Schwefeltrioxydkom- plexes versetzt man nun bei -60' mit 250 cm3 Wasser und schüttelt mit Chloroform aus. Beim Ver dampfen der über Kaliumcarbonat getrockneten Chloroformlösung verbleibt ein Rohprodukt, aus dem das reine 1 Äthyl-D-lysergsäure-äthylamid als Bi- maleinat ausgeschieden wird:
Man löst das Rohpro dukt in 10 cm3 Methanol, fügt eine Lösung von 805 mg Maleinsäure in 5 cm3 Methanol hinzu, und versetzt das spontan kristallisierende Gemisch lang sam mit 15 cm3 Äther.
Nadeln aus Methanol, Smp. 179-180' (Zers.). Kellersche Farbreaktion: blau.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl- D-lysergsäure wird in analoger Weise wie die 1-Allyl- D-lysergsäure (Beispiel 1, letzter Absatz) aus 5 g D-Lysergsäure, 1,4g Natrium und 12g Äthyljodid in 200 cm3 flüssigem Ammoniak hergestellt. Prismen aus Methanof. Smp. 219-220'.
[a] D = + 113' (c = 0,5 in 0,1n Methansulfon- säure).
Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 4</I> 1-n-Propyl-D-lysergsäure-(+)-butanolamid-(2') Die Lösung von 2,39g Lithiumsalz der 1-n-Pro- pyl-D-lysergsäure in 30 cm3 Dimethylformamid wird bei 0' mit einer Lösung von 1,2 g Schwefeltrioxyd in 12 cm?, Dimethylformamid versetzt. Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0', fügt dann bei -10' 3,37 g (+)-Butanolamin-(2) hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10'.
Zur Zersetzung des Schwefel trioxyd-Komplexes versetzt man das Reaktions gemisch bei -60' mit 200 cm3 Wasser und schüt telt mit Chloroform aus. Die über Kaliumcarbonat getrocknete Chloroform/Dimethylformamid-Lösung verdampft man sodann bei 40 , am Schluss bei einem Druck von etwa 0,01 mm Hg zur Trockne.
Der Rückstand, das 1-n-Propyl-D-lysergsäure-(+)-butanol- amid-(2'), wird in der folgenden Weise in das kri stallisierte Maleinat übergeführt: Man löst das Amid in 40 em3 Methanol, fügt eine Lösung von 1 g Ma leinsäure in 10 cm3 Methanol hinzu, und versetzt vorsichtig mit etwa 50 cm3 Äther, wobei das 1-n-. Propyl-D-lysergsäure-(+)-butanolamid-(2')-bimaleinat in Form farbloser Nadeln auskristallisiert. Smp. 194 bis 197 .
[a] D = + 36 (c = 0,25 in Wasser). Kellersche Farbreaktion: blau.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-n-Propyl- D-lysergsäure wird hergestellt, indem man D-Lyserg- säure in flüssigem Ammoniak mit Natriumamid be handelt und das entstandene Natriumsalz im gleichen Lösungsmittel mit n-Propyljodid umsetzt. Smp. 206 bis 208 .
[a] D = + 102 (c = 0,5 in 0,1n Methansulfon- säure).
Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 5</I> 1-Allyl-D lysergsäure-cyclopentylamid Man löst 1,1 g 1-Allyl-D-lysergsäure und 86 mg Lithiumhydroxyd (89 % ig) unter Schütteln in 150 cm-' Methanol, fügt 0,5g Aktivkohle hinzu, fil triert durch Talk, verdampft das Filtrat zur Trockne und erhitzt anschliessend 2 Stunden auf 80 im Hochvakuum.
Das trockene Lithiumsalz der 1-Allyl- D-lysergsäure löst man nun in 50 cm3 Dimethyl- formamid und versetzt die Lösung bei 0 mit einer Lösung von 547 mg Schwefeltrioxyd in 5,5 cm3 Di- methylformamid. Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0 , kühlt dann auf -10 ab, fügt 1,5 g Cyclo- pentylamin hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10 .
Zur Zersetzung des Schwefeltrioxydkomplexes versetzt man nun bei -60 mit 250 cm3 Wasser und schüttelt anschliessend mit Essigsäureäthylester aus. Die organische Phase trocknet man über Pottasche, verdampft zur Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an einer Säule von 30 g Alumi niumoxyd.
1-Allyl-D-lysergsäure-cyclopentylamid wird mit Chloroform ins Filtrat gewaschen. Es kristallisiert aus Benzol/Äther in Prismen vom Smp. 148-150 . [a.] D = -65 (c = 0,2 in Pyridin).
Kellersche Farbreaktion: hellbraun bis rosa. Van Urksche Farbreaktion: schwach rosa.
Process for the preparation of heterocyclic compounds It has been found that amides of lysergic acid and dihydrolysergic acid of the formula I (see formula sheet), in which R1 is an alkyl, alkenyl or aralkyl group, R .., and R, each hydrogen, one alkyl-, hydroxy- alkyl-,
Alkoxyalkyl, aralkyl or cycloalkyl group, or R., and R3 together an alkylene chain containing at most five carbon atoms in a straight chain and x y the grouping
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mean, arrives,
by converting a lysergic acid or dihydrolysergic acid of the formula II substituted on the indole nitrogen with sulfur trioxide into a mixed anhydride and reacting this with an amine of the formula III.
The practical implementation of the process is as follows: 1 mol of an alkali metal salt of a compound of the formula II is dissolved in a solution of 2 mol of sulfur trioxide in acetonitrile or a dialkylformamide, with the exclusion of moisture,
preferably dimethylformamide. The mixture is allowed to stand for a few minutes at a temperature between -30 to -h 20 and the resulting mixed anhydride is then mixed with 3 to 5 mol of an amine of the formula 11I, which is expediently added in dilution with the solvent used first. The reaction mixture is then left to stand for a few minutes at the same temperature.
For work-up, the sulfur trioxide complex is destroyed at low temperature by adding water, and the more or less clear solution obtained is shaken out with a water-immiscible solvent, preferably with ethyl acetate. After the ethyl acetate extract has been dried, the solvent is evaporated and the remaining crude product is purified by chromatography and / or crystallization, or by salt formation with a suitable inorganic or organic acid.
The amides of lysergic acid and dihydrolysergic acid prepared according to the invention are in part very nicely crystallized compounds at room temperature which form stable salts with inorganic or organic acids that crystallize at room temperature. They give positive color reactions with the basement shy reagent.
It was known that lysergic acid or dihydric acid amides substituted on the indole nitrogen (1-position) can be prepared by mixing lysergic acid or dihydrolysergic acid amides in liquid ammonia with an alkali amide, and the resulting alkali salts in the same solvent with alkyl,
Treated alkenyl or aralkyl halides. However, this process gives very different yields depending on the starting materials used. This is due to the formation of decomposition products on the one hand and the formation of unwanted by-products on the other.
Unwanted by-products arise mainly when the molecule of the starting substances zen other reactive sites, such. B. hydroxyl groups or active hydrogen atoms on the amide nitrogen. Unhydrogenated lysergic acid amides get
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as starting materials for use, in many cases the hydrogen on the carbon in the 8-position of the lysergic acid structure is also substituted.
As a result of the formation of such by-products, lengthy purification operations, such as adsorption chromatography, which is technically difficult to carry out, are often necessary to isolate the desired pure end products.
In many cases, the known process is also uneconomical because the technically difficult and occasionally low yields substitution in the 1-position in the last process stage of the synthesis, that is to say with costly starting materials, has to be carried out.
The present process is therefore particularly suitable for the industrial production of process products and allows large quantities of these preparations to be produced efficiently and in good yield. It should be emphasized that several different end products can be produced from the same acid of the formula II substituted in the 1-position.
For example, 1-methyl-D-lysergic acid can be reacted with a mono- or dialkylamine, with a hydroxylalkylamine, with a cycloaliphatic or with a heterocyclic amine. The same possibilities are of course also available in the hydrogenated lysergic acid series
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Another advantage of the present method is that the starting substances of the formula I are easily accessible and relatively cheap.
They can be obtained, for example, by using an ergot alkaloid substituted in the 1-position, such as. B. 1 methyl-ergotamine or 1-methyl-9,10-dihydro-ergotamine, heated in an alcohol with barium hydroxide, the barium ions are precipitated with sulfuric acid and filtered. After adding ammonia and concentrating the filtrate, the desired acid substituted on the indole nitrogen crystallizes out.
The amides produced by the present process are distinguished by a strong serotonin-inhibiting effect. They are therefore suitable for therapeutic use in the case of arthritic, allergic and inflammatory symptoms. In addition, the clinical use of the compounds is indicated in those cases in which the serotonin formation by the enterochromaffin system (carcinoid system) is abnormally increased.
Since serotonin is a physiological active ingredient that occurs in a wide variety of organs and especially in the brain, the amides are also suitable for the treatment of mental illnesses. In addition, the products of the process can also be used as intermediates in the manufacture of drugs.
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In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are not corrected.
<I> Example 1 </I> 1-methyl-D-lysergic acid - (+) - butanolamide- (2 ') 1.0 g of 1-methyl-D-lysergic acid and 86 mg lithium hydroxide (89%) are dissolved with shaking in 150 cm3 abs. Methanol, add 0.5 g of activated charcoal, filtered through talc, the filtrate evaporated to dryness and then heated to 80 for a further 2 hours in a high vacuum.
The dry lithium salt of 1-methyl-D-lysergic acid is now dissolved in 30 cm3 of dimethylformamide, and a solution of 547 mg of sulfur trioxide in 5.5 cm3 of dimethylformamide is added to the solution at 0 <B> '</B>. The mixture is kept at 0 for 10 minutes, then cooled to -10, 1.5 g of (+) - butanolamine- (2) are added and kept at -10 for a further 10 minutes.
To decompose the sulfur trioxide complex, add 250 cm-1 of water at -60 and shake out with ethyl acetate. When the ethyl acetate solution dried over potassium carbonate evaporates, a crude product remains from which the pure 1-methyl-d-lysergic acid - (+) - butanolamide- (2 ') is separated out as bimaleate in the following way:
The crude product is dissolved in 5 cms of methanol, a solution of 350 mg of maleic acid in 2 cm- 'methanol is added and the spontaneously crystallizing mixture is slowly mixed with 15 cm3 of ether. Methanol needles. M.p. uncharacteristic, dec. above 165 '. [a] D = + 40 '(c = 0.3 in water).
Keller's color reaction: blue.
The 1-methyl-D-lysergic acid used as the starting material is prepared by heating a methanolic solution of 1-methyl-ergotamine with barium hydroxide, precipitating the barium ions with sulfuric acid, after filtration with ammonia, and reducing the solution to a small volume narrowed, whereby the 1-methyl-D-lysergic acid crystallized out. M.p. 224.
<I> Example 2 </I> 1-Allyl-D-lysergic acid ethylamide 1.0 g of 1-allyl-D-lysergic acid (melting point 209 to 211 ') and 88 mg of lithium hydroxide (89%) are dissolved with shaking in 150 cms abs. Methanol, add 0.5 g of activated charcoal, filtered through talc, the filtrate evaporated to dryness and then heated for a further 2 hours at 80 'in a high vacuum.
The dry lithium salt of 1-allyl-D-lysergic acid is now dissolved in 30 cm3 of dimethylformamide and a solution of 510 mg of sulfur trioxide in 5 cm3 of dimethylformamide is added to the solution at 0 '. The mixture is kept at 0 'for 10 minutes, then cooled to -10', 0.72 g of anhydrous ethylamine is added and kept at -10 'for a further 10 minutes.
To decompose the sulfur trioxide complex, add 250 cm- 'of water at -60' 'and shake out with chloro form. When the chloroform solution, which has been dried over potassium carbonate, evaporates, a crude product remains, which crystallizes when sprayed with ethyl acetate solution. After a single crystallization from ethyl acetate / hexane, colorless needles with a melting point of 169 'are obtained.
[a] D = -16.5 '(c = 0.3 in pyridine). The pure 1-allyl-D lysergic acid ethylamide can also be eliminated from the crude product as bimaleate: The crude product is dissolved in 5 cm3 of methanol, a solution of 350 mg of maleic acid in 2 cm3 of methanol is added and the spontaneously crystallizing mixture is slowly added 15 cm3 of ether. Methanol needles. M.p. 190 '(dec.).
Keller's color reaction: blue.
The 1-allyl-dysergic acid used as starting material is prepared as follows: A solution of 1.4 g of sodium in 200 cms of liquid ammonia is oxidized with ferric nitrate to form the sodium amide, and 5.0 g of D-lysergic acid are added to the decolorized solution . After 5 minutes, the solution is mixed with a mixture of 10 g of allyl bromide and 20 cm3 of ether. After a further 5 minutes, the ammonia is evaporated and the residue is taken up in about 100 cm3 of water.
The iron hydroxide is then filtered off, the filtrate is brought to a pH of 4-6 by adding acetic acid, decanted from the greasy 1-allyl-D-lysergic acid which has separated out and the compound is recrystallized from methanol. M.p. 209-211.
[a] D = + 99 '(c = 0.5 in 0.1N methanesulfonic acid).
Keller's color reaction: gray-blue. <I> Example 3 </I> 1 Ethyl-D-lysergic acid-ethylamide Dissolve 2.5 g of 1-ethyl-D-lysergic acid (mp. 219 to 220 ') and 221 mg of lithium hydroxide (89%) with shaking in 150 cm3 of methanol, add 0.5 g of activated charcoal, filtered through talc, the filtrate evaporated to dryness and then heated for a further 2 hours at 80 'in a high vacuum.
The dry lithium salt of 1 ethyl-D-lysergic acid is now dissolved in 60 cm3 of dimethylformamide and the solution is treated at 0 'with 14.7 cm3 of a sulfur trioxide-dimethylformamide complex solution (content 94 mg SO3 / cm3 dimethylformamide). The mixture is kept at 0 'for 10 minutes, then cooled to -10', 1.91 g of ethylamine are added and kept at -10 'for a further 10 minutes.
To decompose the sulfur trioxide complex, add 250 cm3 of water at -60 'and shake out with chloroform. When the chloroform solution, dried over potassium carbonate, is evaporated, a crude product remains, from which the pure 1-ethyl-D-lysergic acid-ethylamide is excreted as a bi-maleate:
The raw product is dissolved in 10 cm3 of methanol, a solution of 805 mg of maleic acid in 5 cm3 of methanol is added, and the spontaneously crystallizing mixture is slowly mixed with 15 cm3 of ether.
Methanol needles, m.p. 179-180 '(dec.). Keller's color reaction: blue.
The 1-ethyl-D-lysergic acid used as the starting material is made in a manner analogous to 1-allyl-D-lysergic acid (Example 1, last paragraph) from 5 g of D-lysergic acid, 1.4 g of sodium and 12 g of ethyl iodide in 200 cm3 of liquid ammonia manufactured. Methanof prisms. M.p. 219-220 '.
[a] D = + 113 '(c = 0.5 in 0.1N methanesulfonic acid).
Keller's color reaction: blue. <I> Example 4 </I> 1-n-propyl-D-lysergic acid - (+) - butanolamide- (2 ') The solution of 2.39 g of the lithium salt of 1-n-propyl-D-lysergic acid in 30 cm3 of dimethylformamide is mixed with a solution of 1.2 g of sulfur trioxide in 12 cm3 of dimethylformamide at 0 '. The mixture is kept at 0 'for 10 minutes, then 3.37 g of (+) - butanolamine- (2) are added at -10' and kept at -10 'for a further 10 minutes.
To decompose the sulfur trioxide complex, the reaction mixture is mixed with 200 cm3 of water at -60 'and shaken out with chloroform. The chloroform / dimethylformamide solution, dried over potassium carbonate, is then evaporated to dryness at 40 and finally at a pressure of about 0.01 mm Hg.
The residue, the 1-n-propyl-D-lysergic acid - (+) - butanol amide- (2 '), is converted into the crystallized maleate in the following manner: The amide is dissolved in 40 cubic meters of methanol, one is added Add a solution of 1 g of maleic acid in 10 cm3 of methanol, and carefully add about 50 cm3 of ether, whereby the 1-n-. Propyl-D-lysergic acid - (+) - butanolamide (2 ') - bimaleate crystallized out in the form of colorless needles. M.p. 194 to 197.
[a] D = + 36 (c = 0.25 in water). Keller's color reaction: blue.
The 1-n-propyl-D-lysergic acid used as the starting material is produced by treating D-lysergic acid in liquid ammonia with sodium amide and reacting the resulting sodium salt with n-propyl iodide in the same solvent. M.p. 206-208.
[a] D = + 102 (c = 0.5 in 0.1N methanesulfonic acid).
Keller's color reaction: blue. <I> Example 5 </I> 1-Allyl-D-lysergic acid-cyclopentylamide Dissolve 1.1 g of 1-allyl-D-lysergic acid and 86 mg of lithium hydroxide (89%) in 150 cm- 'methanol while shaking , 5g activated charcoal added, filtered through talc, the filtrate evaporated to dryness and then heated to 80 for 2 hours in a high vacuum.
The dry lithium salt of 1-allyl-D-lysergic acid is now dissolved in 50 cm3 of dimethylformamide and a solution of 547 mg of sulfur trioxide in 5.5 cm3 of dimethylformamide is added to the solution at 0. The mixture is kept at 0 for 10 minutes, then cooled to -10, 1.5 g of cyclopentylamine are added and kept at -10 for a further 10 minutes.
To decompose the sulfur trioxide complex, add 250 cm3 of water at -60 and then shake out with ethyl acetate. The organic phase is dried over potash, evaporated to dryness and the dry residue is chromatographed on a column of 30 g of aluminum oxide.
1-Allyl-D-lysergic acid-cyclopentylamide is washed into the filtrate with chloroform. It crystallizes from benzene / ether in prisms with a melting point of 148-150. [a.] D = -65 (c = 0.2 in pyridine).
Keller's color reaction: light brown to pink. Van Urk's color reaction: pale pink.