Verfahren zur Herstellung von cyclischen Amiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel
EMI0001.0005
Darin stehen R1 und R4 für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 bedeutet Wasserstoff,
substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Reste, und R3 steht für Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl.
Ausser für Wasserstoff kann R2 auch für einen Kohlenwasserstoffrest stehen, besonders einen ali- phatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-9 Kohlen stoffatomen, wie einen Alkylrest, z.
B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek: Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, einen Alkenyl- rest, z. B. Vinyl oder 1-Propenyl oder Allyl, einen Alkinylrest, z.
B. Äthinyl, einen alicyclischen Kohlen wasserstoffrest, besonders einen monocyclischen ge sättigten oder 1-2 Doppelbindungen enthaltenden alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, welcher 3-7 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, besonders einen Cycloalkylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder einen Cycloalkenyl- rest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, z.
B. 2-Cy- clopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cy- clohexenyl, oder einen durch einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie einen durch monocyclische gesättigte oder 1-2 Doppelbindungen aufweisende cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 3-7 Ringkohlenstoffatomen substituierten Alkyl- rest mit 1-7 Kohlenstoffatomen,
besonders mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie einen Cycloalkyl-alkylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen z. B.
Cyclopentyl methyl, 1-Cyclopentyl-äthyl, 2-Cyclopentyl-äthyl, 1-Cyclopentyl-propyl, 3-Cyclopentyl propyl, Cyclohexyl-methyl, 1-Cyclohexyl-äthyl, 2-Cyclohexyl-äthyl, 1-Cyclohexyl-propyl, 3-Cyclohexyl-propyl, oder einen Cycloalkenyl-alkylrest mit 5-6 Ring kohlenstoffatomen, wie 2-Cyclopentenyl-methyl, 3-Cyclopentenyl-methyl,
2-(2-Cyclopentenyl)-äthyl, 2-Cyclohexenyl-methyl, 3-Cyclohexenyl methyl, 1-(3-Cyclohexenyl)-äthyl, 2-(2-Cyclohexenyl)-äthyl oder 3-(2-Cyclohexenyl)-propyl. Die Kohlenwasserstoffreste R., insbesondere die Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, können an beliebiger Stelle substituiert sein. Als Substituenten tragen sie besonders ein oder mehrere Halogenatome, z. B. Fluor, Brom oder in erster Linie Chlor.
Halogensubstituierte Alkylreste sind z. B. der Trifluormethyl-, Chlormethyl-, 2-Chloräthyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl- oder Brommethylrest.
Andere Substituenten sind z. B. Aminogruppen, wie eine primäre Aminogruppe, sekundäre Amino- gruppe, z. B. eine N-Alkylamino-, wie die N-Methylamino- oder N-Äthylamino-, eine N-Arylamino-, z.
B. die N-Phenylamino-, oder eine N-Aral'kylamino-, z. B. die N - Benzylanaino- gruppe, oder besonders eine tertiäre Aminogruppe, in erster Linie eine N,N - Dialkylaminogruppe, in denen die Allcylreste 1-7 Kohlenstoffatome auf weisen, z.
B. die N,N-Dimethylamino-, N-Äthyl-N-methylamino-, N,N-Diäthylamino-, N,N-Dipropylamino-, N,N-Diisopropylamino- oder N,N-Dibutylamino-, eine N-Cycloalkyl-N-alkylaminogruppe, z. B. die N-Cyclopentyl-N-methylamino- oder N-Cyclohexyl-N-methylamino-, eine N-Aralkyl-N-alkylaminogruppe, z.
B. die N-Benzyl-N-methylamino-, die N-Methyl N-(2-phenyläthyl)-amino- oder eine N,N-Alkyleniminogruppe, in denen der niedere Alkylenrest 4-6 Kohlenstoffatome aufweist, wie einen Pyrrolidinorest, z. B. der Pyrrolidino- oder 2-Methyl-pyrrolidinorest, ein Piperidinorest, z.
B. der 2-Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino-, 4-Methylpiperidino-, 3-Hydroxypiperidino-, 3-Acetoxypiperidino-, oder 3-Hydroxymethyl-piperidinorest, oder eine N,N-Hexamethylenimino- oder N,N-Oxa- alkyleniminogruppe, in welcher der Oxaalkylenrest vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome enthält, wie z. B.
der Morpholinorest oder eine N,N-Azaalkylenimino- gruppe, in der der Azaalkylenrest vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. der Piperazino-, 4 - Methyl - piperazino-, 4-Hydroxyäthyl-piperazino- oder 4-Acetoxyäthyl-piperazinorest. Weitere Substi- tuenten, die an diesen Kohlenwasserstoffresten, vor zugsweise an Alkylresten, sitzen können, sind z. B.
die Hydroxygruppe, Acyl-, N-Acylamino- oder Acyl- oxygruppen, worin der Acylrest den Rest einer orga nischen Carbonsäure, z. B.
einer substituierten Kohlensäure, wie Methoxykohlensäure, Äthoxykohlensäure oder Benzyloxykohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure, wie einer Alkan- carbonsäure, z. B.
Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure, einer Alkencarbonsäure, z. B.
Acrylsäure oder Methacrylsäure, einer aliphatischen Dicarbonsäure, z. B. Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, oder Halbester dieser Säuren mit Alkanolen, z. B. mit Methanol oder Äthanol, einer Arylcarbonsäure, besonders einer monocyclischen Arylcarbonsäure, z.
B. Benzoe- oder substituierter Benzoesäuren, einer araliphatischen Carbonsäure, besonders einer mono- cyclischen Aralkancarbonsäure, z. B. Phenylessig- säure oder Dihydrozimtsäure, welche im aromati schen Teil auch weitere Substituenten enthalten kön nen, oder monocyclischer Aralkencarbonsäuren, wie Zimtsäure, oder substituierter Zimtsäuren.
Als Substi- tuenten, die an diesen Carbonsäuren sitzen können, sollen z. B. genannt werden Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, Alkoxyreste, z. B. Methoxy oder Athoxy, Alkyl'endioxyreste, z. B. Methylendioxy-, Nitro- oder Aminogruppen, in erster Linie tertiäre Aminogruppen, wie die N,N-Dialkylamino-, z.
B. N,N-Dimethylamino- oder N,N-Diäthylaminogruppen, Halogenatome, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Halogenalkyl, wie Trifluormethyl.
Ferner können die Kohlenwasserstoffreste R" besonders die Alkylreste, auch durch verätherte Hy- droxy- oder Mercaptogruppen substituiert sein, wo bei die Hydroxy- bzw. Mercaptogruppe aliphatische Kohlenwasserstoffreste tragen, wie Alkyl-, z. B.
Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, oder Alkenyl-, z. B. Vinyl-, Allyl-, oder Aryl-, besonders monocyclische Aryl-, z. B.
Phenyl- oder substituierte Phenyl-, oder bicyclische Aryl-, wie 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-, oder substituierte Naphthylgruppen oder aralipha- tische Kohlenwasserstoffreste, wie monocyclische Aryl-, z.
B. Benzyl-, 1-Phenyläthyl- oder 2-Phenyl- äthyl-, oder substituierte Aralkylgruppen. Die alipha- tischen Kohlenwasserstoffreste und ganz besonders die Arylreste der verätherten Hydroxyl- bzw. Mercapto- gruppen können noch weitere Substituenten tragen, wie Alkylreste, z. B. Methyl- oder Äthyl-, Alkoxygruppen, z.
B. Methoxy- oder Athoxy- . gruppen, Alkylendioxy-, z. B. Methylendioxygruppen. Nitro- oder Amino-, besonders tertiäre Amino- gruppen, wie N,N-Dialkylamino-, z. B. N,N-Dimethylamino- oder N,N-Diäthylaminogruppen, Halogenatome, z. B.
Fluor, Chlor oder Brom, oder Halogenalkyl-, wie Trifluormethylreste. Der Rest R, kann aber auch Arylgruppen, wie monocyclische Aryl-, z. B.
Phenyl- oder substituierte Phenyl-, oder bicyclische Aryl-, z. B.
1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-, oder substituierte Naphthylreste, oder araliphatische Koh lenwasserstoffreste, besonders monocyclische oder bicyclische Aralkyl-, z. B.
Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl- oder 1-Naphthylmethylreste, oder monocyclische oder bicyclische Aralkenyl-, z. B. 2-Phenyläthenylreste, darstellen, wobei diese Reste im aromatischen Teil weitere Substituenten tragen können, wie die oben für die Arylreste der veräther- ten Hydroxyl- bzw. Mercaptogruppen genannten.
Die am Arylrest sitzenden Substituenten, besonders im monocyclischen Arylrest, können an irgendeiner der verfügbaren Stellungen sitzen, wobei ein oder mehrere von den genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten vorhanden sein können.
Weiterhin kann der Rest R, auch für einen heterocyclischen Rest stehen, besonders einen mono- cyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rest, welcher 5-6 Ringkohlenstoffatome enthält, wie der Pyridylrest, z. B. der 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, . ein Piperidylrest, z. B. der 1-Methyl-4-piperidyl-, ein Thienylrest, z. B. der 2-Thienyl-, ein Furylrest, z.
B. der 2-Furyl-, ein Chinolylrest, z. B. der 6-Chinolyl-, oder hetero- cyclisch substituierte aliphatische Kohlenwasser stoffe, wie monocyclische Heterocyclyl-alkylreste, z. B. Thenyl-, wie der 2-Thenylrest, einen Pyrrolidyl-alkylrest, z. B. der 1-Methyl- 3-pyrrolidyl-methyl- oder einen Piperidylalkylrest, z.
B. der 1-Methyl-3-piperidylmethyl- oder 2-(1-Methyl-2-piperidyl)-alkylrest. Diese Reste können auch weitere Substituenten, besonders Alkylgruppen, wie Methyl- oder Äthyl gruppen, niedere Alkoxy-, z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, oder Halogenatome, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, tragen.
Die Reste R1 und R4 stehen vorzugsweise für Wasserstoff. Sie können aber auch substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die unter dem Rest R2 genannten, bedeuten. R1 wie auch R4 steht dabei besonders für Alkyl, besonders für Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, in erster Linie mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B.
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl.
Die Reste R1 und R4 können auch für Alkenyl-, besonders für Alkenylreste mit 2-7 Kohlenstoff atomen, stehen, in erster Linie mit 3-5 Kohlenstoff atomen, z. B.
Allyl, 2-Methylallyl, 3-Methylallyl, 3-Äthylallyl, oder 3,3-Dimethylallyl, Vinyl oder Pent-3-enyl. Andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, für die R1 und R4 stehen können, sind z. B. Alkinyl- reste, alieyclisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie auch substituierte aliphatische Kohlenwasserstoff reste.
Als Substituenten sollen beispielsweise genannt werden freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- gruppen, verätherte Mercaptogruppen, Carboxyl- und Aminogruppen, Halogenatome, Alkanoylreste und Aroylreste. Die Reste R1 und R4 können auch für aromatisch substituierte aliphatische Kohlenwasser stoffreste stehen,
besonders für monocyclische Carbo- cyclylalkyl-, bei denen der Alkylrest vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweist, wie die Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, a,a-Dimethylbenzyl-, 2-Phenylisopropylreste, die im aromatischen Teil auch Substituenten tragen können, wie Alkylgruppen, z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Alkoxygruppen, z. B.
Methoxy, Äthoxy, Alkylendioxy, z. B. Methvlendioxv, Alkylmercapto, z. B. Methylmercapto oder Äthylmercaptp, Nitro-, Amino-, besonders N,N-Dialkyl-amino-, z. B. N,N-Dimethylaminogruppen, Halogenatome, z. B. Fluor, Chlor, Brom, oder Halogenalkyl-, z. B. Trifluormethylreste.
Solche substituierten monocyclischen Aralkylreste sind z. B. substituierte Benzylreste, wie alkyl-substi- tuierte Benzyl-, z. B.
3-Methylbenzyl-, 4-Methylbenzylreste, alkoxy-substituierte Benzyl-, z. B. 2-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl- oder 3,4,5 Trimethoxy- benzyl-, alkylendioxy-substituierte Benzyl-, z. B. 3,4-Methylendioxy-benzyl-, alkylmercapto-substituierte Benzyl-, z. B.
4-Methylmercapto-benzyl , nitro-substituierte Benzyl-, z. B. 3-Nitrobenzyl- oder 4-Nitrobenzyl-, N,N-dialkylamino-substituierte Benzyl-, z. B. die 3-N,N-Dimethylamino-benzyl- oder 4-Dimethylamino-benzyl-, oder halogensubstituierte Benzyl-, z. B.
3-Fluorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 3,4-Dichlorbenzyl- oder 2,5-Dibrombenzylreste, oder halogenalkyl-substituierte Benzyl-, wie 4-Trifluormethyl-benzylreste, substituierte 2-Phenyläthylreste, wie 2-alkyl-substi- tuierte Phenyläthyl-, z. B.
2-(3-Methylphenyl)-äthyl-, 2-(4-Methylphenyl)-äthyl- oder 2-(4-Isopropylphenyl)-äthyl-, 2-(alkoxy-substituierte Phenyl)-äthyl-, z. B. 2-(2-Methoxyphenyl)-äthyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl-, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl-, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-äthyl-, 2-(alkylendioxy-substituierte Phenyl)-äthyl-, z. B.
2-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-äthyl-, 2-(alkyhnercapto-substituierte Phenyl)-äthyl, z. B.
2-(4-Methylmercapto-phenyl)-äthyl-, 2-(nitro-substituierte Phenyl)-äthyl-, z. B. 2-(3-Nitrophenyl)-äthyl-, 2-(4-Nitrophenyl)-äthyl-, 2-(N,N-dialkylamino-substituierte Phenyl)-äthyl-, z. B. 2-(3-Dimethylamino-phenyl)-äthyl-, 2-(4-Dimethylamino-phenyl)-äthyl-, oder 2-(halogen-substituierte Phenyl)-äthyl-, z. B.
2-(3-Fluorphenyl)-äthyl-, 2-(4-Chlorphenyl)-äthyl-, 2-(4-Bromphenyl)-äthyl-, 2-(3,4-Dichlorphenyl)-äthyl- oder 2-(2,5-Dibromphenyl)-äthylreste. In andern monocyclischen Aralkylresten, wie den weiter oben genannten, kann der aromatische Rest ebenfalls in dieser Weise substituiert sein, wie bei spielsweise der 1-(4-Chlorphenyl)-äthyl-, 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-äthyl-, 2-(3-Methylphenyl)-propyl-, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl-, 2-(3,
4-Dichlorphenyl)-isopropyl- oder der 1-(3 Fluorphenyl)-isopropylrest.
Die Reste R1 und R4 können auch für bicyclische Aralkylreste stehen, wie 1-Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(1-Naphthyl)-äthyl- oder 2-(2 Naphthyl)-äthylreste, welche ebenfalls die obengenannten weiteren Substi- tuenten aufweisen können.
R1 bzw. R4 kann auch einen mono- oder bi- cyclischen Aralkenylrest, z. B. den 3-Phenyl-prop-2-enyl-, 4-Phenyl-but-2-enyl- oder 3-(2-Naphthyl)-prop-2-enylrest, darstellen, die in den Aralkylresten mit den bereits obengenannten Substituenten substituiert sein können. Der Rest R3 ist besonders ein Halogenatom, wie Fluor, Brom oder Jod und in erster Linie Chlor, ferner kann er auch für Alkylreste, z.
B. Methyl- oder Äthylreste, oder einen Halogenalkylrest, z. B. den Trifluormethylrest, stehen.
Diese 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-di- oxyde zeigen eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit und können als Heilmittel Verwendung finden.
In erster Linie sind die Verbindungen der For mel
EMI0004.0035
und deren Natrium- und Kaliumsalze durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit ausgezeich net, worin R1 für Wasserstoff oder für einen Alkyl- rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, z.
B. den Allyl-, 2-Methylallyl-, 3-Methylallyl- oder 3,3-Dimethylallylrest, oder einen Phenylalkylrest, worin der Alkylrest 1-4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. den Benzyl-, 1-Phenyläthyl- oder 2-Phenyläthylrest, steht, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest, z.
B. den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, einen durch Halogen, Alkoxy, Alkyhnercapto oder Phenylalkylmercapto substituierten Alkylrest, z. B. den Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Äthoxymethyl-, Äthylmercaptoäthyl- oder Benzylmercaptomethyl- rest, einen Alkenyl-, z.
B. den Prop-l-enyl, einen Cycloalkylrest mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. den Cyclopentylrest, oder einen Phenylalkylrest, z. B. den Benzyl- oder 2-Phenylalkylrest darstellt und R3 ein Halogenatom, z. B. Fluor, Brom oder besonders Chlor, oder einen Halogenalkylrest, z. B. den Trifluormethylrest, bedeutet.
Wir haben nun gefunden, dass man diese Ver bindungen überraschenderweise erhalten kann, wenn man erfindungsgemäss ein Nitrobenzol der Formel
EMI0004.0088
worin R1, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Aldehyd der Formel RCHO oder einem funktionellen Derivat davon, worin R, die obengenannte Bedeutung besitzt, behandelt und reduziert.
Erhaltene Verbindungen mit substituier- baren Stickstoffatomen können, wenn erwünscht, mit einem den Kohlenwasserstoffrest R1 bzw. R4 ein führenden Mittel behandelt und/oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder erhaltene freie Ver bindungen in ihre Salze umgewandelt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lö sungsmittels, besonders eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol oder Athanol, eines Äthers, z.
B. Äthylenglykol- dimethyläther, Tetrahydrofuran, eines Formamids, wie Formamid selbst oder N,N-Diäthylformamid, eines Alkanons, wie Aceton, Wasser oder Mischun gen, besonders wässrigen Mischungen mit den ge nannten Lösungsmitteln, durchgeführt.
Der Aldehyd der Formel R"-CHO kann als sol cher oder in Form eines diesen Aldehyd abgebenden Mittels, z. B. als Polymeres oder als reaktionsfähiges funktionelles Derivat, wie eines Acetals mit einem Alkanol, z, B. 1,1-Dimethoxyäthan, oder anderer funktioneller Derivate des diesen zugrunde liegen den Dioxy-Rr methans verwendet werden.
So lässt sich im Falle des Formaldehyds Paraformaldehyd, Dimethoxymethan oder Diäthoxymethan oder Hexa- methylentetramin, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, um setzen. Solche Derivate werden vorzugsweise ver wendet, wenn die Reduktion chemisch in Gegen wart einer Säure, wie einer starken anorganischen Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird. Man kann aber auch den Aldehyd in Lösung zur Reaktionsmischung zugeben, wobei als Lösungsmittel eines der vorge nannten organischen Lösungsmittel oder Wasser verwendet werden kann.
Man verwendet den Reak tionsteilnehmer, das heisst die Sulfamyl-nitrobenzol- derivate, und den Aldehyd, besonders Formaldehyd, oder eines seiner funktionellen Derivate, vorzugs weise in ungefähr äquivalenten Mengen. Verwendet man andere Aldehyde als Formaldehyd, kann man zur Vervollständigung der Reaktion auch einen Über schuss anwenden.
Die Reduktion lässt sich vorzugsweise durch Be handeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vor nehmen. Als Katalysator kommt dabei vorteilhaft ein Metall der B. Gruppe des periodischen Systems, wie Nickel, z. B. Raney-Nickel, oder ein anderer äquivalenter Metallkatalysator, zur Anwendung. Dabei muss einzig darauf geachtet werden, dass keine der weiteren Gruppen, wie aromatisch gebundenes Halogen, z. B. Chlor, abgepalten wird. Die Reaktion wird vorzugsweise unter atmosphärischem Druck, so fern notwendig, auch unter höheren Drucken, durch geführt. Auch kann man kleine Mengen alkalische Reagenzien, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B.
Na triumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, verwenden, wobei allerdings der Aldehyd vorzugsweise als solcher zu gegeben wird. Die Reaktion lässt sich bei Raum temperatur oder bei erhöhter Temperatur durch führen. Die Reduktion kann auch chemisch durch geführt werden, z. B. durch ein Metall in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Zink, Zinn oder Eisen, in Ge genwart einer Säure, besonders einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefel säure. Je nach den gewählten Bedingungen und den gewählten Metallen kann die Reaktion unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt werden.
Die zu diesem Verfahren verwendeten zum Teil neuen Ausgangsstoffe lassen sich erhalten, wenn man ein 2,4-Dihalogen-5-R3-nitrobenzol mit einem Mer- captan der Formel R-SH, worin R einen aliphati- schen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z.
B. Methyl, Äthyl oder besonders Benzyl, darstellt, oder einem Halogenid der Formel R-Hal in Gegen wart von Thioharnstoff umsetzt, die erhaltenen 2,4 Di-R-mercapto-5-R3 nitrobenzole. zu den 2,4-Sulfon- säuren oxydiert, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, und mit einem Halogenierungsmittel, z.
B. Phosphor- pentachlorid, in die 5-R3 Nitrobenzol-2,4-disulfonyl- halogenide überführt. Oxydiert man die 2,4-R- Mercapto-5-R3 nitrobenzole mit einem Halogen oder in Gegenwart eines Halogens, gelangt man direkt zu den Disulfohalogeniden. Letztere können dann durch Behandeln mit einer Verbindung der Formel Ri NH2, worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt,
in die Di-sulfamylverbindung übergeführt werden.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Produkte lassen sich nach an sich bekannten Methoden isolie ren und reinigen, wie durch Fällen, Adsorption, Kristallisation und/oder Umkristallisation.
In erhaltenen Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyden mit substituierbaren Stick stoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierung in an sich bekannter Weise durch substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkyl- bzw. durch Aralkylreste, ersetzen. So kann man Alkylreste, wie Methyl- oder Athylreste, Alkenyl-, z.
B. Allylreste, oder Phenylalkyl-, z. B. Benzylreste, einführen durch Umsetzen der erhaltenen Sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde, vorzugsweise in Form eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium salzes, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alka- nols der Formel Ri OH bzw. R4 OH mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B.
Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Solche reaktionsfähigen Ester sind z. B. Alkylhalogenide, wie Methyl- oder Äthyl- chloride, -bromide oder -jodide, Dialkylsulfate, z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Alkenylhalogenide, z. B. Allylbromid oder Phenylalkylhalogenide, z. B.
Benzylbromid. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Lösungsmitteln, in erster Linie in Wasser misch baren Lösungsmitteln, wie den oben für den Ring schluss-Reduktionsprozess genannten. Die Reaktion lässt sich unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einem geschlossenen Gefäss durchführen. Dabei können je nach den Bedingungen mono- oder di- substituierte Produkte erhalten werden.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässrigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wie derum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkali- metallsalze, überführen durch Behandlung z.
B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kalium hydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Al- kanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels und durch Reagierenlassen der freien Verbindungen in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol- dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B.
Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amid. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze er halten.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Aus führungsformen, nach denen man von solchen Aus gangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass die ein gangs als besonders wertvoll geschilderten Verbin dungen erhalten werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Mischung von 3,1 g 5-Chlor-2,4-di- sulfamyl-nitrobenzol, 2,0 g Raney-Nickel in 50 cma Athanol und 5 cm9- Wasser, das 0,09 g Natrium hydroxyd enthält, gibt man 1,07 cm3 einer 36,3 %igen wässrigen Formaldehydlösung und hydriert die Mi schung mit Wasserstoff bei ungefähr 2,72 Atmo sphären Druck.
Nach der Aufnahme der theoreti schen Menge Wasserstoff filtriert man die Reaktions mischung, neutralisiert das Filtrat mit Essigsäure und dampft zur Trockne ein. Das als Rückstand er haltene 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt nach dem Umkristal- lisieren aus wässrigem Methanol bei 260-263 .
EMI0006.0001
Durch <SEP> Umkristallisieren-aus <SEP> Wasser <SEP> und. <SEP> Reinigen
<tb> über <SEP> Tierkohle <SEP> steigt <SEP> der <SEP> Schmelzpunkt <SEP> auf <SEP> 272 <SEP> bis
<tb> <B>2730.</B>
<tb>
Das <SEP> in <SEP> diesem <SEP> Beispiel <SEP> verwendete <SEP> Ausgangs material <SEP> lässt <SEP> sich <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> erhalten:
<tb> Zu <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 90,18 <SEP> g <SEP> 2,4,5-Trichlor nitrobenzol <SEP> und <SEP> 99,4 <SEP> g <SEP> Benzylmercaptan <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm?,
<tb> Äthanol <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 57,6 <SEP> g <SEP> Kaliumhydroxyd <SEP> (86%ig)
<tb> in <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> Wasser. <SEP> Die <SEP> gelbe <SEP> Mischung <SEP> wird <SEP> 2
<tb> Stunden <SEP> am <SEP> Rückflusskühler <SEP> gekocht, <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Ab kühlen <SEP> mit <SEP> wässriger <SEP> Salzsäure <SEP> neutralisiert <SEP> und <SEP> fil triert.
<SEP> Man <SEP> dampft <SEP> das <SEP> Lösungsmittel <SEP> ab <SEP> und <SEP> kristalli siert <SEP> das <SEP> 5-Chlor-2,4-dibenzyl-mercapto-nitrobenzol
<tb> paus <SEP> Essigsäureäthylester <SEP> um.
<tb>
Eine <SEP> warme <SEP> Aufschwemmung <SEP> von <SEP> 40,2 <SEP> g <SEP> dieser
<tb> Verbindung <SEP> in <SEP> 210 <SEP> cm-' <SEP> Eisessig, <SEP> enthaltend <SEP> 7,2 <SEP> cm-"
<tb> Wasser <SEP> und <SEP> 1 <SEP> g <SEP> Eisen-(III)-chlorid <SEP> (wasserhaltig),
<tb> wird <SEP> mit <SEP> 78 <SEP> g <SEP> Chlor <SEP> behandelt: <SEP> Man <SEP> engt <SEP> die <SEP> Reak tionslösung-ein:
<SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> aus
<tb> Äthylendichlorid. <SEP> - <SEP> Das <SEP> 5-Chlor-nitrobenzol-2,4-di sulfonylchlorid <SEP> schmilzt <SEP> bei <SEP> 168-170 . <SEP> Man <SEP> -lässt
<tb> gasförmigen <SEP> wasserfreien- <SEP> Ammoniak <SEP> - <SEP> durch <SEP> eine
<tb> warme <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> <B>3,55-</B> <SEP> g <SEP> dieser <SEP> Verbindung <SEP> in
<tb> -20-- <SEP> ems <SEP> Äthylendichlorid <SEP> durchperlen, <SEP> -filtriert <SEP> den
<tb> Niederschlag <SEP> ' <SEP> ab <SEP> -und <SEP> wäscht <SEP> ihrr@ <SEP> mit <SEP> <B>10</B> <SEP> ein-'- <SEP> Wasser.
<tb> -Man--#brhält--so <SEP> -das <SEP> - <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-iiitro cbenzol.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> Eine <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> 12,9 <SEP> g <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl ,nitrobenzol,- <SEP> 1,44 <SEP> g--Paraformaidehyd <SEP> und- <SEP> -1,2,0: <SEP> g
<tb> :,Zinkstaub,-in <SEP> 100 <SEP> cm3Methanol <SEP> wird- <SEP> mit <SEP> 30@-um <SEP> 3
<tb> konz:-wässriger <SEP> Salzsäure-versetzt <SEP> und- <SEP> mehrere <SEP> Stun -den-unter <SEP> Rühren-erwärmt: <SEP> Nach <SEP> dem;Neutralisieren
<tb> -mit= <SEP> konz. <SEP> . <SEP> -wässrigem <SEP> Ammoniumhydroxyd-,-filtriert
<tb> -man <SEP> die heisse <SEP> Mischung, <SEP> -wäscht- <SEP> den <SEP> -Filterrückstand
<tb> .mit <SEP> Methanol;
<SEP> -vereinigt <SEP> -die <SEP> wässrigen_ <SEP> Filtrate <SEP> -und
<tb> :dampft-- <SEP> sie <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> ein. <SEP> Das <SEP> = <SEP> feste- <SEP> 6-Chlor-7 sulfamyl <SEP> - <SEP> 3,4 <SEP> -dihydro <SEP> -1,2,4-benzothiadiazin <SEP> -1,1-di ,oxyd- <SEP> wird <SEP> aus-,wässrigem <SEP> 'Methanol <SEP> -kristallisiert. <SEP> Es
<tb> -ist <SEP> mit <SEP> -demr- <SEP> nach-- <SEP> Beispiel <SEP> . <SEP> 1 <SEP> erhaltenen- <SEP> Produkt
<tb> -identisch.
<tb>
<I>Beis_ntel <SEP> 3</I>
<tb> Zu <SEP> einer <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> 4,0 <SEP> g <SEP> 5-Chlor-2,4-di .aulfamyl=nitrobenzol <SEP> in <SEP> 10 <SEP> emg <SEP> einer <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1-Mischung
<tb> von <SEP> Äthanol <SEP> und <SEP> Wasser, <SEP> enthaltend <SEP> 0,2 <SEP> g-Natrium hydroxyd, <SEP> gibt <SEP> man <SEP> 1,35 <SEP> cm3 <SEP> einer <SEP> wässrigen <SEP> Form aldehydlösung <SEP> (38 <SEP> % <SEP> ig). <SEP> Die <SEP> Reaktionsmischung <SEP> wird
<tb> hei <SEP> Raumtemperatur <SEP> gerührt, <SEP> -wobei <SEP> der <SEP> grösste <SEP> An teil:
<SEP> des <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-nitrobenzols.-in_ <SEP> Lö sung <SEP> geht. <SEP> Man <SEP> gibt <SEP> 1- <SEP> g <SEP> Eisenpulver <SEP> -zu,- <SEP> dann
<tb> 0;60:.cm3-kanz.-wässriges:Hydrodhlorid,-kocht <SEP> die
<tb> Reaktionsmischung <SEP> 1-Stunde-am <SEP> Rückflusskühler <SEP> und
<tb> fügt <SEP> im <SEP> Laufe <SEP> dieser <SEP> Stunde <SEP> noch <SEP> 1 <SEP> g.Eisenpulver
<tb> zir.:Die-erhaltene <SEP> Reaktionsmischung-wird <SEP> mitwässri -gem <SEP> Äthanol <SEP> -verdünnt,- <SEP> filtriert;
<SEP> das.--Filtrat- <SEP> ringe engt-- <SEP> und- <SEP> gekühlt. <SEP> Das- <SEP> 6-Chlor-7=sulfamyl-3,4=di hydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1=dioxyd <SEP> -"wird <SEP> -nach
<tb> dem <SEP> Abfiltrieren <SEP> in <SEP> wässriger <SEP> Ammoniaklösung <SEP> auf genommen <SEP> und- <SEP> -nach <SEP> . <SEP> Zufügen <SEP> -von <SEP> Essigsäure--aus gefällt.-F.
<SEP> <B>274</B>-<B>2,79,5'.</B> Beispiel <I>4</I> Zu einer Lösung von 3,15 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl- nitrobenzol in 20 cm-- Wasser, enthaltend 0,8g Na triumhydroxyd, gibt man<B>1,07</B> ein- einer wässrigen Formaldehydlösung (38 % ig). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde stehengelassen und mit einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure auf pH 6 eingestellt, wobei ein Öl ausfällt.
Die Lösung wird dekantiert, der Rückstand mit Wasser durchgeknetet und das fest gewordene 5-Chlor 2-(N-hydroxymethyl-sulfamyl)-4- sulfamyl-nitrobenzol unter vermindertem Druck ge trocknet. Es kann ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden.
.: Das erhaltene 5 - Chlor - 2 - (N-hydroxymethyl- sulfamyl)-4-sulfamyl-nitrobenzol wird in 50 cm3 Äthanol gelöst, die Lösung mit wenig wässriger Na triumhydroxydlösung versetzt und in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert den Katalysa tor ab, neutralisiert das Filtrat mit Essigsäure und dampft es zur Trockne ein. Den Rückstand kristalli siert man aus wässrigem Äthanol um.
Das so erhal tene 6 -Chlor - 7 - sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- - thiadiazin-1,1-dioxyd ist mit dem in Beispiel 1 er haltenen Produkt- identisch.
Beispiel <I>5</I> <B>30,0-g</B> 6 -Chlor - 7 - suifamyl-3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyd,- erhalten nach Beispiel 1, 23- oder 4, gelöst in 110 cm3 1n wässrigem Na triumhydroxyd und 400 cm3 Wasser, wird auf 10 gekühlt, 12,1 g Dimethylsulfat zugegeben und die Mischung 1 'Stunde bei 10 - und eine weitere Stunde ':
bei" Raumtemperatur gerührt. Die festen Anteile --werden ' abfiltriert . und das 6-Chlor-2-methyl-7- sulfaniyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd dreimal - aus . wäMgem Äthanol umkristallisiert. F: 253-255 . Aus den- Mutterlaugen kann das 6-Chlor-2=methyl-7.;(N-methyl-sulfamyl)-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd vom F. 203-205 =erhalten werden.
Process for the preparation of cyclic amides The present invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes of the formula
EMI0001.0005
Here R1 and R4 stand for hydrogen, an unsubstituted or substituted aliphatic hydrocarbon radical, R2 stands for hydrogen,
substituted or unsubstituted hydrocarbon or heterocyclic radicals, and R3 represents halogen, alkyl or haloalkyl.
In addition to hydrogen, R2 can also stand for a hydrocarbon radical, especially an aliphatic hydrocarbon radical with 1-9 carbon atoms, such as an alkyl radical, e.g.
B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec: butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, an alkenyl radical, e.g. B. vinyl or 1-propenyl or allyl, an alkynyl radical, e.g.
B. ethynyl, an alicyclic carbon hydrogen radical, especially a monocyclic ge saturated or 1-2 double bonds containing alicyclic hydrocarbon radical which contains 3-7 carbon atoms as ring members, especially a cycloalkyl radical with 5-6 ring carbon atoms, z. B. cyclopentyl, cyclohexyl, or a cycloalkenyl radical with 5-6 ring carbon atoms, z.
B. 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, or an aliphatic hydrocarbon radical substituted by an alicyclic hydrocarbon radical, primarily a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3- 7 ring carbon atoms substituted alkyl radical with 1-7 carbon atoms,
especially with 1-3 carbon atoms, such as a cycloalkyl-alkyl radical with 5-6 ring carbon atoms z. B.
Cyclopentyl methyl, 1-cyclopentyl-ethyl, 2-cyclopentyl-ethyl, 1-cyclopentyl-propyl, 3-cyclopentyl-propyl, cyclohexyl-methyl, 1-cyclohexyl-ethyl, 2-cyclohexyl-ethyl, 1-cyclohexyl-propyl, 3- Cyclohexyl-propyl, or a cycloalkenyl-alkyl radical with 5-6 ring carbon atoms, such as 2-cyclopentenyl-methyl, 3-cyclopentenyl-methyl,
2- (2-cyclopentenyl) -ethyl, 2-cyclohexenyl-methyl, 3-cyclohexenyl-methyl, 1- (3-cyclohexenyl) -ethyl, 2- (2-cyclohexenyl) -ethyl or 3- (2-cyclohexenyl) -propyl . The hydrocarbon radicals R., in particular the alkyl radicals with 1-5 carbon atoms, can be substituted at any point. As substituents, they particularly carry one or more halogen atoms, e.g. B. fluorine, bromine or primarily chlorine.
Halogen-substituted alkyl radicals are, for. B. the trifluoromethyl, chloromethyl, 2-chloroethyl, dichloromethyl, trichloromethyl or bromomethyl radical.
Other substituents are e.g. B. amino groups, such as a primary amino group, secondary amino group, z. B. an N-alkylamino, such as the N-methylamino or N-ethylamino, an N-arylamino, z.
B. the N-phenylamino, or an N-aral'kylamino, z. B. the N - benzylanaino group, or especially a tertiary amino group, primarily an N, N - dialkylamino group in which the alkyl radicals have 1-7 carbon atoms, z.
B. the N, N-dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N, N-diethylamino, N, N-dipropylamino, N, N-diisopropylamino or N, N-dibutylamino, an N- Cycloalkyl-N-alkylamino group, e.g. B. the N-cyclopentyl-N-methylamino or N-cyclohexyl-N-methylamino, an N-aralkyl-N-alkylamino group, e.g.
B. the N-benzyl-N-methylamino, the N-methyl N- (2-phenylethyl) -amino or an N, N-alkylenimino group in which the lower alkylene radical has 4-6 carbon atoms, such as a pyrrolidino radical, e.g. . B. the pyrrolidino or 2-methyl-pyrrolidino, a piperidino, z.
B. the 2-piperidino, 2-methylpiperidino, 3-methylpiperidino, 4-methylpiperidino, 3-hydroxypiperidino, 3-acetoxypiperidino, or 3-hydroxymethylpiperidino, or an N, N-hexamethyleneimino or N , N-oxaalkylenimino group, in which the oxaalkylene radical preferably contains 4 carbon atoms, such as. B.
the morpholino radical or an N, N-azaalkyleneimino group in which the azaalkylene radical preferably contains 4 carbon atoms, e.g. B. the piperazino, 4-methyl-piperazino, 4-hydroxyethyl-piperazino or 4-acetoxyethyl-piperazino radical. Other substituents that can sit on these hydrocarbon radicals, preferably on alkyl radicals, are, for. B.
the hydroxy group, acyl, N-acylamino or acyl oxy groups, wherein the acyl radical is the residue of an orga African carboxylic acid, eg. B.
a substituted carbonic acid such as methoxy carbonic acid, ethoxy carbon acid or benzyloxy carbonic acid, an aliphatic carboxylic acid such as an alkane carboxylic acid, e.g. B.
Acetic acid, propionic acid or pivalic acid, an alkene carboxylic acid, e.g. B.
Acrylic acid or methacrylic acid, an aliphatic dicarboxylic acid, e.g. B. oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid or fumaric acid, or half esters of these acids with alkanols, e.g. B. with methanol or ethanol, an aryl carboxylic acid, especially a monocyclic aryl carboxylic acid, e.g.
B. benzoic or substituted benzoic acids, an araliphatic carboxylic acid, especially a monocyclic aralkanecarboxylic acid, e.g. B. phenylacetic acid or dihydrocinnamic acid, which can also contain further substituents in the aromatic part, or monocyclic aralkene carboxylic acids, such as cinnamic acid, or substituted cinnamic acids.
As substituents that can sit on these carboxylic acids, z. B. alkyl radicals, such as methyl or ethyl radicals, alkoxy radicals, z. B. methoxy or ethoxy, alkyl'endioxyreste, z. B. methylenedioxy, nitro or amino groups, primarily tertiary amino groups such as the N, N-dialkylamino, z.
B. N, N-dimethylamino or N, N-diethylamino groups, halogen atoms, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine, or haloalkyl, such as trifluoromethyl.
Furthermore, the hydrocarbon radicals R ″, especially the alkyl radicals, can also be substituted by etherified hydroxy or mercapto groups, where the hydroxy or mercapto groups carry aliphatic hydrocarbon radicals, such as alkyl, eg.
Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, or alkenyl, e.g. B. vinyl, allyl, or aryl, especially monocyclic aryl, z. B.
Phenyl or substituted phenyl, or bicyclic aryl, such as 1-naphthyl or 2-naphthyl, or substituted naphthyl groups or araliphatic hydrocarbon radicals such as monocyclic aryl, z.
B. benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenyl ethyl, or substituted aralkyl groups. The aliphatic hydrocarbon radicals and especially the aryl radicals of the etherified hydroxyl or mercapto groups can also carry further substituents, such as alkyl radicals, e.g. B. methyl or ethyl, alkoxy groups, e.g.
B. methoxy or ethoxy. groups, alkylenedioxy, e.g. B. methylenedioxy groups. Nitro or amino, especially tertiary amino groups, such as N, N-dialkylamino, z. B. N, N-dimethylamino or N, N-diethylamino groups, halogen atoms, e.g. B.
Fluorine, chlorine or bromine, or haloalkyl, such as trifluoromethyl radicals. The radical R, but can also aryl groups, such as monocyclic aryl, z. B.
Phenyl or substituted phenyl, or bicyclic aryl, e.g. B.
1-naphthyl or 2-naphthyl, or substituted naphthyl radicals, or araliphatic Koh lenwasserstoffreste, especially monocyclic or bicyclic aralkyl, z. B.
Benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl or 1-naphthylmethyl radicals, or monocyclic or bicyclic aralkenyl, e.g. B. 2-Phenyläthenylreste, represent, these radicals in the aromatic part may carry further substituents, such as those mentioned above for the aryl radicals of the ethereal hydroxyl or mercapto groups.
The substituents on the aryl radical, especially in the monocyclic aryl radical, can be in any of the available positions, it being possible for one or more of the same or different substituents mentioned to be present.
Furthermore, the radical R can also stand for a heterocyclic radical, especially a monocyclic or bicyclic heterocyclic radical which contains 5-6 ring carbon atoms, such as the pyridyl radical, e.g. B. the 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,. a piperidyl radical, e.g. B. the 1-methyl-4-piperidyl, a thienyl radical, e.g. B. the 2-thienyl, a furyl radical, z.
B. the 2-furyl, a quinolyl, z. B. the 6-quinolyl, or heterocyclic substituted aliphatic hydrocarbons, such as monocyclic heterocyclyl-alkyl radicals, eg. B. thenyl, such as the 2-thenyl radical, a pyrrolidyl-alkyl radical, z. B. the 1-methyl-3-pyrrolidyl-methyl or a piperidylalkyl radical, e.g.
B. the 1-methyl-3-piperidylmethyl or 2- (1-methyl-2-piperidyl) -alkyl radical. These radicals can also have other substituents, especially alkyl groups, such as methyl or ethyl groups, lower alkoxy, z. B. methoxy or ethoxy groups, or halogen atoms, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine carry.
The radicals R1 and R4 are preferably hydrogen. But they can also mean substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as those mentioned under the radical R2. R1 as well as R4 stands for alkyl, especially for alkyl radicals with 1-7 carbon atoms, primarily with 1-4 carbon atoms, e.g. B.
Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl or n-hexyl.
The radicals R1 and R4 can also represent alkenyl, especially alkenyl radicals having 2-7 carbon atoms, primarily with 3-5 carbon atoms, e.g. B.
Allyl, 2-methylallyl, 3-methylallyl, 3-ethylallyl, or 3,3-dimethylallyl, vinyl or pent-3-enyl. Other aliphatic hydrocarbon radicals for which R1 and R4 can stand are, for. B. alkynyl residues, alicyclic-aliphatic hydrocarbon residues, as well as substituted aliphatic hydrocarbon residues.
Substituents that should be mentioned are, for example, free, etherified or esterified hydroxyl groups, etherified mercapto groups, carboxyl and amino groups, halogen atoms, alkanoyl radicals and aroyl radicals. The radicals R1 and R4 can also represent aromatically substituted aliphatic hydrocarbon radicals,
especially for monocyclic carbocyclylalkyl, in which the alkyl radical preferably has 1-4 carbon atoms, such as the benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, α, α-dimethylbenzyl, 2-phenylisopropyl radicals, which can also carry substituents in the aromatic part, such as alkyl groups, e.g. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, alkoxy groups, e.g. B.
Methoxy, ethoxy, alkylenedioxy, e.g. B. Methvlendioxv, Alkylmercapto, z. B. methyl mercapto or ethyl mercaptp, nitro, amino, especially N, N-dialkyl-amino, z. B. N, N-dimethylamino groups, halogen atoms, e.g. B. fluorine, chlorine, bromine, or haloalkyl, e.g. B. trifluoromethyl radicals.
Such substituted monocyclic aralkyl radicals are, for. B. substituted benzyl radicals, such as alkyl-substituted benzyl, z. B.
3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, alkoxy-substituted benzyl, e.g. B. 2-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl or 3,4,5 trimethoxybenzyl, alkylenedioxy-substituted benzyl, z. B. 3,4-methylenedioxy-benzyl, alkyl mercapto-substituted benzyl, e.g. B.
4-methylmercapto-benzyl, nitro-substituted benzyl, e.g. B. 3-nitrobenzyl or 4-nitrobenzyl, N, N-dialkylamino-substituted benzyl, e.g. B. the 3-N, N-dimethylamino-benzyl or 4-dimethylamino-benzyl, or halogen-substituted benzyl, z. B.
3-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl or 2,5-dibromobenzyl, or haloalkyl-substituted benzyl, such as 4-trifluoromethyl-benzyl, substituted 2-phenylethyl, such as 2- alkyl-substituted phenylethyl, z. B.
2- (3-methylphenyl) ethyl, 2- (4-methylphenyl) ethyl or 2- (4-isopropylphenyl) ethyl, 2- (alkoxy-substituted phenyl) ethyl, e.g. B. 2- (2-methoxyphenyl) -ethyl-, 2- (4-methoxyphenyl) -ethyl-, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl-, 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -ethyl -, 2- (alkylenedioxy-substituted phenyl) ethyl, e.g. B.
2- (3,4-methylenedioxy-phenyl) -ethyl-, 2- (alkyhnercapto-substituted phenyl) -ethyl, e.g. B.
2- (4-methylmercapto-phenyl) -ethyl-, 2- (nitro-substituted phenyl) -ethyl-, e.g. B. 2- (3-nitrophenyl) ethyl, 2- (4-nitrophenyl) ethyl, 2- (N, N-dialkylamino-substituted phenyl) ethyl, e.g. B. 2- (3-dimethylaminophenyl) ethyl, 2- (4-dimethylaminophenyl) ethyl, or 2- (halogen-substituted phenyl) ethyl, z. B.
2- (3-fluorophenyl) -ethyl-, 2- (4-chlorophenyl) -ethyl-, 2- (4-bromophenyl) -ethyl-, 2- (3,4-dichlorophenyl) -ethyl- or 2- (2 , 5-dibromophenyl) ethyl radicals. In other monocyclic aralkyl radicals, such as those mentioned above, the aromatic radical can also be substituted in this way, for example 1- (4-chlorophenyl) ethyl, 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl -, 2- (3-methylphenyl) propyl, 3- (3,4-dimethoxyphenyl) propyl, 2- (3,
4-dichlorophenyl) isopropyl or the 1- (3 fluorophenyl) isopropyl radical.
The radicals R1 and R4 can also stand for bicyclic aralkyl radicals, such as 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) -ethyl or 2- (2-naphthyl) -ethyl radicals, which also include the above-mentioned other substituents can have tuents.
R1 or R4 can also be a monocyclic or bicyclic aralkenyl radical, e.g. B. the 3-phenyl-prop-2-enyl, 4-phenyl-but-2-enyl or 3- (2-naphthyl) -prop-2-enyl, represent those in the aralkyl radicals with the substituents already mentioned above can be substituted. The radical R3 is especially a halogen atom, such as fluorine, bromine or iodine and primarily chlorine; it can also be used for alkyl radicals, e.g.
B. methyl or ethyl radicals, or a haloalkyl radical, e.g. B. the trifluoromethyl radical.
These 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides show diuretic and natriuretic activity and can be used as medicinal products.
First and foremost are the compounds of the formula
EMI0004.0035
and their sodium and potassium salts distinguished by excellent diuretic activity, where R1 is hydrogen or an alkyl radical having 1-4 carbon atoms, e.g. B. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl radical, an alkenyl radical with 3-5 carbon atoms, z.
B. the allyl, 2-methylallyl, 3-methylallyl or 3,3-dimethylallyl radical, or a phenylalkyl radical in which the alkyl radical contains 1-4 carbon atoms, e.g. B. the benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl radical, R2 is hydrogen, an alkyl radical, e.g.
B. the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl radical, an alkyl radical substituted by halogen, alkoxy, Alkyhnercapto or Phenylalkylmercapto, z. B. the chloromethyl, dichloromethyl, ethoxymethyl, ethyl mercaptoethyl or benzyl mercaptomethyl radical, an alkenyl, z.
B. the prop-l-enyl, a cycloalkyl radical with 5-6 ring carbon atoms, z. B. the cyclopentyl radical, or a phenylalkyl radical, z. B. represents the benzyl or 2-phenylalkyl radical and R3 represents a halogen atom, e.g. B. fluorine, bromine or especially chlorine, or a haloalkyl radical, e.g. B. the trifluoromethyl radical means.
We have now found that these compounds can surprisingly be obtained if, according to the invention, a nitrobenzene of the formula
EMI0004.0088
in which R1, R3 and R4 have the abovementioned meaning, treated and reduced with an aldehyde of the formula RCHO or a functional derivative thereof in which R has the abovementioned meaning.
Compounds obtained with substitutable nitrogen atoms can, if desired, be treated with an agent leading to the hydrocarbon radical R1 or R4 and / or obtained salts be converted into their free compounds or obtained free compounds converted into their salts. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, especially a water-miscible solvent such as an alkanol, e.g. B. methanol or ethanol, an ether, e.g.
B. ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, a formamide such as formamide itself or N, N-diethylformamide, an alkanone such as acetone, water or mixtures, particularly aqueous mixtures with the solvents mentioned, carried out.
The aldehyde of the formula R "-CHO can be used as such or in the form of an agent releasing this aldehyde, e.g. as a polymer or as a reactive functional derivative, such as an acetal with an alkanol, e.g. 1,1-dimethoxyethane, or other functional derivatives of these underlying the dioxy-Rr methane can be used.
In the case of formaldehyde, paraformaldehyde, dimethoxymethane or diethoxymethane or hexamethylene tetramine, preferably in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid to put. Such derivatives are preferably used when the reduction is performed chemically in the presence of an acid such as a strong inorganic acid, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is carried out. But you can also add the aldehyde in solution to the reaction mixture, one of the aforementioned organic solvents or water can be used as the solvent.
The reaction participants, that is to say the sulfamyl-nitrobenzene derivatives, and the aldehyde, especially formaldehyde, or one of its functional derivatives are used, preferably in approximately equivalent amounts. If you use aldehydes other than formaldehyde, you can use an excess to complete the reaction.
The reduction can preferably be carried out by treating with catalytically activated hydrogen. A metal of group B. of the periodic table, such as nickel, e.g. B. Raney nickel, or another equivalent metal catalyst, for use. The only thing that has to be ensured is that none of the other groups, such as aromatically bound halogen, e.g. B. chlorine is split off. The reaction is preferably carried out under atmospheric pressure, if necessary, also under higher pressures. You can also use small amounts of alkaline reagents such as alkali metal hydroxides, e.g. B.
Use sodium hydroxide, potassium hydroxide, although the aldehyde is preferably added as such. The reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature. The reduction can also be carried out chemically, e.g. B. by a metal in the presence of an acid, such as. B. zinc, tin or iron, in the presence of an acid, especially a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. Depending on the conditions chosen and the metals chosen, the reaction can be carried out with cooling or heating.
The starting materials used in this process, some of which are new, can be obtained if a 2,4-dihalo-5-R3-nitrobenzene is mixed with a mercaptane of the formula R-SH, where R is an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, e.g.
B. methyl, ethyl or especially benzyl, or a halide of the formula R-Hal in the presence of thiourea converts the 2,4-di-R-mercapto-5-R3 nitrobenzenes obtained. oxidized to the 2,4-sulfonic acids, e.g. B. with hydrogen peroxide, and with a halogenating agent, e.g.
B. phosphorus pentachloride, converted into the 5-R3 nitrobenzene-2,4-disulfonyl halides. If the 2,4-R-mercapto-5-R3 nitrobenzenes are oxidized with a halogen or in the presence of a halogen, the disulfohalides are obtained directly. The latter can then by treatment with a compound of the formula Ri NH2, in which R1 has the meaning given above,
be converted into the disulfamyl compound.
The products obtained by this process can be isolated and purified by methods known per se, such as precipitation, adsorption, crystallization and / or recrystallization.
In obtained sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden with substitutable stick material atoms can be the hydrogen atoms of the nitrogen group in a conventional manner by substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon radicals, eg. B. replace alkyl or aralkyl groups. So you can alkyl such as methyl or ethyl, alkenyl, z.
B. allyl radicals, or phenylalkyl, e.g. B. Benzyl radicals, introduce by reacting the sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde obtained, preferably in the form of an alkali metal, such as sodium or potassium salt, with a reactive ester Alkanol of the formula Ri OH or R4 OH with a strong acid such as a hydrohalic acid, e.g. B.
Hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid. Such reactive esters are e.g. B. alkyl halides, such as methyl or ethyl chlorides, bromides or iodides, dialkyl sulfates, z. B. dimethyl sulfate, diethyl sulfate, alkenyl halides, e.g. B. allyl bromide or phenylalkyl halides, e.g. B.
Benzyl bromide. It is preferable to work in solvents, primarily solvents which are miscible in water, such as those mentioned above for the ring closure reduction process. The reaction can be carried out with cooling or heating and / or in a closed vessel. Depending on the conditions, mono- or di-substituted products can be obtained.
Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts. Metal salts obtained can e.g. B. by reaction with aqueous acidic agents such as mineral acid, e.g. B. hydrohalic acid, for example hydrochloric or sulfuric acid, can be converted into the free compounds. These in turn can be converted into the metal salts, such as alkali metal salts, by treatment, for.
B. with a metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, in a solvent such as an alkanol, z. B. methanol or ethanol, or in water and subsequent evaporation of the solvent and by reacting the free compounds in an ether such as p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ether solution, with an alkali metal hydride or amide, z. B.
Sodium or potassium hydride or amide. Mono- or poly-salts can be obtained.
The invention relates in particular to those embodiments according to which one starts from such starting materials and proceeds in such a way that the compounds described as particularly valuable at the beginning are obtained.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> To a mixture of 3.1 g of 5-chloro-2,4-disulfamyl-nitrobenzene, 2.0 g of Raney nickel in 50 cc of ethanol and 5 cm of water containing 0 Contains, 09 g of sodium hydroxide, 1.07 cm3 of a 36.3% aqueous formaldehyde solution is added and the mixture is hydrogenated with hydrogen at approximately 2.72 atmospheric pressure.
After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the reaction mixture is filtered, the filtrate is neutralized with acetic acid and evaporated to dryness. The 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide obtained as residue melts at 260-263 after recrystallization from aqueous methanol.
EMI0006.0001
By <SEP> recrystallization from <SEP> water <SEP> and. <SEP> cleaning
<tb> above <SEP> animal charcoal <SEP> <SEP> the <SEP> melting point <SEP> rises to <SEP> 272 <SEP> up to
<tb> <B> 2730. </B>
<tb>
The <SEP> used in <SEP> in this <SEP> example <SEP> <SEP> source material <SEP> can <SEP> be <SEP> like <SEP> followed by <SEP>:
<tb> To <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 90.18 <SEP> g <SEP> 2,4,5-trichloro nitrobenzene <SEP> and <SEP> 99.4 <SEP> g <SEP> Benzyl mercaptan <SEP> in <SEP> 300 <SEP> cm ?,
<tb> Ethanol <SEP> give <SEP> one <SEP> 57.6 <SEP> g <SEP> potassium hydroxide <SEP> (86%)
<tb> in <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> water. <SEP> The <SEP> yellow <SEP> mixture <SEP> becomes <SEP> 2
<tb> hours <SEP> on the <SEP> reflux condenser <SEP> boiled, <SEP> after <SEP> the <SEP> cooling down <SEP> with <SEP> aqueous <SEP> hydrochloric acid <SEP> neutralizes <SEP> and <SEP> filtered.
<SEP> One <SEP> evaporates <SEP> the <SEP> solvent <SEP> from <SEP> and <SEP> crystallizes <SEP> the <SEP> 5-chloro-2,4-dibenzyl-mercapto-nitrobenzene
<tb> paus <SEP> ethyl acetate <SEP> around.
<tb>
A <SEP> warm <SEP> suspension <SEP> of <SEP> 40.2 <SEP> g <SEP> of these
<tb> Connection <SEP> in <SEP> 210 <SEP> cm- '<SEP> glacial acetic acid, <SEP> containing <SEP> 7.2 <SEP> cm- "
<tb> water <SEP> and <SEP> 1 <SEP> g <SEP> ferric chloride <SEP> (containing water),
<tb> <SEP> is treated with <SEP> 78 <SEP> g <SEP> chlorine <SEP>: <SEP> Man <SEP> constricts <SEP> the <SEP> reaction solution:
<SEP> and <SEP> crystallize from <SEP> the <SEP> residue <SEP>
<tb> ethylene dichloride. <SEP> - <SEP> The <SEP> 5-chloro-nitrobenzene-2,4-disulfonyl chloride <SEP> melts <SEP> at <SEP> 168-170. <SEP> One <SEP> leaves
<tb> gaseous <SEP> anhydrous- <SEP> ammonia <SEP> - <SEP> through <SEP> a
<tb> warm <SEP> solution <SEP> from <SEP> <B> 3.55- </B> <SEP> g <SEP> this <SEP> connection <SEP> in
<tb> -20-- <SEP> ems <SEP> bubble through ethylene dichloride <SEP>, <SEP> -filtered <SEP> the
<tb> Precipitation <SEP> '<SEP> from <SEP> -and <SEP> washes <SEP> your @ <SEP> with <SEP> <B> 10 </B> <SEP> a -'- <SEP > Water.
<tb> -Man - # brews - so <SEP> -das <SEP> - <SEP> 5-chloro-2,4-disulfamyl-iiitrobenzene.
<tb>
<I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> A <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 12.9 <SEP> g <SEP> 5-chloro-2,4-disulfamyl, nitrobenzene, - <SEP> 1.44 <SEP> g-- Paraformaldehyde <SEP> and- <SEP> -1,2,0: <SEP> g
<tb>:, zinc dust, -in <SEP> 100 <SEP> cm3Methanol <SEP> becomes- <SEP> with <SEP> 30 @ -um <SEP> 3
<tb> conc: -aqueous <SEP> hydrochloric acid-mixed <SEP> and- <SEP> several <SEP> hours-under <SEP> stirring-heated: <SEP> after <SEP> dem; neutralize
<tb> -with = <SEP> conc. <SEP>. <SEP> -aqueous <SEP> ammonium hydroxide -, - filtered
<tb> -man <SEP> the hot <SEP> mixture, <SEP> -washes- <SEP> the <SEP> filter residue
<tb> .with <SEP> methanol;
<SEP> - combines <SEP> - the <SEP> aqueous_ <SEP> filtrates <SEP> - and
<tb>: steams - <SEP> her <SEP> to <SEP> dry <SEP>. <SEP> The <SEP> = <SEP> solid- <SEP> 6-chloro-7 sulfamyl <SEP> - <SEP> 3,4 <SEP> -dihydro <SEP> -1,2,4-benzothiadiazine <SEP > -1,1-di, oxide- <SEP>, <SEP> is crystallized from, aqueous <SEP> 'methanol <SEP>. <SEP> It
<tb> -is <SEP> with <SEP> -demr- <SEP> after - <SEP> example <SEP>. <SEP> 1 <SEP> received- <SEP> product
<tb> -identical.
<tb>
<I> Beis_ntel <SEP> 3 </I>
<tb> To <SEP> a <SEP> suspension <SEP> of <SEP> 4.0 <SEP> g <SEP> 5-chloro-2,4-di .aulfamyl = nitrobenzene <SEP> in <SEP> 10 <SEP> emg <SEP> of a <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 1 mixture
<tb> of <SEP> ethanol <SEP> and <SEP> water, <SEP> containing <SEP> 0.2 <SEP> g-sodium hydroxide, <SEP> gives <SEP> one <SEP> 1.35 < SEP> cm3 <SEP> of a <SEP> aqueous <SEP> formaldehyde solution <SEP> (38 <SEP>% <SEP> ig). <SEP> The <SEP> reaction mixture is <SEP>
<tb> at <SEP> room temperature <SEP> stirred, <SEP> -where <SEP> is the <SEP> largest <SEP> portion:
<SEP> des <SEP> 5-chloro-2,4-disulfamyl-nitrobenzene.-in_ <SEP> solution <SEP> works. <SEP> One <SEP> gives <SEP> 1- <SEP> g <SEP> iron powder <SEP> -to, - <SEP> then
<tb> 0; 60: .cm3-kanz.-aqueous: hydrodhloride, -boiling <SEP> die
<tb> reaction mixture <SEP> 1-hour-am <SEP> reflux condenser <SEP> and
<tb> <SEP> adds <SEP> 1 <SEP> to iron powder in the <SEP> run <SEP> of this <SEP> hour <SEP>
<tb> zir .: The <SEP> reaction mixture obtained - is <SEP> diluted with aqueous <SEP> ethanol <SEP> - <SEP> filtered;
<SEP> the - filtrate- <SEP> rings narrowed - <SEP> and- <SEP> cooled. <SEP> Das- <SEP> 6-chloro-7 = sulfamyl-3,4 = di hydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 = dioxide <SEP> - "becomes <SEP> -after
<tb> the <SEP> filtering <SEP> in <SEP> aqueous <SEP> ammonia solution <SEP> on <SEP> and - <SEP> - after <SEP>. <SEP> adding <SEP> -of <SEP> acetic acid - from precipitated-F.
<SEP> <B> 274 </B> - <B> 2,79,5 '. </B> Example <I> 4 </I> For a solution of 3.15 g of 5-chloro-2,4 -disulfamyl- nitrobenzene in 20 cm-- of water containing 0.8 g of sodium hydroxide is added to an aqueous formaldehyde solution (38%). The reaction mixture is left to stand for 1 hour and adjusted to pH 6 with a mixture of hydrochloric acid and acetic acid, an oil precipitating out.
The solution is decanted, the residue is kneaded with water and the solidified 5-chloro 2- (N-hydroxymethyl-sulfamyl) -4-sulfamyl-nitrobenzene is dried under reduced pressure. It can be processed further without further purification.
.: The obtained 5 - chloro - 2 - (N-hydroxymethylsulfamyl) -4-sulfamyl-nitrobenzene is dissolved in 50 cm3 of ethanol, the solution is treated with a little aqueous sodium hydroxide solution and in the presence of 1.0 g of Raney nickel, as described in Example 1, hydrogenated with hydrogen. The catalyst is filtered off, the filtrate is neutralized with acetic acid and it is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from aqueous ethanol.
The 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide obtained in this way is identical to the product obtained in Example 1.
Example <I> 5 </I> <B> 30.0-g </B> 6 -Chlor - 7 - suifamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, - obtained according to Example 1, 23- or 4, dissolved in 110 cm3 of 1N aqueous sodium hydroxide and 400 cm3 of water, is cooled to 10, 12.1 g of dimethyl sulfate are added and the mixture for 1 'hour at 10 - and a further hour':
Stirred at room temperature. The solid components are filtered off and the 6-chloro-2-methyl-7-sulfaniyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide three times - from . Recrystallized from aqueous ethanol. F: 253-255. The 6-chloro-2 = methyl-7.; (N-methyl-sulfamyl) -3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine can be obtained from the mother liquors. 1,1-dioxide from F. 203-205 = can be obtained.