Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinen der Formel
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worin R einen niederen Alkylrest, wie Athyl oder Propyl, besonders aber Methyl, bedeutet, und R' einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest darstellt, sowie ihrer Salze.
Der Rest R'ist insbesondere ein aliphatischer, cycloaliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoff- rest, wie ein Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder
Cyclohexyl, oder ein Benzylrest, der auch Sub stituenten, wie niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, Methylendioxy, niedere Alkylreste, z. B. Methyl oder Äthyl, oder Halogenatome, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder Trifluoromethyl, enthalten kann, vor allem aber ein niederer Alkyl-oder Alkenylrest, wie Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, in erster Linie jedoch
Methyl, oder ein niederer Alkoxyalkylrest, z. B.
Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-oder Butoxy äthylrest.
Die neuen Hydrazine besitzen eine wertvolle zentralerregende Wirkung mit aussergewöhnlicher Verteilung der zentralen Angriffspunkte. Sie können daher zur Steigerung zentraler Funktionen, wie z. B. bei zentralen Depressionszuständen Verwendung finden.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin R'einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl oder Äthyl, insbesondere jedoch Butyl, bedeutet, und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Hydrazine besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R"Wasserstoff oder einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest, wie eine Benzyl-oder Carbobenzoxygruppe, bedeutet, oder ein Salz davon reduziert und falls man von Verbindungen mit durch Hydrogenolyse abspaltbarem Rest ausgegangen ist, diesen Rest durch Hydrogenolyse abspaltet.
Die Reduktion kann mit naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit einem wasserstoffabgebenden Mittel, wie einem komplexen Metallhydrid, erfolgen und wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Insbesondere kann man in wässriger oder wässrig-alkoholischer Lösung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise fein verteilten Platins, reduzieren.
Die Hydrogenolyse kann in üblicher Weise mit katalytisch erregtem Wasserstoff und gegebenenfalls gleichzeitig mit der Reduktion erfolgen.
Die verfahrensgemässen Reaktionen können in üblicher Weise, in An-oder Abwesenheit von Ver dünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, durchgeführt werden.
Je nach der Natur der verwendeten Ausgangsstoffe werden die neuen Verbindungen in Form der Racemate oder der optisch-aktiven Antipoden erhalten. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Für die genannten Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln.
Die neuen Verbindungen bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage :
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie
Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-,
Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein-oder
Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure ;
Methansulfon-, Athansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ;
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder
Sulfanilsäure.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen verwandelt werden.
Die neuen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine neutral reagierende Lösung von 25 g Hydrazinhydrat in 250 cm3 2n Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 51 g, ss-Methoxy-äthyl- methylketon versetzt. Das so erhaltene Hydrazon hydriert man hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 12 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb einer Stunde wird dite fur ein halbes Mol berechnete Menge Wasserstoff, 11,2 Liter, aufgenommen. Man nutscht dann vom Katalysator ab, dampft im Vakuum zur Trockne und versetzt den Rückstand mit 500 cm3 konz. Natronlauge, wobei sich 2-Hydrazino-4-methoxy-butan der Formel
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langsam als 01 abscheidet. Nach Abtrennung im Scheidetrichter lässt es sich bei einem Druck von 11 mm Hg bei 72-73 destillieren.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 68 g Hydrazin-hydrochlorid in 300 cm3 Wasser gibt man 116 g j ithoxy-äthyl-methylketon in 200 cm3 Athanol.
Nach Zugabe von 2 g Platinoxyd wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 80 Atm. hydriert.
Nach einer Stunde ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf Zugabe von 500 cm3 konz. Natronlauge zum Rück- stand scheidet sich ein 01 ab, das abgetrennt, über Kaliumhydroxyd getrocknet und im Wasserstrahlvakuum destilliert wird. Das 2-Hydrazino-4-äthoxy- butan der Formel
CH3CHCH2CH2O C2Hs
NH-NH, siedet bei 77-78"/11 mm.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 144 g,-n-Butoxy-äthyl- methylketon in 200 cm3 Athanol gibt man 68 g Hydrazin-hydrochlorid in 300 cm3 Wasser und hydriert das Gemisch nach Zugabe von 2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 80 Atm. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist (1 Stunde), wird der Katalysator abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 500 cm3 konz. Natronlauge, wobei sich ein Öl abscheidet, das über Kaliumhydroxyd getrocknet und anschliessend fraktioniert wird.
Bei 108-110 /11 mm destilliert das 2-Hydrazino-4-nbutoxy-butan der Formel
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Beispiel 4
Eine Lösung von 119 g-Benzyloxy-äthyl-methyl- keton in 200 cm3 Athanol wird mit 49 g Hydrazinhydrochlorid in 200 cm3 Wasser versetzt und nach Zugabe von 3 g Platinoxyd unter einem Druck von 80 Atm. bei Zimmertemperatur hydriert. Nach einer Stunde ist die Wasserstoffaufnahme beendet und der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 500 cm3 konz. Natronlauge und trocknet das abgeschiedene 01 über Natriumhydroxyd. Das so er- haltene 2-Hydrazino-4-benzyloxy-butan der Formel
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destilliert bei 103-107 /0, 3 mm.
Das ss-Benzyloxy-äthyl-methylketon kann folgendermassen hergestellt werden :
Zu einer Mischung von 220 g Benzylalkohol und 140 g Methylvinylketon gibt man bei Zimmertemperatur 1 cm3 konz. Schwefelsäure und lässt wäh- rend 24 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 20 g Magnesiumoxyd versetzt, gut durchgerührt und abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum destilliert. Man erhält so das ss-Benzyloxy-äthyl- methylketon der Formel
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das bei 125-130 /12 mm siedet.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 119 g fl- 5'-n-Butoxy- äthoxy)-äthyl-methylketon in 500 cm3 Athanol gibt man 44 g Hydrazin-hydrochlorid in 200 cm3 Wasser und hydriert das Gemisch nach Zugabe von 2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 80 Atm. Nach einer Stunde ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Man nutscht den Katalysator ab, dampft zur Trockene ein und versetzt den Rückstand mit 500 cm3 konz. Natronlauge. Es scheidet sich ein O1 ab, das der fraktionierten Destilla- tion unterworfen wird.
Bei 142-148 /0, 3 mm siedet das 2-Hydrazino-4-(,-n-butoxy-äthoxy)-butan der Formel
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Das - (jss'-n- Butoxy-äthoxy)-äthyl-methylketon kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 118 g 2-n-Butoxy-äthanol und 70 g Methyl-vinylketon wird mit 1 cm3 konz.
Schwefelsäure versetzt und 24 Stunden bei Zimmer- temperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 20 g Magnesiumoxyd wird gut durchgerührt und filtriert.
Das Filtrat wird destilliert, wobei das 8-(('-n-Butoxy- äthoxy)-äthyl-methylketon der Formel CH3-CHz-CH2-CHz-O-CH2 CH2 O-CH2-CH2-CO-CHs bei 122-125 /12 mm siedet.
Process for the production of new hydrazines
The invention relates to a process for the preparation of hydrazines of the formula
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where R is a lower alkyl radical, such as ethyl or propyl, but especially methyl, and R 'is an optionally substituted aliphatic or cycloaliphatic radical, and salts thereof.
The radical R 'is in particular an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, such as a cycloalkyl radical, e.g. B. cyclopentyl or
Cyclohexyl, or a benzyl radical, which is also sub substituents, such as lower alkoxy groups, eg. B. methoxy or ethoxy, methylenedioxy, lower alkyl radicals, e.g. B. methyl or ethyl, or halogen atoms, e.g. B. chlorine, bromine or iodine, or trifluoromethyl, but especially a lower alkyl or alkenyl radical, such as ethyl, propyl, allyl, butyl, but primarily
Methyl, or a lower alkoxyalkyl radical, e.g. B.
Methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy ethyl radical.
The new hydrazines have a valuable central stimulating effect with an exceptional distribution of the central points of attack. You can therefore increase key functions, such as B. find use in central states of depression.
Compounds of the formula are particularly valuable
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in which R 'is a lower alkyl radical, especially methyl or ethyl, but especially butyl, and their salts.
The inventive method for the preparation of the new hydrazines consists in that one compound of the formula
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where R "denotes hydrogen or a radical that can be split off by hydrogenolysis, such as a benzyl or carbobenzoxy group, or a salt thereof is reduced and, if compounds with a radical that can be split off by hydrogenolysis are used, this radical is split off by hydrogenolysis.
The reduction can be carried out with nascent or catalytically excited hydrogen or with a hydrogen donating agent, such as a complex metal hydride, and is preferably carried out in a suitable solvent. In particular, one can reduce in aqueous or aqueous-alcoholic solution with hydrogen in the presence of a catalyst, for example finely divided platinum.
The hydrogenolysis can be carried out in the customary manner with catalytically excited hydrogen and, if appropriate, simultaneously with the reduction.
The reactions according to the process can be carried out in the customary manner, in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalysts, at ordinary or elevated temperature, if appropriate under pressure.
Depending on the nature of the starting materials used, the new compounds are obtained in the form of the racemates or the optically active antipodes. The racemates can be broken down into the antipodes in the usual way.
The starting materials are known or can be produced by methods known per se.
For the processes mentioned, it is also possible to use those derivatives of the starting materials which are converted to the starting materials mentioned under the reaction conditions.
The new compounds form salts with inorganic or organic acids. Examples of salt-forming acids are:
Hydrohalic acids, sulfuric acid,
Phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as
Ant, vinegar, propion, oxal, amber,
Glycol, milk, apple, wine, lemon,
Ascorbic, oxymalein, or dioxymalein
Pyruvic acid;
Phenyl acetic, benzoin, p-aminobenzoe,
Anthranil, p-oxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid;
Methanesulfonic, athanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid;
Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or
Sulfanilic acid.
Salts obtained can be converted into the free bases in a manner known per se.
The new compounds, their salts or corresponding mixtures can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain the compounds mentioned in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
A neutrally reacting solution of 25 g of hydrazine hydrate in 250 cm3 of 2N hydrochloric acid is mixed with 51 g of β-methoxyethyl methyl ketone while stirring and while cooling with ice. The hydrazone thus obtained is then hydrogenated at room temperature and a pressure of 12 atm. with 2 g of platinum oxide as a catalyst. Within one hour the calculated amount of hydrogen, 11.2 liters, is taken up for half a mole. The catalyst is then filtered off with suction, evaporated to dryness in vacuo, and 500 cm3 of conc. Sodium hydroxide solution, 2-hydrazino-4-methoxy-butane of the formula
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slowly separates as 01. After separation in a separatory funnel, it can be distilled at a pressure of 11 mm Hg at 72-73.
Example 2
To a solution of 68 g of hydrazine hydrochloride in 300 cm3 of water are added 116 g of ithoxyethyl methyl ketone in 200 cm3 of ethanol.
After adding 2 g of platinum oxide, at room temperature and a pressure of 80 atm. hydrogenated.
The uptake of hydrogen has ended after one hour. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. On addition of 500 cm3 of conc. Sodium hydroxide solution separates out from the residue, which is separated off, dried over potassium hydroxide and distilled in a water jet vacuum. The 2-hydrazino-4-ethoxy-butane of the formula
CH3CHCH2CH2O C2Hs
NH-NH, boils at 77-78 "/ 11 mm.
Example 3
68 g of hydrazine hydrochloride in 300 cm3 of water are added to a solution of 144 g of n-butoxyethyl methyl ketone in 200 cm3 of ethanol, and the mixture is hydrogenated after adding 2 g of platinum oxide at room temperature under a pressure of 80 atm. After the uptake of hydrogen has ended (1 hour), the catalyst is suction filtered and the filtrate is evaporated. The residue is mixed with 500 cm3 of conc. Sodium hydroxide solution, an oil separating out, which is dried over potassium hydroxide and then fractionated.
The 2-hydrazino-4-n-butoxy-butane of the formula distills at 108-110 / 11 mm
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Example 4
A solution of 119 g of benzyloxyethyl methyl ketone in 200 cm3 of ethanol is mixed with 49 g of hydrazine hydrochloride in 200 cm3 of water and, after adding 3 g of platinum oxide, under a pressure of 80 atm. hydrogenated at room temperature. After one hour, the uptake of hydrogen has ended and the catalyst is filtered off. The filtrate is evaporated in vacuo, the residue is treated with 500 cm3 of conc. Sodium hydroxide solution and dries the deposited 01 over sodium hydroxide. The 2-hydrazino-4-benzyloxy-butane of the formula obtained in this way
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distilled at 103-107 / 0.3 mm.
The ss-benzyloxy-ethyl-methyl ketone can be produced as follows:
To a mixture of 220 g of benzyl alcohol and 140 g of methyl vinyl ketone are added 1 cm3 of conc. Sulfuric acid and let stand for 24 hours. The reaction mixture is then mixed with 20 g of magnesium oxide, stirred well and filtered off. The filtrate is distilled in vacuo. The β-benzyloxy-ethyl-methyl ketone of the formula is obtained in this way
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that boils at 125-130 / 12 mm.
Example 5
44 g of hydrazine hydrochloride in 200 cm3 of water are added to a solution of 119 g of fl- 5'-n-butoxy-ethoxy) -ethyl methyl ketone in 500 cm3 of ethanol and the mixture is hydrogenated after adding 2 g of platinum oxide at room temperature under a Pressure of 80 atm. The uptake of hydrogen has ended after one hour. The catalyst is filtered off with suction, evaporated to dryness and the residue is treated with 500 cm3 of conc. Caustic soda. An O1 separates out and is subjected to fractional distillation.
The 2-hydrazino-4 - (, - n-butoxy-ethoxy) -butane of the formula boils at 142-148 / 0.3 mm
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The - (jss'-n-butoxy-ethoxy) -ethyl-methyl ketone can be prepared as follows:
A mixture of 118 g of 2-n-butoxy-ethanol and 70 g of methyl vinyl ketone is concentrated with 1 cm3.
Sulfuric acid is added and the mixture is left to stand for 24 hours at room temperature. After adding 20 g of magnesium oxide, stir thoroughly and filter.
The filtrate is distilled, the 8 - (('- n-butoxy-ethoxy) -ethyl-methyl ketone of the formula CH3-CH2-CH2-CH2-O-CH2 CH2 O-CH2-CH2-CO-CHs at 122-125 / 12 mm boils.