Procédé pour la préparation d'un aldéhyde substitué
Le terme intermédiaire principal de la synthèse de la réserpine selon Woodward et coll. (J. Am.
Chem. Soc., 1956,76,2023 et 2257) est le 1 (3-car- boxyméthyl-2p-méthoxy-carbonyl-3a-méthoxy-4p- acétoxy-6 (3-formyl-cyclohexane I racémique :
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cet aldéhyde se prtant après estérification de son carboxyle libre à la condensation avec la 6-méthoxy- tryptamine pour donner une base de Schiff dont la cyclisation fait préfigurer le squelette de la réserpine.
Pour accéder à cet aldéhyde de formule I, Woodward et Coll. (1. c.) font réagir le tétroxyde d'osmium dans l'eau sur l'ester méthylique de 1'acide 3ss-acé- toxy-2a-méthoxy-7-oxo-1, 2,3,4,4aa, 7,8,8aa-octahy dronaphtalene-lp-carboxylique racémique de formule II, ce qui fournit le glycol correspondant de formule
III (ester méthylique de l'acide Sa, 6a-dihydroxy-3p- acétoxy-2a-méthoxy-7-oxo-4aa, 8aa-décahydronaph- talène-l-carboxylique) lequel, par coupure oxydante avec l'acide périodique, fournit l'aldéhyde cherché de formule I.
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Pour la réalisation industrielle de cette synthèse, l'emploi du tétroxyde d'osmium présente des incon vénients dus, non seulement à son prix élevé, mais aux difficultés de manipulation de ce réactif dont la grande toxicité et la volatilité sont connues et qui rendent également sa récupération difficile.
L'objet de la présente invention est un nouveau procédé de transformation de la cétone non saturée de formule II en aldéhyde de formule I par l'inter- médiaire de son ozonide de formule IV, selon le schéma suivant :
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Le nouveau procédé selon l'invention est caractérisé par le fait qu'on fait réagir l'ozone sur une solution dans un solvant organique de l'ester méthy- lique de l'acide 3p-acétoxy-2a-méthoxy-7-oxo-1, 2,3, 4,4aa, 7,8,8aa-octahydronaphtalène-1 (3-carboxylique racémique, dextrogyre ou lévogyre et transforme l'ozonide sous l'action de l'eau ou d'une solution aqueuse d'acide iodique ou periodique en lss-carboxy- méthyl-2p-méthoxycarbonyl-3a-méthoxy-4p-acétoxy- 6ss-formyl-cyclohexane correspondant. Comme solvant organique, on emploiera de préférence un solvant insensible à l'ozone.
L'ozonide de formule IV obtenu après évaporation du solvant peut tre transformé sans isolement préliminaire en aldéhyde de formule I par ouverture et dégradation d'un atome de carbone. Le grand avantage du présent procédé consiste dans le fait que-hormis l'ozone-il ne faut fonnellement aucun autre réactif pour obtenir le composé de formule I, car la décomposition de l'ozonide par une molécule d'eau fournit une molécule d'acide formique et le composé de formule I.
Bien entendu, on peut utiliser comme produit de départ pour l'ozonisation aussi bien l'acétone de formule
II sous sa forme racémique que sous forme d'énan- tiomorphe et notamment lévogyre [a] 2D =-2060 5 (c = 0, 5 %, éthanol) décrit dans le brevet suisse No 52129/57. En pratique, il a été trouvé avantageux d'effectuer l'ozonisation à une température comprise entre 0 et-600 C. On peut utiliser, comme men tionné plus haut, de l'air ozonisé ou de l'oxygène ozonisé à environ 1 % ou plus d'ozone.
Les limites de la durée d'ozonisation peuvent varier entre d'assez larges limites sans nuire pour cela au rendement des opérations, mais généralement, la réaction est terminée au bout d'une Va heure environ. On peut utiliser comme solvants de préférence l'acétate de méthyle ou d'éthyle ou le chlorure de méthylène, mais ce choix n'est nullement limitatif, d'autres solvants ne se solidifiant pas aux basses températures et étant insensibles à l'ozone conviennent également à condition qu'ils ne réagissent pas sur l'ozonide. Il est avantageux de chasser l'excès d'ozone par barbotage d'azote. Puis on peut laisser remonter la solution à la température ordinaire et traiter par l'eau ou une solution aqueuse d'un mélange oxydant acide.
On peut alors extraire par un solvant non miscible à l'eau et faire passer la fraction acide constituée en grande partie par l'aldéhyde de formule I cherché en phase aqueuse par lavage au bicarbonate de soude.
Après acidification et extraction par un solvant organique, il est avantageux d'évaporer l'extrait à sec, on obtient ainsi l'aldéhyde de formule I cherché. Le rendement étant excellent, on peut mme se passer de l'extraction par la solution de bicarbonate de soude et isoler l'aldéhyde directement de la phase organique par évaporation du solvant et recristallisation.
Dans les exemples, les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur Bloc de
Maquenne.
Exemple 1 Pr6paration en un stade du 1 (3-carboxy-methyl-2p-
methoxycarbonyl-3a-methoxy-4(3-acetoxy-6p-for-
myl-cyclohexane levogyre de formule I
200 mg de composé lévogyre de formule II, [a] 20
=-206 +5 (c=0, 5%, éthanol), dont la prépa- tion a été décrite dans l'exemple 9 du brevet suisse No 52129, sont dissous dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle anhydre. Après refroidissement, on ozonise à-300 C en faisant passer pendant 11/2 h un courant d'oxy- gène ozonisé à 1 % d'ozone environ à raison de 0,2 litre/minute à travers la solution.
On entraîne ensuite le plus possible d'ozone dissous en faisant passer un courant d'azote pendant cinq minutes, laisse revenir à la température ordinaire, ajoute 2 cm3 d'eau, agite pendant dix minutes et extrait la fraction acide par agitation avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après avoir soutiré la phase aqueuse, on l'acidifie à pH 1, sature de sel, extrait par le chlorure de méthylène et distille l'extrait séché sur sulfate de magnésium à sec. On obtient ainsi 128 mg (soit un rendement de 60%) d'aldéhyde lévogyre cherché de formule I.
Après trituration avec un peu d'éther, F. 165 C (ocD =-270 + 2 (c = 0, 5 %, éthanol).
En appliquant le mme mode opératoire au composé racémique de formule II ou au composé dextrogyre de formule II, on obtient respectivement le composé racémique de formule I ou l'énantiomor- phe dextrogyre [a] =-t-26 (c = 0, 5 %, éthanol) avec des rendements identiques.
Exemple 2
Préparation en deux stades du l (3-carboxy-methyl-2p-
méthoxy-carbonyl-3a-méthoxy-4ss-acétoxy-6ss-f or-
myl-cyclohexane lévogyre de formule I
800 mg de composé lévogyre de formule II [a] 20
=-2060 + 5 (c = 0,5 %, éthanol) sont dissous dans 16cm3 d'acétate d'éthyle anhydre. On effectue le traitement à l'oxygène ozonisé comme dans l'exem- ple 1 mais en opérant à-600 C pendant trente minutes.
On chasse l'excès d'ozone en faisant passer un courant d'azote, laisse la température remonter à -400 C et ajoute une solution préparée à chaud :
iodate de potassium pur cristallisé 1,2 g
eau. 12 cm3
acide sulfurique 7 N 1,2 cm3 et refroidit à 200 C avant l'emploi. On agite à la main et fait remonter en vingt minutes la température de-40 à + 35 C. Le mélange réactionnel se présente alors sous forme d'une émulsion renfermant un précipité blanc. On transvase dans une ampoule à décanter, rince le ballon à l'eau et à l'acétate d'éthyle, sature de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour extraire la fraction acide. Cet extrait est acidifié à pH 1 et épuisé au chlorure de méthylène. L'extrait obtenu est séché sur sulfate de magnésium puis éva- poré à sec. On obtient 500 mg d'aldéhyde de formule I cherché lévogyre, qui, après trituration à l'éther et séchage, présente des constantes identiques à celles du composé de formule I obtenu dans l'exem- ple 1.
Au départ du composé dextrogyre de formule II, le mme procédé permet de fournir le composé dextrogyre de formule I, [a] 2D = + 270 + 2 (c = %, éthanol). De mme, au départ du composé racémi- que de formule II, on arrive par le mme procédé au composé racémique de formule I. A la place de l'iodate de potassium, on peut également employer le periodate de potassium.
Process for the preparation of a substituted aldehyde
The main intermediate term in the synthesis of reserpine according to Woodward et al. (J. Am.
Chem. Soc., 1956,76,2023 and 2257) is racemic 1 (3-car-boxymethyl-2p-methoxy-carbonyl-3a-methoxy-4p-acetoxy-6 (3-formyl-cyclohexane I:
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this aldehyde lends itself after esterification of its free carboxyl to condensation with 6-methoxy-tryptamine to give a Schiff base whose cyclization prefigures the skeleton of the reserpine.
To access this aldehyde of formula I, Woodward et al. (1. c.) React osmium tetroxide in water with 3ss-acetoxy-2a-methoxy-7-oxo-1, 2,3,4,4aa methyl ester, Racemic 7,8,8aa-octahy dronaphthalene-lp-carboxylic acid of formula II, which provides the corresponding glycol of formula
III (Sa, 6a-dihydroxy-3p-acetoxy-2a-methoxy-7-oxo-4aa, 8aa-decahydronaph-talene-1-carboxylic acid methyl ester) which, by oxidative cleavage with periodic acid, provides the sought aldehyde of formula I.
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For the industrial realization of this synthesis, the use of osmium tetroxide presents drawbacks due, not only to its high price, but to the difficulties of handling this reagent, the high toxicity and volatility of which are known and which also make its difficult recovery.
The object of the present invention is a new process for converting the unsaturated ketone of formula II into aldehyde of formula I by means of its ozonide of formula IV, according to the following scheme:
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The new process according to the invention is characterized in that the ozone is reacted with a solution in an organic solvent of the methyl ester of 3p-acetoxy-2a-methoxy-7-oxo. 1, 2,3, 4,4aa, 7,8,8aa-octahydronaphthalene-1 (racemic, dextrorotatory or levorotatory 3-carboxylic acid and converts ozonide under the action of water or an aqueous solution of acid Iodic or periodic in the corresponding lss-carboxy-methyl-2p-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4p-acetoxy-6ss-formyl-cyclohexane As organic solvent, a solvent insensitive to ozone is preferably used.
The ozonide of formula IV obtained after evaporation of the solvent can be converted without preliminary isolation into the aldehyde of formula I by opening and degradation of a carbon atom. The great advantage of the present process is that - apart from ozone - no other reagent is basically required to obtain the compound of formula I, since the decomposition of ozonide by one water molecule provides one molecule of water. formic acid and the compound of formula I.
Of course, one can use as starting material for the ozonization as well the acetone of formula
II in its racemic form than in the form of enantiomorph and in particular levorotatory [a] 2D = -2060 5 (c = 0.5%, ethanol) described in Swiss patent No. 52129/57. In practice, it has been found advantageous to carry out the ozonization at a temperature between 0 and -600 C. As mentioned above, it is possible to use ozonated air or approximately 1% ozonized oxygen. or more ozone.
The limits of the ozonization time can vary between fairly wide limits without adversely affecting the efficiency of the operations, but generally the reaction is complete after about an hour. Methyl or ethyl acetate or methylene chloride can preferably be used as solvents, but this choice is in no way limiting, other solvents which do not solidify at low temperatures and are insensitive to ozone are suitable. also provided that they do not react on ozonide. It is advantageous to remove excess ozone by bubbling nitrogen through. Then the solution can be allowed to return to room temperature and treated with water or an aqueous solution of an acid oxidizing mixture.
It is then possible to extract with a solvent immiscible with water and to pass the acid fraction consisting largely of the aldehyde of formula I sought in the aqueous phase by washing with sodium bicarbonate.
After acidification and extraction with an organic solvent, it is advantageous to evaporate the extract to dryness, thus obtaining the sought aldehyde of formula I. The yield being excellent, it is even possible to dispense with the extraction with the sodium bicarbonate solution and to isolate the aldehyde directly from the organic phase by evaporation of the solvent and recrystallization.
In the examples, the melting points are instantaneous melting points determined on Block of
Maquenne.
Example 1 One-step preparation of 1 (3-carboxy-methyl-2p-
methoxycarbonyl-3a-methoxy-4 (3-acetoxy-6p-for-
levorotatory myl-cyclohexane of formula I
200 mg of levorotatory compound of formula II, [a] 20
= -206 +5 (c = 0.5%, ethanol), the preparation of which was described in Example 9 of Swiss Patent No. 52129, are dissolved in 5 cm3 of anhydrous ethyl acetate. After cooling, the mixture is ozonized at -300 ° C. by passing for 11/2 h a stream of ozonized oxygen containing approximately 1% ozone at a rate of 0.2 liters / minute through the solution.
As much dissolved ozone as possible is then entrained by passing a stream of nitrogen for five minutes, allowed to return to room temperature, added 2 cm3 of water, stirred for ten minutes and the acid fraction extracted by stirring with a solution. aqueous saturated sodium bicarbonate. After withdrawing the aqueous phase, it is acidified to pH 1, saturated with salt, extracted with methylene chloride and the dried extract distilled over dry magnesium sulfate. In this way 128 mg (i.e. a yield of 60%) of the sought-after levorotatory aldehyde of formula I.
After trituration with a little ether, mp 165 C (ocD = -270 + 2 (c = 0.5%, ethanol).
By applying the same procedure to the racemic compound of formula II or to the dextrorotatory compound of formula II, the racemic compound of formula I or the dextrorotatory enantiomorph [a] = -t-26 (c = 0.5 %, ethanol) with identical yields.
Example 2
Two-step preparation of l (3-carboxy-methyl-2p-
methoxy-carbonyl-3a-methoxy-4ss-acetoxy-6ss-f or-
levorotatory myl-cyclohexane of formula I
800 mg of levorotatory compound of formula II [a] 20
= -2060 + 5 (c = 0.5%, ethanol) are dissolved in 16cm3 of anhydrous ethyl acetate. The treatment with ozonated oxygen is carried out as in Example 1 but operating at -600 ° C. for thirty minutes.
The excess ozone is removed by passing a stream of nitrogen, the temperature is allowed to rise to -400 C and a solution prepared while hot is added:
Crystallized pure potassium iodate 1.2 g
water. 12 cm3
sulfuric acid 7 N 1.2 cm3 and cooled to 200 C before use. The mixture is stirred by hand and the temperature is raised over twenty minutes from −40 to + 35 ° C. The reaction mixture is then in the form of an emulsion containing a white precipitate. The mixture is transferred to a separating funnel, the flask is rinsed with water and ethyl acetate, saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate.
The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate to extract the acid fraction. This extract is acidified to pH 1 and exhausted with methylene chloride. The extract obtained is dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness. 500 mg of levorotatory aldehyde of formula I are obtained which, after trituration with ether and drying, exhibits constants identical to those of the compound of formula I obtained in Example 1.
Starting from the dextrorotatory compound of formula II, the same process makes it possible to provide the dextrorotatory compound of formula I, [a] 2D = + 270 + 2 (c =%, ethanol). Likewise, starting from the racemic compound of formula II, one arrives by the same process at the racemic compound of formula I. Instead of potassium iodate, potassium periodate can also be used.