Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstof substituierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe Es wurde gefunden, dass man zu am Indolstick- stoff substituierten Derivaten der Lysergsäure- und der Dihydrolysergsäure-Reihe der allgemeinen For-
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mel <SEP> I, <SEP> C <SEP> 0-R1
<tb> N <SEP> -C <SEP> H3
<tb> I
<tb> N
<tb> R2 worin R1 den Cyclopentylamino-,
den Benzylamino- oder den 1-Piperidinorest und R2 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten und
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für die Gruppierung
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steht, gelangen kann,
indem man Derivate der Lysergsäure- oder der Dihydrolysergsäure-Reihe der allgemeinen Formel 1I
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in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid be handelt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halogenverbin dung der allgemeinen Formel III, Hal-R. III worin Hal für Brom oder Jod steht, umsetzt.
Die praktische Ausführung des Verfahrens ge staltet sich beispielsweise so, dass man das Alkaliamid in der Reaktionslösung selbst herstellt, indem man ein Alkalünetall, vorzugweise Natrium oder Kalium, in flüssigem Ammoniak löst, und diese Lösung, z. B.
durch Versetzen mit Ferrinitrat, oxydiert. Alsdann gibt man ein Lysergsäure- oder Dihydrolysergsäure- Derivat der Formel II zu und versetzt das Gemisch kurze Zeit nach erfolgter Lösung mit der gewünsch ten organischen Halogenverbindung der Formel III. Bei den Derivaten der Lysergsäure selbst wird so wohl das Alkaliamid als auch die organische Halo genverbindung zur Vermeidung von Nebenreaktionen nur in geringem,
höchstens zweifachem überschuss angewendet, während bei den Derivaten der Dihy- drolysergsäure auch ein grösserer überschuss, z. B. bis zum zehnfachen, angewendet werden darf.
Zur Aufarbeitung wird der Ammoniak ver dampft, und der Rückstand in einem binären Lö- sungsmittelsystem, z. B. Chloroform-Wasser, ' unter Schütteln aufgenommen. Das nach dem Verdampfen des Chloroforms zurückbleibende Basengemisch wird gegebenenfalls an Aluminiumoxyd chromatographiert und das gewünschte Endprodukt durch Kristallisa tion gereinigt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Derivate der Lysergsäure- und der Dihydrolysergsäure-Reihe sind bei Raumtemperatur zum Teil sehr schön kristalli sierte Verbindungen, die mit geeigneten Säuren wasserlösliche, kristallisierte, beständige Salze bilden. Sie geben mit dem Kellerschen Farbreagens positive Farbreaktionen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren herge stellten Verbindungen zeichnen sich durch starke serotonin-hemmende Wirkung aus. Sie sind deshalb zur therapeutischen Verwendung bei arthritischen, allergischen und entzündlichen Erscheinungen ge eignet. Ausserdem ist die klinische Verwendung der Verbindungen in solchen Fällen angezeigt, bei denen die Serotonin-Bildung durch das enterochromaffine System (Carcinoid-Syndrom) abnorm erhöht ist.
Da Serotonin ein physiologischer Wirkstoff ist, der in den verschiedensten Organen und speziell auch im Gehirn vorkommt, eignen sich die Verbindungen auch zur Behandlung von psychischen Erkrankun gen.
Die als Ausgangssubstanzen zur Verwendung gelangenden Verbindungen der Formel II, worin R1 die Cyclopentylamino- oder die Benzylaminogruppe oder den 1-Piperidinorest bedeutet, werden z. B. hergestellt, indem man ein Lysergsäure- oder Di- hydrolysergsäure-hydrazid der allgemeinen Formel IV,
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worin die gleiche Bedeutung wie in Formel 1I besitzt,
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mit salpetriger Säure in das Azid überführt und dieses mit dem gewünschten Amin umsetzt.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz punkte sind nicht korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-d lysergsäure-cyclopentylamid Man löst 0,136 g Natrium in 40 cm3 flüssigem Ammoniak, oxydiert mit Ferrinitrat zum Natrium- amid und gibt hierauf zur entfärbten Lösung unter Rühren 0,8 g d-Lysergsäurecyclopentylamid [Smp. 121-122 (Zers.)] zu. Die Lösung wird nach 10 Minuten mit 0,75 cm33 Methyljodid versetzt.
Nach weiteren 10 Minuten wird der Ammoniak verdampft, der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform ausgeschüttelt und das nach Verdampfen des Chloroforms erhaltene Rohprodukt aus Essigsäure- äthylester kristallisiert.
Rhombische Platten vom Smp. 163-165 . Kellersche Farbreaktion: blau.
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(c = 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 2</I> 1-Methyl-d-lysergsäurebenzylamid In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird durch Umsetzung von d-Lysergsäurebenzyl- amid mit Methyljodid das 1-Methyl-d-lysergsäure- benzylamid hergestellt und anschliessend ins Bi- maleinat übergeführt 1 -Methyl-d-lysergsäurebenzylamid:
Nadeln aus Methanol, Smp. 185-187 . Kellersche Farbreaktion: blau.
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(c = 0,5 in 50% Äthanol).
Das als Ausgangssubstanz verwendete d-Lyserg- säurebenzylamid wird hergestellt, indem man d-Lyserg- säurehydrazid mit salpetriger Säure in das Azid über führt und dieses mit Benzylamin umsetzt.
d-Lysergsäurebenzylamid: Smp. 177 .
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(c --_ 0,4 in Pyridin). <I>Beispiel 3</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-piperidid In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrie ben, wird aus 9,10-Dihydro-D-lysergsäure-piperidid (Smp. 197 ) und Methyljodid das 1-Methyl-9,10- dihydro-D-lysergsäure-piperdid hergestellt.
Bimaleinat: Nadeln aus Athanol. Smp. 201-203 .
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(c = 0,5 in 50% Äthanol). Kellersche Farbreaktion: blau.
<I>Beispiel 4</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure- cyclopentylamid In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus 9,10-Dihydro-D-lysergsäure-cyclopentylamid (Smp. 228-229 ) und Methyljodid die gewünschte Verbindung hergestellt.
Smp. 248-249 , Prismen aus Essigsäureäthyl- ester.
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(c - 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Process for the preparation of derivatives of the lysergic acid series substituted on the indole nitrogen It has been found that derivatives of the lysergic acid series and the dihydrolysergic acid series of the general formula substituted on the indole nitrogen
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mel <SEP> I, <SEP> C <SEP> 0-R1
<tb> N <SEP> -C <SEP> H3
<tb> I.
<tb> N
<tb> R2 where R1 is the cyclopentylamino,
denotes the benzylamino or the 1-piperidino radical and R2 denotes an alkyl or aralkyl group and
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for grouping
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stands, can reach,
by using derivatives of the lysergic acid series or the dihydrolysergic acid series of the general formula 1I
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in liquid ammonia with an alkali amide and the resulting alkali salt in the same solvent with an organic halogen compound of the general formula III, Hal-R. III in which Hal stands for bromine or iodine.
The practical implementation of the method ge stalts, for example, so that the alkali amide in the reaction solution itself is prepared by dissolving an alkali metal, preferably sodium or potassium, in liquid ammonia, and this solution, for. B.
by adding ferric nitrate, oxidized. A lysergic acid or dihydrolysergic acid derivative of the formula II is then added and the mixture is mixed with the desired organic halogen compound of the formula III a short time after the solution has taken place. In the case of the derivatives of lysergic acid itself, both the alkali amide and the organic halogen compound are only used to a small extent to avoid side reactions,
At most a twofold excess is used, while with the derivatives of dihydrolysergic acid a larger excess, e.g. B. up to ten times, may be used.
For work-up, the ammonia is evaporated and the residue in a binary solvent system, eg. B. chloroform-water, 'added with shaking. The base mixture remaining after evaporation of the chloroform is optionally chromatographed on aluminum oxide and the desired end product is purified by crystallization.
The derivatives of the lysergic acid and dihydrolysergic acid series prepared according to the invention are in part very nicely crystallized compounds at room temperature which form water-soluble, crystallized, stable salts with suitable acids. They give positive color reactions with Keller's color reagent.
The compounds produced by the present process are distinguished by a strong serotonin-inhibiting effect. They are therefore suitable for therapeutic use in arthritic, allergic and inflammatory phenomena. In addition, the clinical use of the compounds is indicated in those cases in which the formation of serotonin by the enterochromaffin system (carcinoid syndrome) is abnormally increased.
Since serotonin is a physiological active ingredient that occurs in a wide variety of organs and especially in the brain, the compounds are also suitable for the treatment of mental illnesses.
The compounds of the formula II which are used as starting substances and in which R1 is the cyclopentylamino or benzylamino group or the 1-piperidino radical are, for. B. prepared by adding a lysergic acid or dihydrolysergic acid hydrazide of the general formula IV,
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where has the same meaning as in formula 1I,
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converted with nitrous acid into the azide and this reacts with the desired amine.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are not corrected.
<I> Example 1 </I> 1-methyl-d-lysergic acid cyclopentylamide 0.136 g sodium is dissolved in 40 cm3 of liquid ammonia, oxidized with ferric nitrate to form sodium amide, and 0.8 g d-lysergic acid cyclopentylamide is then added to the decolorized solution while stirring [M.p. 121-122 (dec.)] To. After 10 minutes, 0.75 cm33 of methyl iodide is added to the solution.
After a further 10 minutes, the ammonia is evaporated, the residue is shaken between water and chloroform and the crude product obtained after evaporation of the chloroform is crystallized from ethyl acetate.
Rhombic plates of m.p. 163-165. Keller's color reaction: blue.
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(c = 0.5 in pyridine). <I> Example 2 </I> 1-Methyl-d-lysergic acid benzylamide In a manner analogous to that described in Example 1, 1-methyl-d-lysergic acid benzylamide is prepared by reacting d-lysergic acid benzylamide with methyl iodide and then ins Bimaleate converted to 1-methyl-d-lysergic acid benzylamide:
Methanol needles, m.p. 185-187. Keller's color reaction: blue.
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(c = 0.5 in 50% ethanol).
The d-lysergic acid benzylamide used as the starting substance is produced by converting d-lysergic acid hydrazide with nitrous acid into the azide and reacting this with benzylamine.
d-Lysergic acid benzylamide: m.p. 177.
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(c - 0.4 in pyridine). <I> Example 3 </I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid piperidide In a manner analogous to that described in Example 1, 9,10-dihydro-D-lysergic acid piperidide (mp. 197) and methyl iodide produced 1-methyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid piperdide.
Bimaleinat: needles made from ethanol. M.p. 201-203.
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(c = 0.5 in 50% ethanol). Keller's color reaction: blue.
<I> Example 4 </I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid cyclopentylamide In a manner analogous to that described in Example 1, 9,10-dihydro-D-lysergic acid cyclopentylamide (melting point 228 -229) and methyl iodide produced the desired compound.
Mp. 248-249, prisms made from ethyl acetate.
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(c - 0.5 in pyridine). Keller's color reaction: blue.