Verfahren zur Herstellung von 0,N-Diacylderivaten des Corynanthins Es ist bekannt, in Corynanthin in 1- und 17- Stellung Acetylreste einzuführen, wobei das O,N-Di- acetylcorynanthin entsteht (Bull. Soc. Chim. 10, 383 bis 385 [1943]).
Diese Verbindung soll sympathi- kolytische Eigenschaften haben, die als stärker als die des Ausgangsstoffes Corynanthin beschrieben werden.
Es wurde nun gefunden, dass die Acylierung des Corynanthins auch mit höheren Säureresten als dem Essigsäurerest vorgenommen werden kann, und zwar mit den Resten von aliphatischen Monocarbon- säuren der Formel R - CH.- COOH, in der R = Alkyl ist.
Dabei entstehen 0,N-Diacylderivate des Coryn- anthins, die in 1- und 17-Stellung mit gleichartigen Carbonsäureresten substituiert sind und bei deren Herstellung das Corynanthin als freie Base, vorzugs weise aber als Salz, wie insbesondere als Hydro- chlorid, nach an sich bekannten Verfahren acyliert wird.
So erfolgt die Acylierung beispielsweise durch Erhitzen des Corynanthin-Hydrochlorids mit über schüssigen Mengen eines Säurechlorids der Formel R - CH2 - COCl oder eines Säureanhydrids der Formel (R - CH2 - C0)2 O Dabei hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei Anwendung eines Säurechlorids als Acylierungsmittel dieses mit etwa der gleichen Menge der ihm zugrunde liegenden Säure zu verdünnen,
oder bei Anwendung eines Säureanhydrids dieses in Gegenwart des Alkali- metallsalzes der entsprechenden Carbonsäure anzu wenden.
Die so erhaltenen Corynanthinderivate, die in der Literatur noch nicht beschrieben sind, weisen über raschenderweise wesentlich günstigere therapeu- tische Effekte auf als die Ausgangssubstanz Coryn- anthin und vor allem auch als das bereits bekannte 0,N-Diacetylcorynanthin. Während das O,N-Di- acetylcorynanthin jedoch auch eine Erhöhung der Toxizität aufweist, zeigen die erfindungsgemäss her gestellten Verbindungen bei besserer Wirksamkeit gleichzeitig eine verminderte Toxizität. So zeigt z. B.
das 0,N-Dipropionylcorynanthin bei etwa sechsfacher Wirksamkeit gegenüber dem Corynanthin und bei auch erhöhter Wirksamkeit gegenüber dem O,N-Di- acetylcorynanthin nur die Hälfte der Toxizität des Corynanthins und nur ein Drittel der Toxizität der 0,N-Diacetylverbindung.
Es wurde ferner gefunden, dass eine weitere Ver besserung der therapeutischen Eigenschaften des Corynanthins dadurch erzielt wird, dass das Coryn- anthin nicht in 1- und 17-Stellung mit gleichartigen, sondern mit verschiedenartigen Resten von Mono- carbonsäuren der Formel R - COOH acyliert wird, von denen einer der beiden eingeführten Reste ein aliphatischer Monocarbonsäurerest sein soll und der andere ein aliphatischer,
arylaliphatischer oder aro matischer Monocarbonsäurerest sein kann und höch stens einer der Acylreste ein Acetylrest ist. Verbin dungen dieser Art sind in der Literatur noch nicht beschrieben. Ihre Herstellung erfolgt z.
B. in der Weise, dass zunächst in an sich bekannter Weise, ge gebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, die in 1'7-Stellung stehende Hydroxylgruppe mit Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, abgeleitet von der Formel R - COCI bzw. (R - C0)2 O, bei der R = Aryl, Aralkyl oder Alkyl ist, acyliert wird.
An schliessend wird dann der so erhaltene O-Corynanthin- ester in 1-Stellung am Stickstoff mit einem andern Monocarbonsäurechlorid der Formel R - COCl, in der R = Alkyl ist, oder einem Monocarbonsäure- anhydrid der Formel (R - C0)2 O, in der R = Alkyl ist, acyliert.
<I>Beispiel 1</I> Ein Gemisch aus 10 g Corynanthinchlorhydrat, 30 cm3 Propionsäure und 30 cm3 Propionylchlorid wird drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Ab destillieren des Lösungsmittels wird mit Benzol/Cyclo- hexan (1:l) verrührt und abgesaugt. Es ergeben sich 6,5 g 0,N-Dipropionylcorynanthin chlorhydrat, die sich nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 236-237 zersetzen.
Aus der Lösung des Chlor hydrats kann die freie Base vom Smp. 152-154 durch Fällung mit Ammoniak erhalten werden.
<I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch aus 5 g Corynanthinchlorhydrat, 5 g Natriumpropionat und 75 cm3 Propionsäure- anhydrid wird neun Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernung der grössten Menge des Anhydrids wird mit Wasser aufgenommen und mit Ammoniak gefällt. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man Blättchen vom Smp. 152 bis 154 .
<I>Beispiel 3</I> Ein Gemisch aus 5 g Corynanthinchlorhydrat, 30 cm3 Buttersäure und 30 cm3 Buttersäurechlorid wird vier Stunden auf 100 erhitzt. Nach Entfernung alles Flüchtigen im Vakuum wird der Rückstand mit Benzol aufgenommen und mit Cyclohexan gefällt. Es ergeben sich 1,6 g O,N-Di-n-butyrylcorynanthin- chlorhydrat, das sich, aus Benzol umkristallisiert, bei 208-210 zersetzt.
<I>Beispiel 4</I> Ein Gemisch aus 5 g Corynanthinbase, 30 cm3 Isobuttersäure, 30 cm3 Isobutylchlorid und 10 cm3 Trichloräthylen wird unter Rühren vier Stunden auf 100 erhitzt. Nach Eindampfen zur Trockne wird in Benzol gelöst und mit so viel Cyclohexan versetzt, dass eben noch keine Fällung eintritt. Beim Erhitzen fällt das 0,N Di-isobutyrylcorynanthin-chlorhydrat als feinkörniges Pulver.
Nach Umkristallisieren aus, wenig wasserhaltigen Tetrahydrofuran wurden 2 g reine Substanz mit einem Zersetzungspunkt 245-246 erhalten.
<I>Beispiel 5</I> Ein Gemisch aus 10 g O-Benzoylcorynanthin- chlorhydrat (dargestellt aus Corynanthinehlorhydrat und Benzoesäureanhydrid), 150 cm3 Essigsäure anhydrid und 10 g Natriumacetat wird zehn Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen wird mit Chloroform aufgenommen und mit Natriumcarbonat- lösung ausgezogen.
Nach dem Filtrieren wird der Chloroformextrakt zur Trockne gebracht und wieder in 50 cm3 Isopropanol gelöst. Mit einer Lösung von 3 g Pyridinhydrobromid in Isopropanol wird das bromwasserstoffsaure Salz des N-Acetyl-O-benzoyl- corynanthin gefällt. Nach Reinigung mit Isopropanol und Aceton ergeben sich 7 g vom Zersetzungspunkt 240 . Daraus erhält man in Alkohol durch Fällen mit überschüssiger wässriger Natriumacetatlösung die freie Base vom Schmelzpunkt 179-181 .
<I>Beispiel 6</I> 5 g Corynanthinhydrochlorid werden mit 10 g Benzoylchlorid zwei Stunden auf 100 erhitzt. Nach Erkalten saugt man ab und wäscht mit Aceton. Aus beute: 5,7g Hydrochlorid, das bei 265 unter Auf schäumen schmilzt. Die mit Ammoniak daraus er hältliche freie Base schmilzt bei 135 unter Wasser abgabe und kann direkt zur Darstellung des N-Acetyl- O-benzoylcorynanthins verwendet werden.
Ein Gemisch von 3 g O-Benzoylcorynanthin, 20 cm3 Eisessig und 20 cm3 Acetylchlorid wird 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach dem Eindampfen hinterbleibende Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 2 g N -Acetyl - O - benzoyleorynanthin, Zersetzungspunkt 237-239 . Mit Ammoniak entsteht daraus die freie Base vom F l79-181 .
<I>Beispiel 7</I> 6,5 g Benzoylcorynanthin werden in 30 cm3 Pro- pionsäure heiss gelöst. Bei 100 werden 30 cm3 Pro- pionylchlorid langsam zugetropft. Nachfünfstündigem Erhitzen wird zur Trockne gedampft. Es hinterbleibt ein Sirup, der bald kristallisiert.
Nach Waschen mit Aceton ergeben sich 5,5g N-Propionyl-O-benzoyl- corynanthin, das sich nach Umkristallisieren aus Iso- propanol bei 233-234 zersetzt. Mit Ammoniak ent steht daraus die freie Base, die bei 208-210 schmilzt.
<I>Beispiel 8</I> 10 g Corynanthinhydrochlorid werden mit 80 cm3 Äthylenchlorid durch Destillation entwässert. Zum Rückstand gibt man 10 g Phenylessigsäurechlorid hinzu und erhitzt 3@ Stunden auf 100 . Es wird kalt abgesaugt, wobei man 11,5 g O-Phenacetylcoryn- anthin-hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 270-272 erhält.
Ein Gemisch von 10 g Phenacetylcorynanthin- hydrochlorid, 80 cm3 Essigsäure und 80 cm- Acetyl- chlorid wird bis zum Klarwerden unter Rückfluss ge kocht. Nach Eindampfen zur Trockne wird mit Chloroform aufgenommen und mit Bicarbonatlösung extrahiert.
Nach Eindampfen der Chloroformschicht und Aufnehmen mit Isopropanol erhält man 6,6 g O-Phenacetyl-N-acetylcorynanthin, die nach dem Umlösen aus Alkohol bei 172-174 schmelzen.
<I>Beispiel 9</I> 5 g Corynanthin werden mit 10 g p-Methoxy- benzoylchlorid und 5 cm3 Toluol eine Stunde auf 100 erhitzt. Das noch warme Kristallisat wird mit Methanol angerührt, abgesaugt und mit Methanol und Aceton gewaschen. Man erhält 5,5 g O-p-Meth- oxybenzoylcorynanthin-hydrochlorid vom Zersetzungs punkt 251-253 . Die freie Base, die mit Ammoniak erhältlich ist, zersetzt sich zwischen 137-142 .
Ein Gemisch aus 5,5 g O-p-Methoxybenzoyl- corynanthin-chlorhydrat, 30 cm3 Eisessig und 15 cm3 Acetylchlorid wird 101/ Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird zur Trockne gedampft und mit 10 cm3 Benzol erhitzt; dabei erfolgt Kristal lisation. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wenig Alkohol erhält man 3 g N-Acetyl-O-(p- methoxybenzoyl)-corynanthin-hydrochlorid vom Zer setzungspunkt 229-231 .
<I>Beispiel 10</I> Ein Gemisch aus 3,3g O-Acetylcorynanthin (aus Corynanthin und Essigsäureanhydrid in Dioxan her gestellt), 20 cm3 Propionsäure und 20 cm3 Propio- nylchlorid wird drei Stunden auf 100 erhitzt. Nach Eindampfen zur Trockne wird mit Benzol aufgenom men und erwärmt, dabei erfolgt Kristallisation.
Das Kristallisat wird in Isopropanol gelöst; auf Zusatz einiger Tropfen Ammoniak fällt das N-Propionyl-O- acetylcorynanthin als freie Base aus, die nach Um kristallisieren aus Isopropanol bei 131-133 ohne Zersetzung schmilzt. Ausbeute 1 g.
Process for the preparation of 0, N-diacyl derivatives of corynanthin It is known to introduce acetyl residues into corynanthin in the 1- and 17-positions, the O, N-di-acetylcorynanthin being formed (Bull. Soc. Chim. 10, 383 to 385 [ 1943]).
This compound is said to have sympatholytic properties which are described as stronger than those of the starting material corynanthin.
It has now been found that the acylation of the corynanthin can also be carried out with higher acid residues than the acetic acid residue, specifically with the residues of aliphatic monocarboxylic acids of the formula R - CH. - COOH, in which R = alkyl.
This produces 0, N-diacyl derivatives of corynanthine, which are substituted in the 1- and 17-positions with similar carboxylic acid residues and in their preparation the corynanthine as a free base, but preferably as a salt, such as, in particular, as a hydrochloride known processes is acylated.
For example, the acylation is carried out by heating the corynanthine hydrochloride with excess amounts of an acid chloride of the formula R - CH2 - COCl or an acid anhydride of the formula (R - CH2 - C0) 2 O. It has proven advantageous when using an acid chloride as an acylating agent to dilute this with approximately the same amount of the acid on which it is based,
or when using an acid anhydride this to apply in the presence of the alkali metal salt of the corresponding carboxylic acid.
The corynanthine derivatives obtained in this way, which have not yet been described in the literature, surprisingly have significantly more favorable therapeutic effects than the starting substance corynanthine and above all also than the already known 0, N-diacetylcorynanthin. However, while the O, N-di-acetylcorynanthin also has an increase in toxicity, the compounds produced according to the invention show at the same time reduced toxicity with better effectiveness. So shows z. B.
the 0, N-dipropionylcorynanthin with about six times the activity compared to the corynanthin and also with increased activity against the O, N-diacetylcorynanthin only half the toxicity of the corynanthin and only a third of the toxicity of the 0, N-diacetyl compound.
It has also been found that a further improvement in the therapeutic properties of corynanthin is achieved by acylating the corynanthin not in the 1- and 17-positions with identical, but with different types of residues of monocarboxylic acids of the formula R - COOH , of which one of the two introduced radicals should be an aliphatic monocarboxylic acid radical and the other an aliphatic,
arylaliphatic or aromatic monocarboxylic acid radical can be and highest one of the acyl radicals is an acetyl radical. Connections of this type have not yet been described in the literature. Their production takes place z.
B. in such a way that initially in a known manner, ge optionally in the presence of a diluent, the 1'7-position hydroxyl group with acid chloride or an acid anhydride derived from the formula R - COCI or (R - C0) 2 O, in which R = aryl, aralkyl or alkyl, is acylated.
The O-corynanthine ester thus obtained is then mixed in the 1-position on the nitrogen with another monocarboxylic acid chloride of the formula R - COCl, in which R = alkyl, or a monocarboxylic acid anhydride of the formula (R - C0) 2 O, in which R = alkyl, acylated.
<I> Example 1 </I> A mixture of 10 g of corynanthin chlorohydrate, 30 cm3 of propionic acid and 30 cm3 of propionyl chloride is refluxed for three hours. After the solvent has been distilled off, the mixture is stirred with benzene / cyclohexane (1: 1) and filtered off with suction. This gives 6.5 g of 0, N-dipropionylcorynanthin chlorohydrate, which decompose after recrystallization from isopropanol at 236-237.
The free base of melting point 152-154 can be obtained from the solution of the chlorohydrate by precipitation with ammonia.
<I> Example 2 </I> A mixture of 5 g of corynanthin chlorohydrate, 5 g of sodium propionate and 75 cm3 of propionic anhydride is refluxed for nine hours. After the greatest amount of the anhydride has been removed, it is taken up with water and precipitated with ammonia. After drying and recrystallization from isopropanol, flakes with a melting point of 152 to 154 are obtained.
<I> Example 3 </I> A mixture of 5 g of corynanthin chlorohydrate, 30 cm3 of butyric acid and 30 cm3 of butyric acid chloride is heated to 100 for four hours. After all volatiles have been removed in vacuo, the residue is taken up in benzene and precipitated with cyclohexane. 1.6 g of O, N-di-n-butyrylcorynanthin chlorohydrate are obtained, which, recrystallized from benzene, decomposes at 208-210.
<I> Example 4 </I> A mixture of 5 g of corynanthin base, 30 cm3 of isobutyric acid, 30 cm3 of isobutyl chloride and 10 cm3 of trichlorethylene is heated to 100 for four hours while stirring. After evaporation to dryness, it is dissolved in benzene and mixed with enough cyclohexane that no precipitation occurs. On heating, the 0, N di-isobutyrylcorynanthine chlorohydrate falls as a fine-grain powder.
After recrystallization from little water-containing tetrahydrofuran, 2 g of pure substance with a decomposition point 245-246 were obtained.
<I> Example 5 </I> A mixture of 10 g of O-benzoylcorynanthine chlorohydrate (prepared from corynanthine chlorohydrate and benzoic anhydride), 150 cm3 of acetic anhydride and 10 g of sodium acetate is refluxed for ten hours. After evaporation, it is taken up with chloroform and extracted with sodium carbonate solution.
After filtering, the chloroform extract is brought to dryness and redissolved in 50 cm3 of isopropanol. The hydrobromic acid salt of N-acetyl-O-benzoyl-corynanthin is precipitated with a solution of 3 g of pyridine hydrobromide in isopropanol. After cleaning with isopropanol and acetone, 7 g of decomposition point 240 are obtained. The free base with a melting point of 179-181 is obtained therefrom in alcohol by precipitation with excess aqueous sodium acetate solution.
<I> Example 6 </I> 5 g of corynanthin hydrochloride are heated to 100 for two hours with 10 g of benzoyl chloride. After cooling, it is suctioned off and washed with acetone. From booty: 5.7g hydrochloride, which melts at 265 with foaming. The free base, which can be obtained from ammonia, melts at 135 when released under water and can be used directly to prepare N-acetyl-O-benzoylcorynanthine.
A mixture of 3 g of O-benzoylcorynanthin, 20 cm3 of glacial acetic acid and 20 cm3 of acetyl chloride is heated to boiling under reflux for 5 hours. The residue remaining after evaporation is recrystallized from isopropanol. Yield: 2 g of N-acetyl-O-benzoyleorynanthin, decomposition point 237-239. With ammonia, the free base of F 179-181 is formed.
<I> Example 7 </I> 6.5 g of benzoylcorynanthin are dissolved in 30 cm3 of propionic acid while hot. At 100, 30 cm3 propionyl chloride are slowly added dropwise. After heating for five hours, it is evaporated to dryness. A syrup remains which soon crystallizes.
After washing with acetone, 5.5 g of N-propionyl-O-benzoylcorynanthin are obtained, which decomposes after recrystallization from isopropanol at 233-234. With ammonia, it creates the free base, which melts at 208-210.
<I> Example 8 </I> 10 g of corynanthine hydrochloride are dehydrated by distillation with 80 cm3 of ethylene chloride. 10 g of phenylacetic acid chloride are added to the residue and the mixture is heated to 100 for 3 hours. It is filtered off with suction while cold, giving 11.5 g of O-phenacetylcorynanthine hydrochloride with a decomposition point of 270-272.
A mixture of 10 g phenacetylcorynanthine hydrochloride, 80 cm3 acetic acid and 80 cm acetyl chloride is refluxed until it becomes clear. After evaporation to dryness, it is taken up with chloroform and extracted with bicarbonate solution.
After evaporation of the chloroform layer and taking up with isopropanol, 6.6 g of O-phenacetyl-N-acetylcorynanthin are obtained which, after being redissolved from alcohol, melt at 172-174.
<I> Example 9 </I> 5 g of corynanthin are heated to 100 for one hour with 10 g of p-methoxybenzoyl chloride and 5 cm3 of toluene. The still warm crystals are stirred with methanol, filtered off with suction and washed with methanol and acetone. 5.5 g of O-p-methoxybenzoylcorynanthine hydrochloride with a decomposition point of 251-253 are obtained. The free base that is available with ammonia decomposes between 137-142.
A mixture of 5.5 g of O-p-methoxybenzoyl corynanthine chlorohydrate, 30 cm3 of glacial acetic acid and 15 cm3 of acetyl chloride is refluxed for 101 hours. It is then evaporated to dryness and heated with 10 cm3 of benzene; this takes place crystallization. After two recrystallization from a little alcohol, 3 g of N-acetyl-O- (p-methoxybenzoyl) corynanthine hydrochloride with a decomposition point of 229-231 are obtained.
<I> Example 10 </I> A mixture of 3.3 g of O-acetylcorynanthine (made from corynanthine and acetic anhydride in dioxane), 20 cm3 of propionic acid and 20 cm3 of propionyl chloride is heated to 100 for three hours. After evaporation to dryness, benzene is added and heated, crystallization takes place.
The crystals are dissolved in isopropanol; upon addition of a few drops of ammonia, the N-propionyl-O-acetylcorynanthin precipitates as a free base, which, after crystallizing from isopropanol, melts at 131-133 without decomposition. Yield 1g.