CH373384A

CH373384A - Process for the preparation of isoxazolidones

Info

Publication number: CH373384A
Application number: CH5881658A
Authority: CH
Inventors: Andor Dr Fuerst; Emilio Dr Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-04-26
Filing date: 1958-04-26
Publication date: 1963-11-30
Also published as: BE577746A; ES248991A1

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von     Isoxazolidonen       Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     Isoxazolidonen    der Formel  
EMI0001.0004     
    worin     Ri    Wasserstoff oder eine     Alkylgruppe    be  deutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man  einen     Äthylenimincarbonsäureester    der Formel  
EMI0001.0008     
    worin     R,    den Rest eines primären     aliphatischen    Al  kohols bedeutet, mit starken Säuren in einem polaren  Lösungsmittel behandelt,

   danach das Reaktionspro  dukt mit     Hydroxylamin    und einer starken Base in  Gegenwart von Wasser behandelt und das erhaltene       Isoxazolidon    isoliert.  



  Das     Ausgangsmaterial    kann durch Einwirkung  von flüssigem Ammoniak auf entsprechende     a-brom-          a,/3-ungesättigte        Carbonsäureester    hergestellt werden.  



  Die Behandlung von     Äthyleniminverbindungen     der Formel     II    mit starken Säuren liefert im allge  meinen ein Gemisch von in     a-    bzw. in     ss-Stellung     den entsprechenden Säurerest tragenden     ,B-Amino-          und        a-Aminosäureestersalzen,    wobei in vielen  Fällen die     ss-Aminosäureestersalze    mengenmässig vor  herrschen. Nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren  werden jedoch vorwiegend die     a-Aminoverbindungen     gebildet.

   Die Bildung von     a-Aminosäureestersalzen     in überwiegender Menge ist deshalb sehr erwünscht,  weil sich nur diese     Isomere    in     Isoxazolidone    der For  mel 1 überführen lassen. Als starke Säure eignet sich  vorzugsweise eine     Halogenwasserstoffsäure,    wie z. B.         Chlorwasserstoffsäure.    Als polares Lösungsmittel ver  wendet man am besten Wasser.  



  Es ist weiter zweckmässig, die Umsetzung bei       Normaltemperatur    oder darunter durchzuführen. Es  hat sich     gezeigt,    dass das genannte     Isomerengemisch     nicht aufgetrennt werden muss, sondern vorteilhaft  direkt der weiteren Umsetzung mit     Hydroxylamin     unterworfen wird. Die erfindungsgemäss erhaltenen       Isoxazolidone    lassen sich dann leicht von den  übrigen Umsetzungsprodukten, die als Nebenpro  dukte anfallen, abtrennen. Dies geschieht zweck  mässig, indem man die erhaltenen     Isoxazolidone    in  wässeriger Lösung durch Filtration bei     pH    7,5-9  von     den-    ausgefallenen Nebenprodukten befreit.

   Die       Isoxazolidone    können dann aus der klaren Lösung  in an sich bekannter Weise gewonnen werden.  



  <I>Beispiel</I>  4,60g     Äthylenimin-2-carbonsäureäthylester    wer  den zu 10     cm3        38o/oiger        Salzsäure    bei 0  C langsam  und unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten Rühren  bei 0  C wird das Gemisch in 20     cm3    Alkohol ge  gossen und bei 30  C im Vakuum eingedampft. Der  ölige Rückstand wird mehrmals in Alkohol gelöst  und wieder zur Trockne gebracht. Man lässt den  Rückstand über Nacht im Hochvakuum und in An  wesenheit von fester Natronlauge stehen, wobei das  Öl erstarrt. Ausbeute: 7,55 g. Nach den Ergebnissen  der     Cromwellschen        Titration    [J.

   Am.     Chem.        Soe.,   <I>70</I>  (1948), 1320]     beträgt    der Gehalt des Endproduktes  an     a-Chlor-,B-amino    -     propionsäureäthylester    -     hydro-          chlorid        381/o    und an     a-Amino-ss-chlor-propionsäure-          äthylester-hydrochlorid        demnach        62%.     



  (Durchführung der     Titration:    100 mg des Ge  misches werden in 10     cm3        Aceton/Alkohol    1:1  gelöst, mit 0,6     ml    3n alkoholischer     Salzsäure    ver  setzt und mit 16 ml 0,2n     Kaliumjodidlösung    in           AcetonjAlkohol    1 : 1 über Nacht gekocht.

   Die     Ti-          tration    des freigesetzten Jodes erfolgt mit 0,03n     Na-          triumthiosulfatlösung.    1     cm3    dieser Lösung entspricht  2,82 mg     a-Chlor    -     ss    -     amino-propionsäureäthylester-          hydrochlorid.)     6,43g Natronlauge werden in 40     cm3    Wasser  gelöst, unter Rühren bis -15  C gekühlt und mit  3,35 g feinem,     gepulvertem        Hydroxylamin-hydro-          chlorid    versetzt.

   Die Temperatur steigt nun auf  -10  C; es wird aber wieder auf -15  C abgekühlt.  7,52 g des erhaltenen Gemisches von     a-Chlor-          ss    -     amino    -     propionsäureäthylester    -     hydrochlorid    und       a-Amino-ss-chlor-propionsäureäthylester-hydrochlorid     werden     portionenweise        während    etwa 20 Minuten in  die Lösung eingetragen, so dass die Temperatur  zwischen -14 und -15  C bleibt.

   Nach     30minutigem          Weiterrühren    bei -15  C wird noch 1 Stunde bei 0  C  und 1 Stunde bei 30  C     gerührt.    Dann werden dem       Reaktionsgemisch    21     cm3        1n        Natronlauge    zugegeben,  und die klare Lösung wird im Vakuum bei 50  C  bis zu einem Gewicht von 18 g eingeengt.

   Der Rück  stand     wird        mit    60     cm3    Methanol geschüttelt,. das       Natriumchlorid        abgenutscht,    dieses dreimal mit je  10     cm3    warmem Methanol (50  C) nachgewaschen  und das Filtrat auf -17  C abgekühlt. Es wird nun  vorsichtig und unter Rühren mit     Eisessig    während       etwa    30 Minuten neutralisiert. Schon bei     pH    9     wird     die Lösung trüb und bei     pH    7,5 bildet sich ein Nie  derschlag, der     abgenutscht    wird.

   Er enthält kein       Isoxazolidon        (Nitroprussidnatrium-Reaktion    negativ).  Das Filtrat wird     dann    auf     pH    6 eingestellt, wobei       Cycloserin        ausfällt    (totaler     Eisessigverbrauch    3,8     cm3).     Man     rührt    noch 21/2 Stunden bei -17  C weiter und       filtriert    dann das     Cycloserin    ab, wäscht es mit 10     cm3     auf -17  C gekühltem Methanol und trocknet es im  Vakuum bei     50     C.

       Schmelzpunkt    131  C     (Zer-          setzung).        Ausbeute:        1,38        g        =        34%        der        Theorie;          Reinheit        97,40/0;        Reinausbeute:        33%.  



  Process for the preparation of isoxazolidones The present invention relates to a process for the preparation of isoxazolidones of the formula
EMI0001.0004
    in which Ri is hydrogen or an alkyl group, which is characterized in that an ethylene imine carboxylic acid ester of the formula
EMI0001.0008
    where R, the remainder of a primary aliphatic alcohol, treated with strong acids in a polar solvent,

   then the reaction product treated with hydroxylamine and a strong base in the presence of water and the isoxazolidone obtained is isolated.



  The starting material can be prepared by the action of liquid ammonia on corresponding α-bromo-α, / 3-unsaturated carboxylic acid esters.



  The treatment of ethyleneimine compounds of the formula II with strong acids generally gives a mixture of B-amino and a-amino acid ester salts bearing the corresponding acid residue in a- or ß-position, the ß-amino acid ester salts in many cases in quantity to rule. However, the α-amino compounds are predominantly formed in the process according to the invention.

   The formation of a-amino acid ester salts in a predominant amount is very desirable because only these isomers can be converted into isoxazolidones of the formula 1. The strong acid is preferably a hydrohalic acid, such as. B. hydrochloric acid. The best polar solvent is water.



  It is also advantageous to carry out the reaction at normal temperature or below. It has been shown that the isomer mixture mentioned does not have to be separated, but is advantageously subjected directly to the further reaction with hydroxylamine. The isoxazolidones obtained according to the invention can then easily be separated off from the other reaction products which arise as byproducts. This is conveniently done by removing the precipitated by-products from the isoxazolidones obtained in aqueous solution by filtration at pH 7.5-9.

   The isoxazolidones can then be obtained from the clear solution in a manner known per se.



  <I> Example </I> 4.60 g of ethylenimine-2-carboxylic acid ethyl ester are added slowly and with stirring to 10 cm3 of 38% hydrochloric acid at 0 C. After stirring for 15 minutes at 0 ° C., the mixture is poured into 20 cm3 of alcohol and evaporated at 30 ° C. in vacuo. The oily residue is dissolved several times in alcohol and brought back to dryness. The residue is left to stand overnight in a high vacuum and in the presence of solid sodium hydroxide solution, the oil solidifying. Yield: 7.55 g. According to the results of Cromwell's titration [J.

   At the. Chem. Soe., <I> 70 </I> (1948), 1320], the content of the end product of α-chloro, B-amino-propionic acid ethyl ester - hydrochloride 381 / o and of a-amino-ss- chloropropionic acid ethyl ester hydrochloride therefore 62%.



  (Carrying out the titration: 100 mg of the mixture are dissolved in 10 cm3 of acetone / alcohol 1: 1, 0.6 ml of 3N alcoholic hydrochloric acid are added and the mixture is boiled overnight with 16 ml of 0.2N potassium iodide solution in acetone / alcohol 1: 1.

   The released iodine is titrated with 0.03N sodium thiosulphate solution. 1 cm3 of this solution corresponds to 2.82 mg of a-chloro - ss - amino-propionic acid ethyl ester hydrochloride. 6.43 g of sodium hydroxide solution are dissolved in 40 cm3 of water, cooled to -15 ° C. with stirring and 3.35 g of fine, powdered hydroxylamine -hydrochloride added.

   The temperature now rises to -10 C; but it is cooled down to -15 ° C again. 7.52 g of the resulting mixture of a-chloro-ss-amino-propionic acid ethyl ester-hydrochloride and a-amino-s-chloro-propionic acid ethyl ester hydrochloride are introduced into the solution in portions for about 20 minutes, so that the temperature between -14 and -15 C remains.

   After stirring for a further 30 minutes at -15 ° C., stirring is continued for 1 hour at 0 ° C. and 1 hour at 30 ° C. Then 21 cm3 of 1N sodium hydroxide solution are added to the reaction mixture, and the clear solution is concentrated in vacuo at 50 ° C. to a weight of 18 g.

   The residue is shaken with 60 cm3 of methanol. the sodium chloride is filtered off with suction, washed three times with 10 cm3 of warm methanol (50 ° C.) each time and the filtrate is cooled to -17 ° C. It is then carefully neutralized with glacial acetic acid for about 30 minutes while stirring. Even at pH 9, the solution becomes cloudy and at pH 7.5 a precipitate forms, which is sucked off.

   It does not contain isoxazolidone (sodium nitroprusside reaction negative). The filtrate is then adjusted to pH 6, whereby cycloserine precipitates (total glacial acetic acid consumption 3.8 cm3). The mixture is stirred for a further 21/2 hours at -17 C and then the cycloserine is filtered off, washed with 10 cm3 of methanol cooled to -17 C and dried in vacuo at 50 C.

       Melting point 131 C (decomposition). Yield: 1.38 g = 34% of theory; Purity 97.40 / 0; Pure yield: 33%.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of isoxazolidones of the formula EMI0002.0071 wherein RI signifies hydrogen or an alkyl group, characterized in that an Äthylenimincarbonsäureester of the formula EMI0002.0075 where R2 denotes the residue of a primary aliphatic alcohol, treated with strong acids in a polar solvent, the reaction product is then treated with hydroxylamine and a strong base in the presence of water and the isoxazolidone obtained is isolated.

SUBClaims 1. Process according to patent claim, characterized in that ethylenimine-2-carboxylic acid ethyl ester is used as the starting material. 2. The method according to claim and sub-claim 1, characterized in that a hydrohalic acid is used as the strong acid. 3. The method according to dependent claim 2, characterized in that hydrochloric acid is used ver. 4. The method according to claim and the sub-claims 1, 2 and 3, characterized in that water is used as the polar solvent. 5.

Process according to patent claim and the sub-claims 1-4, characterized in that the isoxazolidones obtained are freed from the by-products which have precipitated out in aqueous solution by filtration at pH 7.5-9.