Verfahren zur Bierstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen Das Hauptpatent beschreibt Verfahren zur Her stellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindun gen der allgemeinen Formel
EMI0001.0002
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, R1 eine Alkylgruppe, R2 eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe, Ph eine Phenylgruppe und n 1 oder 2 ist. Das genannte Patent bezieht sich auch auf die Herstellung der Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die neuen Verbindungen dienen als Analgetika und Hustenmittel.
Es hat sich nun gezeigt, dass die neuen Verbin dungen ebenfalls auf dem Wege der Umesterung er halten werden können, und dass dieser Weg gegen über dem im Hauptpatent beschriebenen Herstel lungsverfahren Vorteile aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass ein Ester der allgemeinen Formel
EMI0001.0013
worin R, R, und Ph die oben angegebenen Bedeu tungen aufweisen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart einer starken Base als Katalysator umgesetzt wird mit einem Pyrrolidylalkohol der allgemeinen Formel
EMI0001.0020
Mit Vorteil wird die erfindungsgemässe Reaktion am Rückfluss durchgeführt, wobei der Ester und der Pyrrolidylalkohol zusammen in einem Lösungsmittel erhitzt werden,
in welch letzterem der durch die Um- esterung gebildete Alkohol R3OH unlöslich oder höchstens teilweise löslich ist. Hierbei kann der Al kohol R30H kontinuierlich aus dem Rückflussdestil- lat abgetrennt werden. Vorteilhaft wählt man dabei das Lösungsmittel so, dass es mit dem abzutrennen den Alkohol R30H azeotrope Mischungen bildet, welche kontinuierlich entfernt werden. Das Ver fahrensendprodukt der Formel I wird in der Folge mit Vorteil aus dem Rückstand extrahiert.
Die erfindungsgemässe Reaktion kann mit folgen dem Schema dargestellt werden:
EMI0001.0032
Als Lösungsmittel eignet sich besonders gut Pe- troläther vom Siedebereich 80 bis 100 C oder n-Heptan. Als starke Base kann man z. B. ein Alkali alkoxyd, wie Natriummethoxyd.oder Natriumäthoxyd, verwenden. Sie kommt in katalytischen Mengen zur Anwendung und wird dem Reaktionsgemenge vor zugsweise während der ganzen Zeitdauer der Reak tion zugesetzt.
Die Temperatur des Reaktions gemisches wird vorteilhafterweise derart gehalten, dass das Lösungsmittel am Rückfluss siedet und der unlösliche niedrigere Alkohol R3 OH zusammen mit andern niedrigeren Alkoholen, welche allenfalls als Lösungsmittel für das Alkalialkoxyd zugesetzt wer den, kontinuierlich aus dem Rückflussdestillat ab getrennt wird.
Das einen basischen Ester darstellende Ver fahrensendprodukt kann mittels üblicher Methoden als solches isoliert werden oder kann in ein ge eignetes ungiftiges Salz, z. B. das Hydrochlorid oder Citrat, übergeführt werden.
Der Vorteil des neuen Verfahrens gegenüber denjenigen, die im Hauptpatent beschrieben sind, besteht zur Hauptsache darin, dass die dabei ver wendeten Ester des Pyrrolidylalkohols leichter zu gänglich sind als die Säurechloride oder Halogen- alkylpyrrolidine, mit welchen das Verfahren des Hauptpatentes arbeitet. Ferner wird nach dem neuen Verfahren der basische Ester unmittelbar erhalten und kann in jedes gewünschte Salz übergeführt wer den, ohne vorherige Freisetzung aus einem Halogen- wasserstoffsalz, wie dies beim Verfahren des Hauptpatentes der Fall ist.
Das in den folgenden Beispielen 1 bis 5 ver wendete 1-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin oder 1-Äthyl-2-hydroxymethylpyrrolidin wurde nach dem Verfahren des britischen Patentes Nr. 820503 er halten.
Weiter sind manche der in den Beispielen ver wendeten substituierten Essigsäureester neue Verbin dungen und können in folgender Weise hergestellt werden: A. 1:1-Diphenyl-l-alkoxy-acetat. u-Chlordiphenylacetylchlorid wurde mit einem geeigneten Alkohol mehrere Stunden lang am Rück fluss in Gegenwart einer Spur von Natriumiodid ge kocht und das Produkt durch Kristallisation oder Destillation isoliert.
B. Methyl-l-phenyl l-cyclohexyl-l-methoxy- acetat.
1-Phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyessigsäure wurde erhalten durch Kochen am Rückfluss von Phenyl-- cyclohexylchloracetylchlorid (erhalten durch Ein wirkung von Phosphorpentachlorid auf Phenyl- cyclohexylglycolsäüre) mit frisch destilliertem trocke nem Methanol während 24 Stunden, gefolgt von Hydrolyse des erhaltenen rohen Methylesters unter Verwendung von wässriger alkoholischer Natrium hydroxydlösung. Die Säure wurde über ihr Natrium salz gereinigt, welches in Wasser unlöslich ist.
Kri stallisieren aus Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 C/ Methyl-äthyl-keton ergab die gewünschte Säure in einer Ausbeute von 32% als farblose Prismen. Smp. 110 bis 112 C (Gefunden C = 72,6%;
H = 8,10%. Berechnet für C15H..,003 C = 72,60;o; H = 8,06<B>)</B>/0.) Beim Verestern mit Diazomethan in Äther wurde Methyl-l-phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyacetat (96";0) als farblose Nadeln erhalten. Smp. 45 bis 47'C nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol.
(Ge funden C = 73,3114; H =<B>8,50/a.</B> Berechnet für C10H",03 C = 73,3%; H = 8,40/0.) <I>Beispiel 1</I> Herstellung von (1'-Athyl-2'-pyrrolidyl)methyl- 1:
1-diphenyl-l-methoxy-acetat-hydrochlorid Eine methanolische Lösung von Natrium- methoxyd, erhalten aus 0,25g Natrium in trocke nem Methanol (4,5 ml), wurde tropfenweise im Verlauf von 3/# Stunden zu einer siedenden Lösung von Methyl-1:1-diphenyl-l-methoxyacetat (24,8 g) und 1-Äthyl-2-hydroxymethyl-pyrrolidin (17 g) in Petroläther (150 ml, Siedepunkt 80 bis 100 C) zu gegeben und das Methanol, das hierbei entstund, mittels eines Dean-Starke-Apparates entfernt.
Nach Verlauf von 5 Stunden schied sich kein weiteres Methanol mehr ab, wonach das Lösungsmittel untzr vermindertem Druck abgetrieben wurde. Der Rück stand wurde in 150 ml Äther gelöst und die äthe rische Lösung nach Waschen mit Wasser (viermal 50 ml) extrahiert, mit n-Salzsäure (viermal 50 ml).
Nachdem die sauren Extrakte mit Äther (70 ml) extrahiert worden waren, wurden sie alkalisch ge- macht unter Verwendung von 10 % iger wässriger Natriumhydroxydlösung (80 ml ).
Die freigesetzte Base wurde mit Äther extrahiert (viermal 50 ml) und die ätherischen Extrakte getrocknet (MgS04). Nach Abtreiben des Lösungsmittels (Badtempera- tur 80 C) wurde rohes (1'-Äthyl-2'-pyrrolidyl)methyl- 1:
1-diphenyl-l-methoxyacetat (29 g, 840!o Ausbeute) erhalten. Es stellte ein hellgelbes Ö1 dar, n20 D = 1,5457.
Eine Lösung dieser Base (8,7 g) in Aceton (85 ml) gab beim Behandeln mit ätherischer Chlorwasser- t' das Hydrochlorid (7,8 g, Ausbeute 820/0), welches nach Kristallisation aus Aceton in Form farbloser Nadeln erhalten wurde. Smp. 168 bis 169 C.
(Gefunden: C = 67,9 0/0;H = 7,5 0/0; Cl = 9,2%. Berechnet für C""H."0.;NCI: C = 67,8""'o; H - 7,2%; Cl = 9,1%.) .
<I>Beispiel 2</I> Herstellung von (1'-Äthyl-2'-pyrrolidyl)methyl 1-phenyl-l-cyclohexyl-methoxyacetat-dihydrogen- citrat Eine methanolische Lösung von Natriummeth- oxyd, erhalten aus 0,1g Natrium in trockenem Me thanol (5 ml), wurde tropfenweise im Verlauf von 2 Stunden zu einer siedenden Lösung von Methyl- 1-phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyacetat (8,1 g) und 1-Athyl-2-hydroxymethyl-pyrrolidin (5 g) in Petrol- äther (125 ml, Siedepunkt 80 bis 100 C) zugegeben.
Nach 5stündigem Kochen am Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt und ergab das rohe (1'-Äthyl-2'-pyrrolidyl)- methyl-l-phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyacetat (6,5g, Ausbeute 5714) als hellgelbes Öl.
Die Base (6,5 g) ergab bei Behandlung mit einer Lösung von Zitronensäure-monohydrat (3,8 g; 1 Mol) in trockenem Aceton (30 ml) das (1'-Äthyl-2'-pyrro lidyl)-methyl-l-phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyacetat- dihydrogen-citrat (6,3 g, Ausbeute 60%). Beim Kristallisieren aus AcetonÄther wurde das Produkt in Form farbloser Mikroprismen erhalten.
Das Citrat wurde als Monohydrat analysiert und zeigte ein wenig definiertes Schmelzverhalten. Bei 86 bis 88 C erweichte es unter Schaumbildung und verflüssigte sich vollständig bei etwa 130 C.
(Gefunden: C =- 59,1%; H = 7,4%. Berechnet für C"H4101oN-H#,O: C = 59,1%; H = 7,6 %.) <I>Beispiel 3</I> Herstellung von (1'-Methyl-2'-pyrrolidyl)methyl- 1:1-diphenyl-l-methoxy-acetat-hydrochlorid Umsetzung zwischen Methyl -1 :
1- diphenyl -1- methoxy-acetat (18 g) und 1-MethyI-2-hydroxy- methylpyrrolidin (10 g) in siedendem Petroläther (150 ml, Siedepunkt 80 bis 100 C) in Gegenwart einer methanolischen Lösung von Natriummethoxyd [erhalten aus 0,2 g Natrium in 3 ml trockenem Me thanol], wie dies in Beispiel 1 beschrieben worden ist, ergab rohes (1'-Methyl-2'-pyrrolidyl)methyl-l:1- diphenyl-l-methoxyacetat (18 g, Ausbeute 780/0) als hellgelbes Öl.
Eine ätherische Lösung der vorgenannten Base (7,8 g) führte bei der Behandlung mit Chlorwasser stoff zur Bildung von (1'-Methyl-2'-pyrrolidyl)methyl- 1:1-diphenyl-l-methoxyacetat-hydrochlorid (5,6 g, Ausbeute 631/o). Es kristallisierte aus Butanon als farblose Nadeln vom Smp. 143 bis 144 C. (Gefun- den: C = 66,97 %; H = 7,3 %;
Cl = 9,5 %. Be- rechnet für C"1Hzo03NC1: C = 67,04%; H = 7,0"/o; Cl = 9,40/0.) <I>Beispiel 4</I> Herstellung von (1'-Äthyl-2'-pyrrolidyl)methyl- 1:
1-diphenyl-l-äthoxy-acetat-hydrochlorid Eine äthanolische Lösung von Natriumäthoxyd (erhalten aus 0,1 g Natrium in 3 ml trockenem Athanol) wurde tropfenweise im Verlauf von 0,5 Stunden zu einer siedenden Lösung von Athyl-1:1- diphenyl-l-äthoxyacetat (7,5 g) und 1-Äthyl-2-hy- droxymethyl-pyrrolidin (5 g) in n-Heptan (125 ml) zugefügt.
Das azeotrope Gemisch Äthanol-Heptan (Siedepunkt 80 C) wurde unter Verwendung einer kurzen Dufton-Kolonne, welche mit einem Rück fluss-Kopf ausgerüstet war, abgetrennt. Nach 2 Stun den, wonach die Temperatur am Kopf der Kolonne auf 98 C gestiegen war, wurde das Kochen am Rückfluss abgestoppt. Ungefähr im Ausmass seiner Entfernung wurde mehr n-Heptan zugefügt.
Die Re aktionsmischung wurde hierauf, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt und ergab das rohe (1'-Äthyl- 2' - pyrrolidyl)methyl -1:1- diphenyl-1- äthoxyacetat. Letzteres wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, in das Hydrochlorid umgewandelt (80% Ausbeute). Es kristallisierte aus Äthanol/Äther als farblose Nadeln.
Smp. 141 bis 143 C. (Gefunden: C = 68,6%; H = 7,5%; Cl = 8,8%. Berechnet für Cz3H3003NC1: C = 68,41/o;
H = 7,5%; Cl = 8,80/0.) <I>Beispiel 5</I> Herstellung von (1'-Methyl-2-pyrrolidyl)methyl- 1-phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyacetat di- (p-toluoyl)-D-hydrogen-tartrat Umsetzung zwischen Methyl-l-phenyl-cyclohexyl- 1-methoxyacetat (5,9 g) und 1-Methyl-2-hydroxyl- methyl-pyrrolidin (4,3 g) in siedendem Petroläther (125 ml) Siedepunkt 80 bis 100 C)
in Gegenwart einer methanolischen Lösung von Natriummethoxyd (hergestellt aus 0,1g Natrium in 2 ml Methanol) ge mäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren er gab das rohe (1'-Methyl-2'-pyrrolidyl)methyl-l- phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyacetat (5,8 g, Aus beute 66 0/0).
Behandlung der vorgenannten Base (2,15 g) mit einer Lösung von di(p-Toluoyl)-D-weinsäure (2,4 g) in trockenem Äther ergab das (1'-Methyl-2'-pyrroli dyl)mathyl=phenyl-1=cyclohexyl-l-methoxyacetat-di- (p-toluoyl)-D-hydrogentartrat (3,2g, 701/o, Ausbeute).
Die Verbindung kristallisierte aus Petroläther vom Siedepunkt 60 bis 80 JButanon in Form farbloser Nadeln. Smp. 130 C. (Gefunden: C = 67,0 %; H = 6,7 0/0.
Berechnet für C41H49011N: C = 67,3 0/0; H = 6,80/0.) Behandlung der Base mit einer Lösung von Pikrinsäure in Athylacetat und nachfolgende Ver dünnung mit Äther ergab das (1'-Methyl-2'-pyrroli- dyl)methyl -1 - phenyl-1-cyclohexyl-1 unethoxyacetat- pikrat. Das letztere wurde nach Kristallisieren aus Methanol in Form hellgelber Nadeln erhalten. Smp. 119 bis 121 C. (Gefunden:
C = 56,3 %; H = 6,0%; N = 9,4o/0. Berechnet für C",H"010N4. C = 56,3 %; H = 6,1'%;
N = 9,70/0.) <I>Beispiel 6</I> Herstellung von (1'-Iso-propyl-2'-pyrrolidyl)methyl- 1:1-diphenyl-l-methoxyacetat-hydrochlorid Methyl-1:
1-diphenyl-l-methoxyacetat (4,3 g) und 1-Isopropyl-2-hydroxymethylpyrrolidin (3,4 g) wur den in siedendem. Petroläther (100 ml, Sdp. 80 bis 100 C) in Gegenwart einer methanolischen Lösung von Natriummethoxyd (erhalten aus 0,1g Natrium in 2 ml Methanol), wie dies in Beispiel 1 beschrie ben wurde, zur Reaktion gebracht und ergaben die rohe Base, welche in Äther gelöst wurde und hier nach mit Chlorwasserstoff behandelt, schliesslich zum (1' - Iso- propyl-@2'-pyrrolidyl)methyl-1:
1-diphenyl-l- methoxyacetat hydrochlorid (2,1 g, 30% Ausbeute) führte. Die Substanz wurde in Form farbloser Na deln erhalten. Smp. 107 bis 109 C nach Kristalli sieren aus Butanon/Ather. (Gefunden: C = 68,40/0;
H = 7,7%; Cl = 8,9 %. Berechnet für C"Hao0sNC1. C RTI ID="0003.0222" WI="3" HE="4" LX="1159" LY="2644"> = 68,41/o; H = 7,5'/o;
Cl = 8,8%.) <I>Beispiel 7</I> Herstellung von (1'-Iso-propyl-2'-pyrrolidyl)methyl- 1:1-diphenyl-l-äthoxyacetat-hydrochlorid Umsetzung zwischen Äthyl-1:
1-diphenyl-l-äthoxy- acetat (7,5 g) und 1-Iso-propyl-2-hydroxymethyl- pyrrolidin (3 g) in siedendem n-Heptan (150 ml) in Gegenwart einer äthanolischen Lösung von Natrium- äthoxyd (aus 0,1g Natrium in 2 ml Äthanol) nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren führte zur Bildung von rohem (1'-Iso-propyl-2'-pyrrolidyl)- methyl-l:1-diphenyl-l-äthoxy-acetat. Letzteres wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, in das Hydrochlorid übergeführt (6 g, Ausbeute 68 0/0).
Aus Butanon/Äther kristallisierte dieses Salz in Form farbloser Plätt- chen. Smp. 136 bis 138 C. (Gefunden: C = 69,1%; H = 7,3 0/0; Cl = 8,6 0/0.
Berechnet für C24H3203NC1: C = 68,90/u; H = 7,71/o,; Cl = 8,501u.) <I>Beispiel 8</I> Herstellung von 2-(1'-Methyl-2'-pyrrolidyl)äthyl 1-phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyacetat- hydrochlorid Umsetzung zwischen Methyl-l-phenyl-l-cyclo- hexyl-l-methoxyacetat (6 g) und 2-(2'-Hydroxy- äthyl)-1-methyl-pyrrolidin (3,75 g) in Gegenwart einer methanolischen Lösung von Natriummethoxyd [aus 0,
1g Natrium in 2 ml trockenem Methanol] in siedendem Petroläther (125 ml, Sdp. 80 bis 100 C) nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren er gaben die rohe Esterbase. Letztere wurde in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei das rohe Hydrochlorid erhalten wurde (7,5 g, Aus- beute 79%)
. Smp. 60 bis 6511 C. Wiederholte Kristal- lisation der letzteren Verbindung aus Butanon/Äther führte zum 2-(1'-Methyl-2'-pyrrolidyl)äthyl-l-phenyl- cyclohexyl-l-methoxyacetat-hydrochlorid (2 g, Aus beute 210/0). Farblose Prismen, Smp. 66 bis 68 C.
(Gefunden: C = 66,511/9; H = 8,9%; Cl = 8,61/0. Berechnet für C22H3403NC1. C = 66,7%; H = 8,7%; Cl = 9,0 0/0.)
Process for the preparation of pharmaceutically active compounds in beer The main patent describes processes for the preparation of pharmaceutically active compounds of the general formula
EMI0001.0002
where R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R1 is an alkyl group, R2 is a phenyl or cyclohexyl group, Ph is a phenyl group and n is 1 or 2. That patent also relates to the preparation of the acid addition salts of these compounds.
The new compounds serve as analgesics and cough suppressants.
It has now been shown that the new compounds can also be obtained by transesterification, and that this route has advantages over the manufacturing process described in the main patent.
The inventive method is characterized in that an ester of the general formula
EMI0001.0013
wherein R, R, and Ph have the meanings given above and R3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, is reacted in the presence of a strong base as a catalyst with a pyrrolidyl alcohol of the general formula
EMI0001.0020
The reaction according to the invention is advantageously carried out under reflux, the ester and the pyrrolidyl alcohol being heated together in a solvent,
in which latter the alcohol R3OH formed by the transesterification is insoluble or at most partially soluble. The alcohol R30H can be continuously separated from the reflux distillate. The solvent is advantageously chosen so that it forms azeotropic mixtures with the alcohol R30H to be separated off, which are continuously removed. The process end product of the formula I is then advantageously extracted from the residue.
The reaction according to the invention can be illustrated with the following scheme:
EMI0001.0032
Particularly suitable solvents are petroleum ether with a boiling point of 80 to 100 ° C. or n-heptane. As a strong base you can z. B. use an alkali alkoxide, such as sodium methoxide or sodium ethoxide. It is used in catalytic amounts and is added to the reaction mixture preferably during the entire period of the reaction.
The temperature of the reaction mixture is advantageously kept such that the solvent refluxes and the insoluble lower alcohol R3 OH together with other lower alcohols, which may be added as solvents for the alkali alkoxide, are continuously separated from the reflux distillate.
The process end product representing a basic ester can be isolated as such by conventional methods or can be converted into a suitable non-toxic salt, e.g. B. the hydrochloride or citrate, are transferred.
The advantage of the new process over those described in the main patent is mainly that the esters of pyrrolidyl alcohol used are more easily accessible than the acid chlorides or haloalkylpyrrolidines with which the process of the main patent works. Furthermore, according to the new process, the basic ester is obtained immediately and can be converted into any desired salt without prior release from a hydrogen halide salt, as is the case with the process of the main patent.
The 1-methyl-2-hydroxymethylpyrrolidine or 1-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidine used in the following Examples 1 to 5 was obtained by the method of British Patent No. 820503.
Furthermore, some of the substituted acetic acid esters used in the examples are new compounds and can be prepared in the following manner: A. 1: 1-Diphenyl-1-alkoxy acetate. u-Chlorodiphenylacetyl chloride was refluxed with a suitable alcohol for several hours in the presence of a trace of sodium iodide and the product isolated by crystallization or distillation.
B. methyl-1-phenyl-1-cyclohexyl-1-methoxy acetate.
1-Phenyl-1-cyclohexyl-1-methoxyacetic acid was obtained by refluxing phenyl-cyclohexylchloroacetyl chloride (obtained by the action of phosphorus pentachloride on phenylcyclohexylglycolic acid) with freshly distilled dry methanol for 24 hours, followed by hydrolysis of the resulting crude Methyl ester using an aqueous alcoholic sodium hydroxide solution. The acid was purified with its sodium salt, which is insoluble in water.
Crystallize from petroleum ether (boiling point 60 to 80 C / methyl ethyl ketone gave the desired acid in a yield of 32% as colorless prisms. Mp. 110 to 112 C (found C = 72.6%;
H = 8.10%. For C15H .., 003 C = 72.60; o; H = 8.06 <B>) </B> / 0.) When esterifying with diazomethane in ether, methyl-1-phenyl-1-cyclohexyl-1-methoxyacetate (96 "; 0) was obtained as colorless needles. Mp. 45 to 47'C after recrystallization from aqueous methanol.
(Found C = 73.3114; H = <B> 8.50 / a. </B> Calculated for C10H ", 03 C = 73.3%; H = 8.40 / 0.) <I> Example 1 </I> Preparation of (1'-ethyl-2'-pyrrolidyl) methyl-1:
1-diphenyl-1-methoxy-acetate hydrochloride A methanolic solution of sodium methoxide obtained from 0.25 g of sodium in dry methanol (4.5 ml) was added dropwise over 3 / # hours to a boiling solution of Methyl 1: 1-diphenyl-l-methoxyacetate (24.8 g) and 1-ethyl-2-hydroxymethyl-pyrrolidine (17 g) in petroleum ether (150 ml, boiling point 80 to 100 ° C.) are added and the methanol, the this resulted, removed by means of a Dean-Starke apparatus.
After 5 hours no further methanol separated out, after which the solvent was driven off under reduced pressure. The residue was dissolved in 150 ml of ether and the ethereal solution, after washing with water (four times 50 ml), extracted with n-hydrochloric acid (four times 50 ml).
After the acidic extracts were extracted with ether (70 ml), they were made alkaline using 10% aqueous sodium hydroxide solution (80 ml).
The released base was extracted with ether (four times 50 ml) and the ethereal extracts dried (MgSO4). After removing the solvent (bath temperature 80 C), crude (1'-ethyl-2'-pyrrolidyl) methyl-1 was:
1-diphenyl-1-methoxyacetate (29 g, 840% yield) was obtained. It represented a light yellow oil, n20 D = 1.5457.
A solution of this base (8.7 g) in acetone (85 ml) gave the hydrochloride (7.8 g, yield 820/0) on treatment with ethereal chlorine water, which was obtained in the form of colorless needles after crystallization from acetone . M.p. 168 to 169 C.
(Found: C = 67.9 0/0; H = 7.5 0/0; Cl = 9.2%. Calculated for C "" H. "0.; NCI: C = 67.8" "'o ; H - 7.2%; Cl = 9.1%.).
<I> Example 2 </I> Production of (1'-ethyl-2'-pyrrolidyl) methyl 1-phenyl-1-cyclohexyl-methoxyacetate dihydrogen citrate A methanolic solution of sodium methoxide, obtained from 0.1 g of sodium in dry methanol (5 ml) was added dropwise over 2 hours to a boiling solution of methyl 1-phenyl-1-cyclohexyl-1-methoxyacetate (8.1 g) and 1-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidine (5 g) in petroleum ether (125 ml, boiling point 80 to 100 ° C.) are added.
After refluxing for 5 hours, the reaction mixture was treated as described in Example 1 and gave the crude (1'-ethyl-2'-pyrrolidyl) methyl-1-phenyl-1-cyclohexyl-1-methoxyacetate (6.5 g, Yield 5714) as a light yellow oil.
The base (6.5 g) on treatment with a solution of citric acid monohydrate (3.8 g; 1 mol) in dry acetone (30 ml) gave the (1'-ethyl-2'-pyrrolidyl) -methyl- 1-phenyl-1-cyclohexyl-1-methoxyacetate dihydrogen citrate (6.3 g, yield 60%). When crystallizing from acetone-ether, the product was obtained in the form of colorless microprisms.
The citrate was analyzed as a monohydrate and showed a poorly defined melting behavior. At 86 to 88 C it softened with foam formation and completely liquefied at around 130 C.
(Found: C = -59.1%; H = 7.4%. Calculated for C "H4101oN-H #, O: C = 59.1%; H = 7.6%.) <I> Example 3 < / I> Preparation of (1'-methyl-2'-pyrrolidyl) methyl 1: 1-diphenyl-l-methoxy-acetate hydrochloride conversion between methyl -1:
1- diphenyl -1-methoxy acetate (18 g) and 1-MethyI-2-hydroxymethylpyrrolidine (10 g) in boiling petroleum ether (150 ml, boiling point 80 to 100 C) in the presence of a methanolic solution of sodium methoxide [obtained from 0.2 g sodium in 3 ml dry methanol], as described in Example 1, gave crude (1'-methyl-2'-pyrrolidyl) methyl-l: 1-diphenyl-l-methoxyacetate (18 g, Yield 780/0) as a light yellow oil.
An ethereal solution of the abovementioned base (7.8 g) resulted in the formation of (1'-methyl-2'-pyrrolidyl) methyl 1: 1-diphenyl-1-methoxyacetate hydrochloride (5.6 g, yield 631 / o). It crystallized from butanone as colorless needles with a melting point of 143 to 144 C. (Found: C = 66.97%; H = 7.3%;
Cl = 9.5%. Calculated for C "1Hzo03NC1: C = 67.04%; H = 7.0" / o; Cl = 9.40 / 0.) <I> Example 4 </I> Preparation of (1'-ethyl-2'-pyrrolidyl) methyl-1:
1-diphenyl-1-ethoxy-acetate hydrochloride An ethanolic solution of sodium ethoxide (obtained from 0.1 g of sodium in 3 ml of dry ethanol) was added dropwise over 0.5 hours to a boiling solution of ethyl-1: 1- Diphenyl-1-ethoxyacetate (7.5 g) and 1-ethyl-2-hydroxymethylpyrrolidine (5 g) in n-heptane (125 ml) were added.
The azeotropic mixture of ethanol-heptane (boiling point 80 ° C.) was separated off using a short Dufton column which was equipped with a reflux head. After 2 hours, after which the temperature at the top of the column had risen to 98 ° C., refluxing was stopped. More n-heptane was added approximately as it was removed.
The reaction mixture was then treated as described in Example 1 and gave the crude (1'-ethyl-2 '- pyrrolidyl) methyl -1: 1-diphenyl-1-ethoxyacetate. The latter was converted into the hydrochloride as described in Example 1 (80% yield). It crystallized from ethanol / ether as colorless needles.
M.p. 141 to 143 C. (Found: C = 68.6%; H = 7.5%; Cl = 8.8%. Calculated for Cz3H3003NC1: C = 68.41 / o;
H = 7.5%; Cl = 8.80 / 0.) <I> Example 5 </I> Preparation of (1'-methyl-2-pyrrolidyl) methyl-1-phenyl-1-cyclohexyl-1-methoxyacetate di- (p-toluoyl) -D-hydrogen tartrate conversion between methyl-l-phenyl-cyclohexyl-1-methoxyacetate (5.9 g) and 1-methyl-2-hydroxyl-methyl-pyrrolidine (4.3 g) in boiling petroleum ether (125 ml) Boiling point 80 to 100 C)
in the presence of a methanolic solution of sodium methoxide (prepared from 0.1 g of sodium in 2 ml of methanol) according to the method described in Example 1, he gave the crude (1'-methyl-2'-pyrrolidyl) methyl-l-phenyl-l- cyclohexyl-l-methoxyacetate (5.8 g, yield 66 0/0).
Treatment of the aforementioned base (2.15 g) with a solution of di (p-toluoyl) -D-tartaric acid (2.4 g) in dry ether gave the (1'-methyl-2'-pyrrolidyl) mathyl = phenyl -1 = cyclohexyl-1-methoxyacetate-di- (p-toluoyl) -D-hydrogen tartrate (3.2g, 701 / o, yield).
The compound crystallized from petroleum ether with a boiling point of 60 to 80 butanone in the form of colorless needles. M.p. 130 C. (Found: C = 67.0%; H = 6.7 0/0.
Calculated for C41H49011N: C = 67.3 0/0; H = 6.80 / 0.) Treatment of the base with a solution of picric acid in ethyl acetate and subsequent dilution with ether gave the (1'-methyl-2'-pyrrolidyl) methyl -1-phenyl-1-cyclohexyl 1 unethoxyacetate picrate. The latter was obtained in the form of light yellow needles after crystallization from methanol. M.p. 119 to 121 C. (Found:
C = 56.3%; H = 6.0%; N = 9.4o / 0. Calculated for C ", H" 010N4. C = 56.3%; H = 6.1%;
N = 9.70 / 0.) <I> Example 6 </I> Preparation of (1'-iso-propyl-2'-pyrrolidyl) methyl 1: 1-diphenyl-1-methoxyacetate hydrochloride methyl-1:
1-diphenyl-1-methoxyacetate (4.3 g) and 1-isopropyl-2-hydroxymethylpyrrolidine (3.4 g) were added to boiling water. Petroleum ether (100 ml, bp. 80 to 100 C) in the presence of a methanolic solution of sodium methoxide (obtained from 0.1 g of sodium in 2 ml of methanol), as described in Example 1, reacted and gave the crude base, which was dissolved in ether and then treated with hydrogen chloride, finally to (1 '- isopropyl- @ 2'-pyrrolidyl) methyl-1:
1-diphenyl-1-methoxyacetate hydrochloride (2.1 g, 30% yield). The substance was obtained in the form of colorless needles. Mp. 107 to 109 C after crystallization from butanone / ether. (Found: C = 68.40 / 0;
H = 7.7%; Cl = 8.9%. Calculated for C "Hao0sNC1. C RTI ID =" 0003.0222 "WI =" 3 "HE =" 4 "LX =" 1159 "LY =" 2644 "> = 68.41 / o; H = 7.5 '/ o;
Cl = 8.8%.) <I> Example 7 </I> Preparation of (1'-iso-propyl-2'-pyrrolidyl) methyl-1: 1-diphenyl-1-ethoxyacetate hydrochloride conversion between ethyl-1 :
1-diphenyl-l-ethoxyacetate (7.5 g) and 1-iso-propyl-2-hydroxymethylpyrrolidine (3 g) in boiling n-heptane (150 ml) in the presence of an ethanolic solution of sodium ethoxide ( from 0.1 g of sodium in 2 ml of ethanol) by the method described in Example 4 led to the formation of crude (1'-iso-propyl-2'-pyrrolidyl) methyl-1: 1-diphenyl-1-ethoxy acetate. As described in Example 1, the latter was converted into the hydrochloride (6 g, yield 68%).
This salt crystallized from butanone / ether in the form of colorless platelets. M.p. 136 to 138 C. (Found: C = 69.1%; H = 7.3 0/0; Cl = 8.6 0/0.
Calculated for C24H3203NC1: C = 68.90 / u; H = 7.71 / o; Cl = 8.501u.) <I> Example 8 </I> Preparation of 2- (1'-methyl-2'-pyrrolidyl) ethyl 1-phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyacetate hydrochloride conversion between methyl-l- phenyl-l-cyclohexyl-l-methoxyacetate (6 g) and 2- (2'-hydroxyethyl) -1-methyl-pyrrolidine (3.75 g) in the presence of a methanolic solution of sodium methoxide [from 0,
1 g of sodium in 2 ml of dry methanol] in boiling petroleum ether (125 ml, boiling point 80 to 100 ° C.) according to the method described in Example 1 he gave the crude ester base. The latter was dissolved in ether and treated with hydrogen chloride to give the crude hydrochloride (7.5 g, 79% yield)
. Melting point 60 to 6511 C. Repeated crystallization of the latter compound from butanone / ether led to 2- (1'-methyl-2'-pyrrolidyl) ethyl-1-phenyl-cyclohexyl-1-methoxyacetate hydrochloride (2 g, From prey 210/0). Colorless prisms, m.p. 66 to 68 C.
(Found: C = 66.511 / 9; H = 8.9%; Cl = 8.61 / 0. Calculated for C22H3403NC1. C = 66.7%; H = 8.7%; Cl = 9.0 0/0 .)