Procédé de préparation de nouveaux iminodibenzyles
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux iminodibenzyles de formule:
EMI1.1
dans laquelle A représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé divalent, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 4 atomes de carbone, les symboles X représentent soit tous deux des atomes d'hydrogène, soit tous deux des atomes d'halogène identiques et R et R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le noyau pipérazinique pouvant tre substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:
EMI1.2
sur un halogénure de carbamoyle de formule:
EMI1.3
(dans laquelle Hal représente un atome d'halogène) tel que NH2COCI, CH3NHCOC1 ou (CH3)2 NCO Cl, par exemple en présence d'un composé à caractère basique comme la pyridine.
Les nouveaux iminodibenzyles préparés par le procédé selon l'invention présentent entre autres des propriétés pharmacodynamiques intéressantes, en particulier ce sont des antiémétiques, des psychotoniques, des décontracturants et des antiparlçinsoniens.
Pour l'emploi thérapeutique ces nouveaux iminodibenzyles sont utilisés sous forme de base ou de sels renfermant des anions thérapeutiquement acceptables tels que les chlorhydrates, sulfates, tartrates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, éthanedisulfonates, chloro-8 théophyllinates ou théophyllineacétates, ou encore sous forme de-dérivé ammonium quaternaire. Les bases ou les sels peuvent tre administrés à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage. Les formes pharmaceutiques usuelles peuvent tre utilisées, en particulier celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. Les doses dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration, de la-durée du traitement et de l'espèce animale. Ces doses sont généralement comprises entre 0,1 et 10 mg par kilo de poids d'animal.
Exemple 1
Une solution de 9,05 g de (pipérazino-3' propyl)-5 iminodibenzyle dans 100 cm3 de chloroforme est traitée par 2,45 g de pyridine anhydre puis par 3,65 g de chlorure de diméthylcarbamoyle. On chauffe à l'ébullition à reflux pendant une heure.
Après refroidissement, on ajoute 50 cm3 de soude normale. On agite dix minutes, puis on sépare la couche aqueuse. - La solution chloroformique est lavée avec 100 cm3 d'eau distillée, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant sous vide.
On obtient 1 1 g de [(diméthylcarbamoyl-4" pipéra- zino)-3'propyl]-5 iminodibenzyle brut, dont le maléate acide, cristallisé dans l'acétate d'éthyle, fond à 1381400.
Le (pipérazino3' propyl)-5 iminodibenzyle de départ est préparé de la façon suivante:
Une solution de 78 g d'iminodibenzyle dans 500 cm3 de xylène anhydre est chauffée à 900, puis traitée par 18,7 g d'amidure de sodium. On chauffe à 1200, puis on coule en 1 h 40 une solution de 84 g de (chloro3' propyl)-l formyl-4 pipérazine dans 100 cm3 de xylène anhydre. L'addition terminée, on maintient le chauffage vers 1200 pendant 5 heures.
Après refroidissement, on ajoute 250 cm3 d'eau distillée. On agite 10 minutes, puis on sépare la couche aqueuse. La solution organique est épuisée en 3 fois avec 420 cm3 d'une solution aqueuse à 33 % d'acide chlorhydrique (d = 1,19). La solution chlorhydrique est chauffée à l'ébullition à reflux pendant 4 heures.
Après refroidissement, on alcalinise à la phénolphtaléine avec 150 cm3 de soude (d = 1,33). On extrait la base qui se sépare avec 500 cm3 de toluène, puis avec 200 cm3 de chloroforme.
La solution organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre. On chasse les solvants sous vide et distille le résidu.
On obtient 64 g de (pipérazino-3' propyl)-5 imi nodibenzyle (P : E. 025 : 215-2300), dont le dichlorhydrate, cristallisé dans 1'méthanol, fond vers 2200.
En procédant de manière analogue, on peut préparer les iminodibenzyles suivants: [(carbamoyl-4" pipérazino)-3' propyl] -5 iminodibenzyle, p. f. 134-136 ; [(méthylcarbamoyl-4" pipérazino)3' propyl]S imino dibenzyle, p. f. 140-1420 ; [(carbamoyl-4" pipéra:iiino)-2' éthyl] -5 iminodibenzyle, p. f. 157-159a;
[(méthylcarbamoyl-4" pipérazino)-2' éthyl] -5 imino dibenzyle, p. f. 145-148 dichloro-3 ,7 [(carbamoyl-4" pipérazino)-2'éthyl]-5 iminodibenzyle, p. f. 1982000 dichloro 3,7 [(carbamoyl-4" pipérazino)-3' propyl] -5 iminodibenzyle, p. f. 118-120 dichloro 3,7 [(méthylcarbamoyl-4" pipérazino)-3' propyl]-5 iminodibenzyle, p. f. 190-1920; [(carbamoyl-4" pipérazino)-4' butyl]5 iminodibenzyle, p. f. environ 900;
[(carbamoyl-4" pipérazino)-2' propyl]5 iminodibenzyle, p. f. 141-142p ; [(diméthyl-2",5" carbamoyl-4" pipérazino)3' pro- pyl]-5 iminodibenzyle, p. f. 168-1700 et [(carbamoyl-4"pipérazino)-3'méthyl-2'propyl]-5 iminodibenzyle, p. f. 157-15X0.
Process for the preparation of new iminodibenzyles
The present invention relates to a process for the preparation of new iminodibenzyles of formula:
EMI1.1
in which A represents a divalent saturated aliphatic hydrocarbon radical, straight chain or branched, containing from 2 to 4 carbon atoms, the symbols X represent either both hydrogen atoms or both identical halogen atoms and R and R ', which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, the piperazine ring possibly being substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that a compound of formula is reacted:
EMI1.2
on a carbamoyl halide of formula:
EMI1.3
(in which Hal represents a halogen atom) such as NH2COCI, CH3NHCOC1 or (CH3) 2 NCO Cl, for example in the presence of a compound of basic character such as pyridine.
The new iminodibenzyles prepared by the process according to the invention exhibit, inter alia, interesting pharmacodynamic properties, in particular they are antiemetics, psychotonics, decontracturants and antiparlçinson drugs.
For therapeutic use, these new iminodibenzyles are used in the form of a base or of salts containing therapeutically acceptable anions such as hydrochlorides, sulphates, tartrates, maleates, fumarates, methanesulphonates, ethanedisulphonates, 8-chloro theophyllinates or theophyllineacetates, or in the form quaternary ammonium de-derivative. The bases or the salts can be administered in the pure state or in the presence of a diluent or of a coating. The usual pharmaceutical forms can be used, in particular those which are suitable for oral, rectal or parenteral administration. The doses depend on the desired therapeutic effect, the route of administration, the duration of the treatment and the animal species. These doses are generally between 0.1 and 10 mg per kilogram of animal weight.
Example 1
A solution of 9.05 g of (piperazino-3 'propyl) -5 iminodibenzyl in 100 cm3 of chloroform is treated with 2.45 g of anhydrous pyridine then with 3.65 g of dimethylcarbamoyl chloride. It is heated to boiling under reflux for one hour.
After cooling, 50 cm3 of normal sodium hydroxide are added. Stir ten minutes, then the aqueous layer is separated. - The chloroform solution is washed with 100 cm3 of distilled water, then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo.
11 g of crude [(4-dimethylcarbamoyl-piperazino) -3'propyl] -5 iminodibenzyl are obtained, the acid maleate of which, crystallized from ethyl acetate, melts at 1381400.
The starting (piperazino3 'propyl) -5 iminodibenzyl is prepared as follows:
A solution of 78 g of iminodibenzyl in 500 cm3 of anhydrous xylene is heated to 900, then treated with 18.7 g of sodium amide. Heated to 1200, then poured over 1 hour 40 a solution of 84 g of (chloro3 'propyl) -1-4-formyl piperazine in 100 cm3 of anhydrous xylene. When the addition is complete, heating is maintained at around 1200 for 5 hours.
After cooling, 250 cm3 of distilled water are added. The mixture is stirred for 10 minutes, then the aqueous layer is separated. The organic solution is exhausted in 3 times with 420 cm3 of a 33% aqueous solution of hydrochloric acid (d = 1.19). The hydrochloric solution is heated to boiling under reflux for 4 hours.
After cooling, it is basified with phenolphthalein with 150 cm3 of sodium hydroxide (d = 1.33). The base which separates is extracted with 500 cm3 of toluene, then with 200 cm3 of chloroform.
The organic solution is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents are removed in vacuo and the residue distilled.
64 g of (piperazino-3 'propyl) -5 imi nodibenzyl (P: E. 025: 215-2300) are obtained, the dihydrochloride of which, crystallized from methanol, melts at around 2200.
By proceeding in a similar manner, the following iminodibenzyles can be prepared: [(carbamoyl-4 "piperazino) -3 'propyl] -5 iminodibenzyl, mp 134-136; [(methylcarbamoyl-4" piperazino) 3' propyl] S imino dibenzyl , p. f. 140-1420; [(4-carbamoyl pipera: iiino) -2 'ethyl] -5 iminodibenzyl, mp 157-159a;
[(methylcarbamoyl-4 "piperazino) -2 'ethyl] -5 imino dibenzyl, e.g. 145-148 dichloro-3,7 [(carbamoyl-4" piperazino) -2'ethyl] -5 iminodibenzyl, e.g. f. 1982000 dichloro 3,7 [(carbamoyl-4 "piperazino) -3 'propyl] -5 iminodibenzyl, p. 118-120 dichloro 3,7 [(methylcarbamoyl-4" piperazino) -3' propyl] -5 iminodibenzyl, p. f. 190-1920; [(4'-carbamoyl piperazino) -4 'butyl] iminodibenzyl, mp about 900;
[(4 "carbamoyl piperazino) -2 'propyl] 5 iminodibenzyl, p. 141-142p; [(2" dimethyl, 5 "4" carbamoyl "piperazino) 3' propyl] -5 iminodibenzyl, p. f. 168-1700 and [(4-carbamoyl piperazino) -3'methyl-2'propyl] -5 iminodibenzyl, p. 157-15X0.