Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure.
Das bisher verwendete Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure in einem für pharmazeutische Zwecke geeigneten Reinheitsgrad und in einer Form, die ein leichtes Tablettieren erlaubt, besteht aus einem mehrstufigen Verfahren, das sowohl teuer als auch kompliziert ist. Gemäss diesem Verfahren werden Salicylsäure und Essigsäureanhydrid bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung gebracht, worauf man das Reaktionsprodukt durch kontrolliertes Kühlen derart kristallisiert, dass man das Reaktionsprodukt möglichst weitgehend in der zum Tablettieren am besten geeigneten Form erhält. Das Reaktionsprodukt wird dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei häufig ein Umkristallisieren erforderlich ist, um das Retaktionsprodukt von den Verunreinigungen zu befreien und es in der gewünschten kristallinen Form zu erhalten.
Das bei diesem Verfahren anfallende Filtrat wird destilliert, wobei man weitere Mengen des Reaktionsproduktes isolieren und gleichzeitig Lösungsmittel und unumgesetzte Ausgangsmaterialien zurückgewinnen kann.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren ist nunmehr möglich, Acetylsalicylsäure auf eine wesentlich einfachere Weise herzustellen, wobei die Herstellungskosten enorm vermindert werden können.
Ein besonderes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens ist darin zu erblicken, dass das Reaktionsprodukt nicht nur praktisch rein, sondern auch in der gewünschten nadelförmigen Kristallform, die ein leichtes Tablettieren erlaubt, erhalten wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass Salicylsäure mit einem molaren Überschuss von Essigsäureanhydrid in einem verschlossenen Gefäss vermischt und die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 87 C erhöht wird. Die Reaktionsmischung wird dann bei erhöhter Temperatur und vermindertem Druck unter Rühren destilliert. Bei der Durchführung dieser Destillation wird der Druck im Reaktionsgefäss zuerst auf etwa 170mm Hg (abs.) und danach allmählich auf etwa 90 mm Hg (abs.) reduziert. Die Ausbeute an Acetylsalicylsäure beträgt mehr als 90O/o der Theorie. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Acetylsalicylsäure ist einheitlich, weist den in den USA vorgeschriebenen Reinheitsgrad auf und läss sich leicht tablettieren.
Die Lösungsmittel und nicht umgesetzten Ausgangsmatedialien lassen sich leicht in einer Ausbeute von 95 /o zurückgewinnen.
Die Umsetzung von Salicylsäure und Essigsäureanhydrid, sowie die unter vermindertem Druck erfolgende Destillaton der Reaktionsmischung zur Wiedergewinnung von Flüssigkeit und zur Erzielung eines kristallinen Produktes können bequem und befriedigend in Apparaturen z. B. aus rostfreiem Stahl oder in mit Glas ausgekleideten Mischern, Kugelmiihlen und dergleichen, welche mit einem Rührwerk zum Rühren der Reaktionsmischung versehen sind, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird ein konischer, verkleideter Trockenmischer, wie er im Handel erhältlich ist, verwendet, jedoch können auch andere ähnliche Apparaturen, die zum Rühren oder Schütteln, Erhitzen und Wiedergewinnen von Flüssigkeiten eingerichtet sind, verwendet werden.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden das Essigsäureanhydrid und die Salicylsäure vorzugsweise in einem mit Glas ausgekleideten, mit Mantel versehenen, konischen Trokkenmischer von 141,5851 Fassungsvermögen, der um seine mittlere Achse drehbar ist, in einem solchen Verhältnis miteinander vermischt, dass das Essigsäureanhydrid in einem 2-200/eigen molaren Überschuss vorhanden ist. Ein inertes Verdünnungsmittel, wie Essigsäure, kann- mit Vorteil zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird durch durch den Mantel des Reaktionsgefässes hindurchströmenden Dampf oder heisses Wasser, oder andere zum Heizen geeignete Mittel, auf etwa 85-950 C erhitzt.
Process for the production of acetylsalicylic acid
The present invention relates to an improved process for the preparation of acetylsalicylic acid.
The process used hitherto for the production of acetylsalicylic acid in a degree of purity suitable for pharmaceutical purposes and in a form which allows easy tableting consists of a multi-step process which is both expensive and complicated. According to this process, salicylic acid and acetic anhydride are reacted at elevated temperature, whereupon the reaction product is crystallized by controlled cooling in such a way that the reaction product is obtained as largely as possible in the form most suitable for tabletting. The reaction product is then filtered off, washed and dried, which often requires recrystallization in order to free the reaction product from the impurities and to obtain it in the desired crystalline form.
The filtrate obtained in this process is distilled, and further amounts of the reaction product can be isolated and at the same time solvent and unreacted starting materials can be recovered.
With the method according to the invention it is now possible to produce acetylsalicylic acid in a much simpler way, whereby the production costs can be reduced enormously.
A special feature of the process according to the invention can be seen in the fact that the reaction product is not only obtained in practically pure form, but also in the desired needle-like crystal form, which allows easy tableting.
The process according to the invention consists in mixing salicylic acid with a molar excess of acetic anhydride in a closed vessel and increasing the temperature of the reaction mixture to about 87.degree. The reaction mixture is then distilled at elevated temperature and reduced pressure with stirring. When performing this distillation, the pressure in the reaction vessel is first reduced to about 170 mm Hg (abs.) And then gradually to about 90 mm Hg (abs.). The yield of acetylsalicylic acid is more than 90% of theory. The acetylsalicylic acid obtained by the process according to the invention is uniform, has the degree of purity prescribed in the USA and can easily be tabletted.
The solvents and unconverted starting materials can easily be recovered in a yield of 95%.
The reaction of salicylic acid and acetic anhydride, as well as the distillation of the reaction mixture under reduced pressure to recover liquid and to obtain a crystalline product can be carried out conveniently and satisfactorily in apparatuses, for example. B. made of stainless steel or in mixers lined with glass, ball mills and the like, which are provided with a stirrer for stirring the reaction mixture. Preferably, a conical, cased dry mixer such as is commercially available is used, but other similar apparatus adapted for stirring or shaking, heating and recovering liquids can be used.
In the practical implementation of the process according to the invention, the acetic anhydride and the salicylic acid are preferably mixed with one another in a glass-lined, jacketed, conical dry mixer of 141.5851 capacity, which is rotatable about its central axis, in such a ratio that the acetic anhydride is present in a 2-200 / own molar excess. An inert diluent such as acetic acid can be added with advantage. The reaction mixture is heated to about 85-950 ° C. by steam or hot water flowing through the jacket of the reaction vessel, or other means suitable for heating.