Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Phenäthyl-tetrahydroisochinolinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen der Formel
EMI0001.0004
worin Ri Halogen, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- rest und m die Zahl 1, 2 :
oder 3 bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0012
mit einem Benzaldehyd der Formel
EMI0001.0014
kondensiert, das gebildete Styrylketon zum entspre chenden 3,4-Di'hydro-isochinolin cyclisut, letzteres zum 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin re duziert und gleichzeitig oder darauffolgend am Stick stoffatom methyliert. Die erfindungsgemäss erhaltenen 1,2,3,
4-Tetra- hydro-isochinoline werden gewünschtenfalls in ihre Säuresalze überführt.
R1 kann z. B. Fluor, Chlor oder Brom sein.
R2 steht z. B. für den Methyl-, Äthyl- oderc Butyl- rest.
Die Ausgangsstoffe der Formel 1I sind zum Teil neue Verbindungen und können dadurch hergestellt werden, .dass man ein 1-Alkyl-6,7-dimethoxy-3,4-di- hydiro-isochinolin in einem Gemisch von Pyridin und Acetanhydrid (1 :1) löst, über Nacht stehenlässt, einengt und mit Benzol extrahiert. Aus den ,erhaltenen 1-A1kyl:e@n-2-acetyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro- isochinolinen erhält man, die genannten Ausgangsver bindungen z.
B. durch Behandlung mit der 5- bis 10fachen Menge 3n wässriger Salzsäure.
Die obengenannten 1-Alkyl-6,7-dimethoxy-3,4- dihydra-isochi@noline erhält man zweckmässig aus Homoveratrylamin durch aufeinandexfolgende N-Acy- lierrung und Cyclisierung des N-Acylhomoveratryl- amins nach Bischler-Napieralski.
In der .ersten Reaktionsstufe .des erfindungs gemässen Verfahrens wird als Kondensationsmittel zweckmässig ein alkalisches Mittel, z. B. Alkaliamid, Alkalialkoholat oder wässriges Alkalihydroxyd ver wendet. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, zweckmässig einem polaren Lösungs mittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem niederen Alkohol, wie Methanol, durchgeführt.
Die gebildeten Styrylketone .sind meist braut kristalli- sierende Verbindungen.
In der nächsten Verfahrensstufe werden die er haltenen Styrylketone, wie gesagt, zu den entspre chenden 1-Styryl-3,4-dihydro-isochinolinen cyclisiert. Dabei wird der am Stickstoffatom sitzende Acylmest abgespalten und das entstehende @substitulerte Styryl- [2-(ss-amino-äthyl)-phenyl]-keton unter Wasserabspal- tuing zum Ring geschlossen.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise durch Behandlung mit einem sauren Mittel, erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungs mittels, durchgeführt. Geeignete Cyclisierungsmittel sind z. B. mineralsaure Lösungen oder Phosphoroxy- chlorid in, einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man die erhaltenen Styrylketone mit ver dünnter Salzsäure in Gegenwart von Essigsäure unter Rückfluss kocht. Meist kristallisieren die mine- ralsauren Salze der 1-Styryl-3,4-dihydro-isochinoline schon beim Abkühlen des Reaktionsgemisches. Anderenfalls kann man durch Aufkochen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
Aceton, die Kristallisation erreichen. Zur Gewinnung<B>der</B> reinen kristallinen 1-Styryl-3,4-dihydro-isochinoline braucht man nicht von den kristallisierten entsprechenden Styrylketonen auszugehen; man kann direkt die die Styrylketone enthaltende Lösung verwenden, wobei man durch Ansäuren und anschliessendes Kochen direkt zu den kristallinen 1-Styryl-3,4-dihydro-iso- chnolinen gelangt.
Wenn man bei der anschliessenden Reduktion dieser 1-Styryl-3,4-dihydro-isochinoline in der Weise vorgeht, dass man die mineralsauren Salze derselben bei Raumtemperatur in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Katalysators, zweckmässig eines Metallkatalysators, wie Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators hydriert, so erhält man die ent sprechenden 1-Phenäthyl - 1,2,3,
4 - tetrahydro - iso- chinoline direkt. Zu den gleichen Verbindungen kann man auch durch schrittweise Reduktion gelangen.
Dazu behandelt man die genannten. 1-Styryl-3,4- dihydro-isochinoline oder deren mineralsaure Salze mit einem Alkalimetall-metallhydrid, beispielsweise in alkoholischer Lösung mit Natriumborhydrid. Die als Zwischenprodukte anfallenden, entsprechenden 1-Styryl-1,2,3,4-tctrahydro-isochinoline werden dann anschliessend zu den entsprechenden 1-Phenäthyl- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen weiterreduziert.
Dies erfolgt zweckmässig mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. in alkoholischer Lö sung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Adams -Katalysator. Werden a-alkylierte 1-Styryl- 3,4-dihydro-isochinoline zu den entsprechenden a-alkylierten 1-Phenäthyl- 1,2,3,4-tetrahydro-iso- chinolinen reduziert, so entsteht dabei ein zweites Asymmetriezentrum. Es sind somit zwei stereo isomeine Racemate möglich,
deren Auftrennung ge- wünschtenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie erfolgen kann.
In der letzten Reaktionsstufe werden, wie gesagt, die erhaltenen substituierten 1-Phenäthyl-1,2,3,4- tetrahydro-isochinoline am sekundären Stickstoffatom methyliert. Eine zweckmässige Ausführungsform der Methylierung besteht darin, dass man diese erhal tenen 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline in Form ihrer freien Basen mit wässriger Formaldehyd lösung behandelt und anschliessend katalytisch, z. B. unter Verwendung von Raney-Nickel, mit Wasser stoff hydriert.
Die erfindungsgemäss gebildeten 1,2,3,4-Tetra- hydro-isochinoline der Formel 1 sind basische, meist kristalline Verbindungen, die mit den gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phos phorsäure, Halogenwasserstoffsäu:re, und mit den ge bräuchlichen organischen Säuren, wie z. B. Wein säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, kristalline wasserlösliche Salze bilden.
Sowohl die Basen der Formel 1 als auch deren Salze besitzen wertvolle analgetische und spasmolytische Eigenschaften. Sie können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden. <I>Beispiel 1</I> 81 g 2-(/3-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy-aceto- phenon und 42 g p-Chlorbenzaldehyd werden in 250 ml Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit 30 ml 3n Natronlauge versetzt. Nach Zu gabe von Wasser bis zur Trübung lässt man etwa 30 Minuten stehen.
Nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 105 g 2-(ss-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy-/3- (4'-chlor-benzyliden)-acetophenon vom Schmelzpunkt 155 U. V. Absorptionsmaxima in Äthanol bei 226 m, und 308 m,cc (f <I>=</I> 15 800 und 25100).
In analoger Weise wurden hergestellt:
EMI0002.0113
Verbindung <SEP> Smp. <SEP> U. <SEP> V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Äthanol
<tb> C <SEP> m <SEP> E
<tb> 2-(/3 <SEP> Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy- <SEP> 132 <SEP> 222 <SEP> 14500
<tb> (2'-chlor-benzyliden)-ace.tophenon <SEP> 284 <SEP> <B>17900</B>
<tb> 2-(f3-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy- <SEP> 160 <SEP> 234 <SEP> 16000
<tb> (3',4'-dichlor-benzyliden)-acetophenon <SEP> 299 <SEP> 20400
<tb> 2-(ss-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy- <SEP> 135 <SEP> 232 <SEP> 11100
<tb> (3'-chlor-benzyliden)-acetophenon <SEP> 294 <SEP> <B><I>15000</I></B>
<tb> 2-(ss-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy- <SEP> 150 <SEP> 242 <SEP> 12100
<tb> (2',4'-dichlor-benzyliden)-acetophenon <SEP> 319 <SEP> 14600 Man löst 105 g 2-(ss-Acetamido-äthyl)-4,
5-di- methoxy-(4'-chlorbenzyliden)-acetophenon in 100 ml Eisessig, gibt 720 ml 20 o/oige Salzsäure zu und kocht während 1 Stunde unter Rückfluss. Nach dem Erkal ten wird abgenutscht,getrocknet und anschliessend aufs einem Gemisch Methanol/Äther (90 %, Methanol) umgelöst.
Man erhält 95 g goldgelbe Kristalle von 1-(4'-Chlorstyryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 196 . U. V. Absorptionsmaxima in Äthanol :bei 236 und 340 my (E - 15 600 und <B>17000).</B>
I.n analoger Weise wurden hergestellt:
EMI0003.0024
Smp. <SEP> U. <SEP> V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Äthanol
<tb> Verbindung <SEP> Base/Salz
<tb> o <SEP> C <SEP> <I>mfE</I>
<tb> 1-(2'-Chlor-Istyryl)-6,7-dimethoxy- <SEP> HC1200 <SEP> 241 <SEP> 10100
<tb> 3,4-dihydro-isochinolin44hydrochlorid <SEP> 331 <SEP> <B>17000</B>
<tb> 1-(3',4'-4Dichlor-styryl)-6,7-dimethoxy- <SEP> HCl <SEP> 160-162 <SEP> 240 <SEP> <B>13700</B>
<tb> 3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid <SEP> 335 <SEP> <B>18700</B>
<tb> 1-(3'-Chlor <SEP> styryl)-6,7-dimethoxy- <SEP> HCl <SEP> 200 <SEP> 325 <SEP> 17100
<tb> 3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid
<tb> 1-(2',4'-Dichlor-@styryl)-6,7-dimethoxy- <SEP> HC1216 <SEP> 242 <SEP> 12100
<tb> 3,
4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid <SEP> 319 <SEP> 14600 Man löst 95 g 1-(4'-Chlor-Styryl)-6,7-dimethoxy- 3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid in 3500 ml 80 % igem Methanol und hydriert über 500 mg Platinoxyd. Es wird die für 2 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und mit Aceton auf gekocht. Man erhält 72 g 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4 tetrahydro-isochinolin-hydnochlorid vom Schmelzpunkt 238 . U. V.-Absorptionsmaximum in Äthanol bei 283 my (E = 3800).
Die aus der wässrigen Lösung des Hydrochlorids durch Zugabe von Sodalösung freigesetzte Base kristallisiert nach einigem Stehen. Sie schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei 69-70 .
In analoger Weise wurden hergestellt:
EMI0003.0063
Verbindung <SEP> Smp.
<tb> 0C
<tb> 1-(2'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- <SEP> 189
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
<tb> 1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- <SEP> 230
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlond
<tb> 1-(3'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- <SEP> 203-205
<tb> 1,2,3,4-tefirahydro-isochinolin-hydrochlorid
<tb> 1-(2',4'-mDichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- <SEP> 250
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochünolin-hydrochlond 60 .g 1- (4' -Chlor - phenäthyl) - 6,7 - dimethoxy- 1,2,3,4 tetrahydro-isochinolin werden in 250 ;
ml Methanol gelöst und mit 20 ml einer 38 o/oigen wäss- rigen Formaldehydlösung versetzt. Nasch zweistündi- gem Stehen bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von 10 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert.
Es wer den 7500 ml Wasserstoffaufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und der kristalline Rückstand aus Methanol-Wasser umgelöst. Man erhält 54 g 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in Form farbloser Blättchen,
die bei 110-111 schmelzen. Das in Aceton durch Versetzen mit alko- holischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristalli siert nach der Zugabe von Äther; Schmelzpunkt 92 bis 94 ; U. V.-Absorptionsmaxima in Äthanol bei 283 und 287 mu (E <I>=</I> 3830).
In analoger Weise wurden hergestellt:
EMI0004.0001
Verbindung <SEP> Smp. <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> Salz
<tb> 1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-m,ethyl-6,7-dimethoxy- <SEP> 94
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
<tb> 1-(3'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- <SEP> HCl <SEP> 112
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
<tb> 1-(2'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- <SEP> HBr <SEP> 164
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydro@bromid
<tb> 1-(2',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- <SEP> 108
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin <I>Beispiel 2</I> 7,2 g von nach den Angaben des Beispiels 1 her gestelltem 1-(4'-Chlor-styryl)-6,7-dimethoxy-3,
4-di- hydro-isochinolin-hydrochlorid. werden in 300 ml 90 /nigem Methanol warm ,gelöst und dann portio- nenweise mit insgesamt 2 g Natriumborhydrid ver setzt. Die anfänglich orangerote Lösung wird ent färbt. Nach dem Einengen wird mit Wasser versetzt und stehengela,s;sen. Die kristalline Base wird aus Methanol-Wasser umgelöst.
Man erhält 4,5 g 1-(4'-Chlor-styryl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 144 . Das in Aceton mit alkoho lischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert nach der Zugabe von Äther; Schmelzpunkt 243 . U. V.-Absorptionsmaximum der Base in Äthanol bei 260 rau.<I>(a -</I> 29 000).
Die katalytische Hydrierung der Base oder des Hydrochlorides liefert das in Beispiel 1 beschriebene 1-(4'-Chlorphenäthyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, aus welchem gemäss den Angaben in Beispiel 1 das 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin gewonnen wird.
<I>Beispiel 3</I> 40 g 2-(ss Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-propio- phenon werden nach den Angaben in Beispiel 1 mit 20 g p-Chlor-benzaldehyd kondensiert. Man erhält in quantitativer Ausbeute 2-(ss-Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-v)- (4'-chlor-benzyliden)-propiophenon vom Schmelzpunkt 126 .
Die Cyclisie.rung desselben m einem Essigsäure-Salzsäuregemisch .nach den An gaben in Beispiel 1 ergibt 1-(4'-Chlor-a methyl-styryl)-6,7=dimethoxy- dihydro-isochinolin in Form eines öligen Hydrochlorides. Dieses wird nach den Angaben in Beispiel 1 in alkoholischer Lösung katalytisch reduziert, wobei man das 1-(4'-Chlor-a methyl-phenäthyl)-6,
7-dimethoxy- 1,2,3,4 tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid erhält. Wird die wässrige Lösung des Hydrochlorides alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Benzol aufgenommen, so erhält man nach Verdamp fen desselben und Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropyläther eines der beiden möglichen Race- wate vom Schmelzpunkt 138 .
Das in Aceton durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas bereitete Hydro- chlorid schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol Äther bei 203-204 . Die Mcthylierung des sekun dären Amins nach den Angaben in Beispiel 1 liefert 1-(4'-Chlo,r-a-methyl-phenäthyl)-2-methyl- 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in Form eines der beiden möglichen Racemate. Schmelzpunkt des Hydrobromides: 194 .
U. V.-Ab- sorptionsmaximum in Äthanol bei 283m (r=3830).
Das als Ausgangsmaterial benötigte Propiophenon kann wie folgt hergestellt werden: 21 g 1-Äthyl-6,7-dimothoxy-3,4-dihydro-iso- chinolin (E. Späth et a1., Monatshefte der Chemie, 51 [1929], 199) werden in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. Dazu gibt man 25 ml Essigsäureanhydrid und erwärmt .das Gemisch während einer Stunde auf dem Wasserbade.
Nach dem Einengen der Lösung kristal lisiert 1-Äthyliden-2-acetyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin aus, welches aus Essigester-Petroläther umgelöst wird (Schmelzpunkt 99 ). Das erhaltene Produkt wird nun in 100 ml 3n Salzsäure unter leichtem Erwärmen gelöst.
Hernach setzt man gesättigte. Sodalösung zu bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion, wobei 2-(ss Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy- propiophenon ausfällt, welches nach Filtrieren, Trocknen und Um lösen aus Essigester-Petroläther bei 118 schmilzt. <I>Beispiel 4</I> Nach den Angaben von Beispiel 1 wird aus 2-(ss- Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und p-Brombenzaldahyd 2-(ss-A.cetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-co- (4'-brom=benzyliden)
-acetophenon vom Schmelzpunkt 145 hergestellt. Durch Ring schluss erhält man sodann 1-(4'-Brom-styryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 170-172 , worauf dieses zum 1-(4'-Brom-phenäthyl)-6,7-di@me.thoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 233-235 reduziert wird. Durch Einführung der Methylgruppe erhält man als Endpro dukt 1-(4'-Brom-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 116 .
Process for the preparation of substituted 1-phenethyl-tetrahydroisoquinolines The present invention relates to a process for the preparation of tetrahydroisoquinolines of the formula
EMI0001.0004
where Ri is halogen, R2 is hydrogen or an alkyl radical and m is the number 1, 2:
or 3 means which is characterized in that one is a compound of the formula
EMI0001.0012
with a benzaldehyde of the formula
EMI0001.0014
condensed, the styryl ketone formed to the corre sponding 3,4-di'hydro-isoquinoline cyclisut, the latter to 1-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline re reduced and simultaneously or subsequently methylated on the stick material atom. The 1,2,3 obtained according to the invention
If desired, 4-tetrahydro-isoquinolines are converted into their acid salts.
R1 can e.g. B. fluorine, chlorine or bromine.
R2 stands z. B. for the methyl, ethyl or butyl radical.
Some of the starting materials of formula 1I are new compounds and can be prepared by using a 1-alkyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydiroisoquinoline in a mixture of pyridine and acetic anhydride (1: 1 ) dissolves, leaves to stand overnight, concentrated and extracted with benzene. From the 1-alkyl obtained: e @ n-2-acetyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines, the compounds mentioned starting z.
B. by treatment with 5 to 10 times the amount of 3N aqueous hydrochloric acid.
The abovementioned 1-alkyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydra-isochi @ nolines are conveniently obtained from homoveratrylamine by successive N-acylation and cyclization of the N-acylhomoveratrylamine according to Bischler-Napieralski.
In the .first reaction stage .des fiction, according to the process, an alkaline agent such. B. alkali amide, alkali alcoholate or aqueous alkali hydroxide is used. The reaction is advantageously carried out in a solvent, suitably a polar solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or a lower alcohol such as methanol.
The styryl ketones formed are mostly brewing crystallizing compounds.
In the next stage of the process, the styryl ketones obtained are, as I said, cyclized to the corresponding 1-styryl-3,4-dihydro-isoquinolines. The acyl residue on the nitrogen atom is split off and the resulting @substituted styryl [2- (ss-amino-ethyl) phenyl] ketone is closed to form a ring with elimination of water.
The cyclization is preferably carried out by treatment with an acidic agent, if desired in the presence of a solvent. Suitable cyclizing agents are e.g. B. mineral acid solutions or phosphorus oxychloride in an inert organic solvent such as benzene.
A preferred embodiment is that the styryl ketones obtained are refluxed with dilute hydrochloric acid in the presence of acetic acid. The mineral acid salts of the 1-styryl-3,4-dihydro-isoquinolines usually crystallize as soon as the reaction mixture cools. Otherwise, you can by boiling with a suitable solvent, such as. B.
Acetone to achieve crystallization. To obtain <B> the </B> pure crystalline 1-styryl-3,4-dihydro-isoquinolines, it is not necessary to start from the corresponding crystallized styryl ketones; the solution containing the styryl ketones can be used directly, and the crystalline 1-styryl-3,4-dihydro-isochnolines are obtained directly by acidification and subsequent boiling.
If you proceed in the subsequent reduction of this 1-styryl-3,4-dihydro-isoquinolines in such a way that the mineral acid salts thereof at room temperature in alcoholic solution in the presence of a catalyst, advantageously a metal catalyst such as platinum, palladium or Hydrogenated nickel catalyst, the corresponding 1-phenethyl - 1,2,3,
4 - tetrahydro - isoquinolines directly. The same compounds can also be obtained by stepwise reduction.
To do this, one deals with the above. 1-Styryl-3,4-dihydro-isoquinolines or their mineral acid salts with an alkali metal metal hydride, for example in alcoholic solution with sodium borohydride. The corresponding 1-styryl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines obtained as intermediate products are then further reduced to the corresponding 1-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines.
This is conveniently done by means of hydrogen in the presence of a metal catalyst, e.g. B. in alcoholic solution in the presence of a metal catalyst, such as. B. Adams catalyst. If α-alkylated 1-styryl-3,4-dihydro-isoquinolines are reduced to the corresponding α-alkylated 1-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines, a second center of asymmetry is formed. Two stereoisomal racemates are thus possible,
their separation can be carried out, if desired, by fractional crystallization or chromatography.
In the last reaction stage, as mentioned, the substituted 1-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines obtained are methylated on the secondary nitrogen atom. An expedient embodiment of the methylation consists in treating these 1-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines obtained in the form of their free bases with aqueous formaldehyde solution and then catalytically, e.g. B. using Raney nickel, hydrogenated with hydrogen.
The 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines of the formula 1 formed according to the invention are basic, mostly crystalline compounds which react with the common inorganic acids, such as. B. sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen halide: re, and with the common organic acids such. B. tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, crystalline water-soluble salts.
Both the bases of formula 1 and their salts have valuable analgesic and spasmolytic properties. They can be used as remedies or as intermediates in making remedies. <I> Example 1 </I> 81 g of 2 - (/ 3-acetamido-ethyl) -4,5-dimethoxy-acetophenone and 42 g of p-chlorobenzaldehyde are dissolved in 250 ml of methanol with slight warming and mixed with 30 ml 3N sodium hydroxide solution added. After adding water until it becomes cloudy, it is left to stand for about 30 minutes.
After filtering, washing with water and drying, 105 g of 2- (β-acetamido-ethyl) -4,5-dimethoxy- / 3- (4'-chlorobenzylidene) -acetophenone with a melting point of 155 UV absorption maxima in ethanol 226 m, and 308 m, cc (f <I> = </I> 15 800 and 25100).
The following were produced in an analogous manner:
EMI0002.0113
Connection <SEP> Smp. <SEP> U. <SEP> V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Ethanol
<tb> C <SEP> m <SEP> E
<tb> 2 - (/ 3 <SEP> acetamido-ethyl) -4,5-dimethoxy- <SEP> 132 <SEP> 222 <SEP> 14500
<tb> (2'-chlorobenzylidene) -ace.tophenone <SEP> 284 <SEP> <B> 17900 </B>
<tb> 2- (f3-Acetamido-ethyl) -4,5-dimethoxy- <SEP> 160 <SEP> 234 <SEP> 16000
<tb> (3 ', 4'-dichlorobenzylidene) acetophenone <SEP> 299 <SEP> 20400
<tb> 2- (ss-acetamido-ethyl) -4,5-dimethoxy- <SEP> 135 <SEP> 232 <SEP> 11100
<tb> (3'-chlorobenzylidene) acetophenone <SEP> 294 <SEP> <B><I>15000</I> </B>
<tb> 2- (ss-acetamido-ethyl) -4,5-dimethoxy- <SEP> 150 <SEP> 242 <SEP> 12100
<tb> (2 ', 4'-dichlorobenzylidene) acetophenone <SEP> 319 <SEP> 14600 Dissolve 105 g of 2- (ss-acetamido-ethyl) -4,
5-dimethoxy- (4'-chlorobenzylidene) acetophenone in 100 ml of glacial acetic acid, 720 ml of 20% hydrochloric acid are added and the mixture is refluxed for 1 hour. After cooling, it is suction filtered, dried and then redissolved in a mixture of methanol / ether (90%, methanol).
95 g of golden yellow crystals of 1- (4'-chlorostyryl) -6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline hydrochloride with a melting point of 196 are obtained. U.V. absorption maxima in ethanol: at 236 and 340 my (E - 15 600 and <B> 17000). </B>
I. In an analogous way were produced:
EMI0003.0024
Smp. <SEP> U. <SEP> V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> ethanol
<tb> compound <SEP> base / salt
<tb> o <SEP> C <SEP> <I> mfE </I>
<tb> 1- (2'-chloro-istyryl) -6,7-dimethoxy- <SEP> HC1200 <SEP> 241 <SEP> 10100
<tb> 3,4-dihydro-isoquinoline44 hydrochloride <SEP> 331 <SEP> <B> 17000 </B>
<tb> 1- (3 ', 4'-4-dichlorostyryl) -6,7-dimethoxy- <SEP> HCl <SEP> 160-162 <SEP> 240 <SEP> <B> 13700 </B>
<tb> 3,4-dihydro-isoquinoline hydrochloride <SEP> 335 <SEP> <B> 18700 </B>
<tb> 1- (3'-chlorine <SEP> styryl) -6,7-dimethoxy- <SEP> HCl <SEP> 200 <SEP> 325 <SEP> 17100
<tb> 3,4-dihydro-isoquinoline hydrochloride
<tb> 1- (2 ', 4'-dichloro- @styryl) -6,7-dimethoxy- <SEP> HC1216 <SEP> 242 <SEP> 12100
<tb> 3,
4-dihydro-isoquinoline hydrochloride <SEP> 319 <SEP> 14600 Dissolve 95 g 1- (4'-chlorostyryl) -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isoquinoline hydrochloride in 3500 ml 80% pure methanol and hydrogenated over 500 mg of platinum oxide. The amount of hydrogen calculated for 2 moles is taken up.
After the catalyst has been filtered off, the mixture is concentrated and boiled with acetone. 72 g of 1- (4'-chloro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline-hydnochloride with a melting point of 238 are obtained. U.V. absorption maximum in ethanol at 283 my (E = 3800).
The base released from the aqueous solution of the hydrochloride by adding soda solution crystallizes after standing for some time. It melts at 69-70 after dissolving from isopropyl ether.
The following were produced in an analogous manner:
EMI0003.0063
Connection <SEP> Smp.
<tb> 0C
<tb> 1- (2'-chloro-phenethyl) -6,7-dimethoxy- <SEP> 189
<tb> 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride
<tb> 1- (3 ', 4'-dichloro-phenethyl) -6,7-dimethoxy- <SEP> 230
<tb> 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride
<tb> 1- (3'-chloro-phenethyl) -6,7-dimethoxy- <SEP> 203-205
<tb> 1,2,3,4-tefirahydroisoquinoline hydrochloride
<tb> 1- (2 ', 4'-m-dichlorophenethyl) -6,7-dimethoxy- <SEP> 250
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochuenoline-hydrochloride 60 .g 1- (4 '-chloro-phenethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are in 250;
ml of methanol and mixed with 20 ml of a 38% aqueous formaldehyde solution. After standing for two hours at room temperature, the mixture is hydrogenated with the addition of 10 g of Raney nickel catalyst.
There who absorbed the 7500 ml of hydrogen. After the catalyst has been filtered off, the mixture is concentrated and the crystalline residue is redissolved from methanol-water. 54 g of 1- (4'-chloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are obtained in the form of colorless leaflets,
which melt at 110-111. The hydrochloride prepared in acetone by adding alcoholic hydrochloric acid crystallizes after the addition of ether; Melting point 92 to 94; U.V. absorption maxima in ethanol at 283 and 287 mu (E <I> = </I> 3830).
The following were produced in an analogous manner:
EMI0004.0001
Compound <SEP> Smp. <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> Salt
<tb> 1- (3 ', 4'-dichloro-phenethyl) -2-m, ethyl-6,7-dimethoxy- <SEP> 94
<tb> 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
<tb> 1- (3'-chloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy- <SEP> HCl <SEP> 112
<tb> 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride
<tb> 1- (2'-chloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy- <SEP> HBr <SEP> 164
<tb> 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydro @ bromide
<tb> 1- (2 ', 4'-dichloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy- <SEP> 108
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline <I> Example 2 </I> 7.2 g of 1- (4'-chlorostyryl) -6.7 prepared according to the information in Example 1 -dimethoxy-3,
4-di-hydro-isoquinoline hydrochloride. are dissolved in 300 ml of 90% methanol and then added in portions with a total of 2 g of sodium borohydride. The initially orange-red solution is decolorized. After concentration, water is added and the mixture is left to stand. The crystalline base is redissolved from methanol-water.
4.5 g of 1- (4'-chlorostyryl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with a melting point of 144 are obtained. The hydrochloride prepared in acetone with alcoholic hydrochloric acid crystallizes after the addition of ether; Melting point 243. U.V. absorption maximum of the base in ethanol at 260 rough. <I> (a - </I> 29,000).
The catalytic hydrogenation of the base or of the hydrochloride gives the 1- (4'-chlorophenethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline described in Example 1, from which, according to the information in Example 1, the 1 - (4'-Chloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline is obtained.
<I> Example 3 </I> 40 g of 2- (ss acetamino-ethyl) -4,5-dimethoxy-propiophenone are condensed according to the information in Example 1 with 20 g of p-chloro-benzaldehyde. 2- (β-acetamino-ethyl) -4,5-dimethoxy-v) - (4'-chlorobenzylidene) propiophenone with a melting point of 126 is obtained in quantitative yield.
The cyclization of the same in an acetic acid-hydrochloric acid mixture according to the information in Example 1 gives 1- (4'-chloro-a methyl-styryl) -6.7 = dimethoxydihydro-isoquinoline in the form of an oily hydrochloride. This is catalytically reduced according to the information in Example 1 in an alcoholic solution, the 1- (4'-chloro-a methyl-phenethyl) -6,
7-dimethoxy-1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline hydrochloride is obtained. If the aqueous solution of the hydrochloride is made alkaline and the base which has separated out is taken up in benzene, one of the two possible races with a melting point of 138 is obtained after it has been evaporated and the residue has been recrystallized from isopropyl ether.
The hydrochloride prepared in acetone by the introduction of hydrogen chloride gas melts after dissolving from alcohol and ether at 203-204. The methylation of the secondary amine according to the information in Example 1 gives 1- (4'-Chlo, ra-methyl-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in Form of one of the two possible racemates. Melting point of the hydrobromide: 194.
U.V. absorption maximum in ethanol at 283m (r = 3830).
The propiophenone required as the starting material can be prepared as follows: 21 g of 1-ethyl-6,7-dimothoxy-3,4-dihydro-isoquinoline (E. Späth et al., Monatshefte der Chemie, 51 [1929], 199 ) are dissolved in 50 ml of absolute pyridine. 25 ml of acetic anhydride are added and the mixture is warmed for one hour on the water bath.
After concentrating the solution, 1-ethylidene-2-acetyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline crystallizes out, which is redissolved from ethyl acetate-petroleum ether (melting point 99). The product obtained is then dissolved in 100 ml of 3N hydrochloric acid with gentle heating.
Afterwards you put saturated ones. Soda solution to up to the phenolphthalein-alkaline reaction, whereby 2- (ss acetamino-ethyl) -4,5-dimethoxy-propiophenone precipitates, which after filtering, drying and dissolving from ethyl acetate-petroleum ether melts at 118. <I> Example 4 </I> According to the details of Example 1, 2- (ss-acetamino-ethyl) -4,5-dimethoxy-acetophenone and p-bromobenzaldehyde 2- (ss-A.cetamino-ethyl) - 4,5-dimethoxy-co- (4'-bromo = benzylidene)
-acetophenone with a melting point of 145. Ring closure then gives 1- (4'-bromo-styryl) -6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline hydrochloride with a melting point of 170-172, whereupon this becomes 1- (4'-bromo-phenethyl ) -6,7-di @ me.thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride with a melting point of 233-235 is reduced. By introducing the methyl group, 1- (4'-bromo-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with a melting point of 116 is obtained as the end product.